ROSUVASTATINA-EZETIMIBE - L'associazione Effetto farmacodinamico sinergico nel trattamento dell'ipercolesterolemia - Pacini Medicina
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Riduzione
del colesterolo LDL
>50%
in tutti i gruppi trattati
1
euro 10,61
MONOGRAFIA – PAGINAADVROSETEM – DEP. AIFA 16/09/2020
Classe A
L’associazione
Nota A13
RR
ROSUVASTATINA-EZETIMIBE
Effetto farmacodinamico sinergico
nel trattamento dell’ipercolesterolemia
Maggiori riduzioni di LDL-C e raggiungimento del target
RCP
in un maggior numero di pazienti 2
Assenza di interazioni significative in termini
di tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica
di rosuvastatina ed ezetimibe allo steady state 3
1. Hong SJ et al. Clin Ther 2018;40(2):226-241.
2. Kim CH et al. Drug Des Devel Ther 2017;11:3461-3469.
3. Ballantyne et al. Am J Cardiol 2007;99:673-680
L’associazione
ROSUVASTATINA-EZETIMIBE
Effetto farmacodinamico sinergico
nel trattamento dell’ipercolesterolemia
Andrea Poli
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2 L’associazione ROSUVASTATINA-EZETIMIBE
Introduzione indicata chiaramente nelle varie revisioni delle li-
nee guida che si sono succedute nel tempo.
La correlazione tra i livelli del colesterolo pla-
smatico e il rischio cardiovascolare è definita
da una serie ormai ricca di studi osservazionali
prospettici, condotti in varie aree del mondo; il Cosa dicono le linee guida
nesso causale (e non semplicemente di “asso-
ciazione”) tra questi due parametri è conferma- I risultati degli studi di intervento controllati,
to dai risultati dei numerosi studi di intervento, le osservazioni epidemiologiche, i progressi
randomizzati e controllati, che hanno documen- della farmacologia e il crescente sviluppo de-
tato come la riduzione della colesterolemia stes- gli studi di carattere farmaco-economico rap-
sa, ottenuta mediante interventi di varia natura presentano la base scientifica e culturale che
(soprattutto di natura farmacologica), induca ha guidato l’evoluzione delle linee guida per
una proporzionale riduzione del rischio cardio- la gestione della colesterolemia che si sono
vascolare e soprattutto coronarico. succedute negli ultimi vent’anni. L’elemento
Nel tempo la correlazione tra colesterolemia car- che più si è modificato, al proposito, è l’obiet-
diovascolare e rischio è stata meglio compresa tivo terapeutico degli interventi di controllo
e si è precisato il ruolo delle differenti lipoprotei- della colesterolemia. A partire dall’ormai sto-
ne plasmatiche nella genesi del rischio stesso; rico documento denominato ATP-III, che nel
ciò ha consentito di concludere che la riduzio- 2001 suggeriva di portare la colesterolemia
ne della colesterolemia LDL, o della cosiddetta LDL dei soggetti in prevenzione secondaria,
colesterolemia non-HDL (ma non, per esempio, o portatori di “equivalenti coronarici” (arterio-
l’incremento della colesterolemia HDL), rappre- patia obliterante degli arti inferiori, aneurisma
senta l’obiettivo terapeutico rilevante per ridurre dell’aorta addominale, malattia carotidea sin-
il rischio coronarico (Mach 2020, Ference 2017, tomatica), a un valore inferiore a 100 mg/dL, i
Harari 2017). documenti successivi, sia negli Stati Uniti sia
Questo complesso di evidenze, che si è andato in Europa, hanno indicato valori obiettivo pro-
accumulando nella letteratura scientifica, è sta- gressivamente decrescenti.
to integrato da una crescente attenzione alla ca- I valori obiettivo indicati dalle recenti Linee
ratterizzazione del paziente candidato all’inter- Guida ESC/EAS del 2019 e i gruppi di pazienti
vento ipocolesterolemizzante, essenzialmente cui si riferiscono sono presentati graficamen-
basata sulla stima del suo rischio cardiovasco- te nella Figura 1. Nei soggetti con eventi re-
lare globale (RCVG), e dalla definizione dell’am- cidivanti nonostante l’istituzione di un’efficace
piezza del calo dell’LDL o del valore obiettivo terapia ipocolesterolemizzante l’obiettivo te-
(target) da perseguire, mediante l’intervento te- rapeutico per la colesterolemia LDL è ulterior-
rapeutico, nei pazienti con vari livelli di RCVG mente ridotto a 40 mg/dL.
(Mach 2020, Grundy 2019). L’abbassamento dei target terapeutici del-
Numerosi documenti ufficiali e rassegne siste- la colesterolemia LDL da raggiungere si è
matiche hanno esaminato in dettaglio le racco- inoltre combinato con l’ampliamento delle
mandazioni di carattere dietetico e relative all’u- categorie (e quindi del numero) dei pazienti
so di integratori e di nutraceutici (Mach 2020,
candidati a interventi aggressivi su questo
Poli 2018) che rappresentano le prime fasi del
parametro, pure ben evidente nella Figura 1.
processo di gestione clinica del paziente iperco-
È ragionevole immaginare che ciò compor-
lesterolemico (che non saranno considerate in
terà un’utilizzazione più ampia dei farmaci
questo fascicolo); nelle prossime pagine verrà in-
a elevata efficacia ipocolesterolemizzante a
vece esaminato in dettaglio il ruolo dei trattamen-
mano a mano che le linee guida più recenti
ti farmacologici in questo contesto e verranno
entreranno nella pratica clinica.
discusse le strategie che consentono di seguire
In questo contesto diventa pertanto necessario
la tendenza, ormai ben consolidata, a ottenere
valori sempre più bassi della colesterolemia LDL, prestare particolare attenzione ai costi
Quaderni di Medicina e Chirurgia
L’associazione ROSUVASTATINA-EZETIMIBE 3
della terapia e soprattutto all’ottimizzazione Tabella I.
della gestione dei pazienti che non richieda- Riduzione della colesterolemia LDL ottenibile mediante al-
no interventi di efficacia massimale: anche e cuni dei trattamenti farmacologici attualmente disponibili (da
soprattutto per consentire, nei pazienti con Mach et al., mod. - https://www.escardio.org/Guidelines/Cli-
esigenze terapeutiche invece particolarmen- nical-Practice-Guidelines/Dyslipidaemias-Management-of).
te sfidanti, di poter impiegare i farmaci di- Trattamento Riduzione media di LDL-C
sponibili in modo relativamente indipendente Statina di moderata
dal loro costo. ≈30%
efficacia
Per stimare preliminarmente la riduzione del- Statina ad alta efficacia ≈50%
la colesterolemia LDL basale necessaria per
Statina ad alta efficacia
raggiungere il target terapeutico desiderato, ≈65%
più ezetimibe
e selezionare quindi il farmaco più adatto per
ottenere il risultato, sulla base della sua effi- Inibitore PCSK9 ≈60%
cacia media (Tab. I), può essere utile utilizza- Inibitore PCSK9 più
≈75%
re la semplice formula seguente: statina ad alta efficacia
Inibitore PCSK9 più
∆ LDL: (LDL basale – target LDL) espressa in % statina ad alta efficacia ≈85%
LDL basale più ezetimibe
• RCVG a 10 anni secondo
SCORE compreso tra
Target colesterolo-LDL ≥ 1% e < 5%
RCVG a 10
• Pazienti giovani (DM1
anni secondo
< 35 anni; DM2 < 50 • RCVG a 10 anni secondo SCORE compreso tra ≥ 5% e < 10%
SCORE < 1% • Livelli marcatamente elevati di singoli fattori di rischio,
anni) con durata del
DM < 10 anni, senza in particolare CT > 8 mmol/L (> 310 mg/dl), colesterolo
3 mmol/L LDL > 4,9 mmol/L (> 190 mg/dL) o PA ≥ 180/110 mmHg
(116 mg/dL) Basso altri fattori di rischio
• Pazienti con IF senza altri fattori di rischio maggiori
2,6 mmol/L • IRC moderata (eGFR 30-59 ml/min)
(100 mg/dL) Moderato • Pazienti con DM senza danno d’organo bersaglio, con durata
della malattia ≥ 10 anni o un altro fattore di rischio aggiuntivo
• Malattia aterosclerotica CV accertata
il colesterolo-LDL ≥ 50%
(documentata clinicamente/dall’imaging)
Ridurre comunque
del valore basale
1,8 mmol/L
(70 mg/dL) Alto • IF con malattia aterosclerotica CV o con un
altro fattore di rischio maggiore
• RCVG a 10 anni secondo SCORE ≥ 10%
1,4 mmol/L
(55 mg/dL) Molto alto • IRC severa (eGFR < 30 ml/min)
• DM con associato danno d’organo: ≥ 3
fattori di rischio principali o esordio precoce
di un DM1 di lunga durata (> 20 anni)
Basso Moderato Alto Molto alto Rischio CV
DM: diabete mellito; DM1: diabete mellito tipo 1; DM2: diabete mellito tipo 2; CT: colesterolemia totale; PA: pressione arteriosa; IF: ipercolesterolemia
familiare; CV: cardiovascolare; IRC: insufficienza renale cronica; RCVG: rischio cardiovascolare globale.
Figura 1.
Livelli di rischio cardiovascolare e valori obiettivo (target) del colesterolo LDL secondo le recenti Linee Guida ESC/EAS (da Mach
et al., mod. - https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Dyslipidaemias-Management-of).
Quaderni di Medicina e Chirurgia
4 L’associazione ROSUVASTATINA-EZETIMIBE
I trattamenti farmacologici di 10 mg/die, a una statina induce un calo ag-
ipocolesterolemizzanti giuntivo della colesterolemia dell’ordine del
La farmacologia ha sviluppato, nei decenni 18-20%, con un effetto complessivo sulla co-
scorsi, numerosi farmaci ipocolesterolemizzanti lesterolemia LDL pari a quello ottenibile se il
che si sono dimostrati efficaci nel ridurre i livelli dosaggio della statina venisse aumentato di
delle LDL. otto volte, secondo la ben nota “regola del
È indiscutibile che l’introduzione nella pratica 6%”*, senza indurre l’aumento del rischio di ef-
fetti collaterali che si osservano talora durante
clinica delle statine, che come è noto inibisco-
l’impiego di alti dosaggi delle statine stesse e
no l’enzima chiave nella sintesi del colesterolo,
(importante!) senza aumentare il rischio di svi-
l’HMGCoA-Reduttasi, abbia rappresentato il
luppo del diabete tipo 2 che le statine tendono
vero evento fondante di quella che si potreb-
invece, seppure in misura moderata, a incre-
be definire la nuova stagione di gestione atti-
mentare (Morrone 2012).
va ed efficace delle ipercolesterolemie, iniziata
L’elenco dei farmaci per il controllo dell’iperco-
negli anni ’80 del secolo scorso (Brugts 2009,
lesterolemia è stato recentemente integrato da-
CTT 2015). Le molecole di prima generazione
gli inibitori della PCSK9, una molecola proteica
(pravastatina, simvastatina e fluvastatina) sono
prodotta dal fegato che aumenta il catabolismo
state successivamente affiancate da molecole
dei recettori per le LDL, riducendone quindi la
di maggiore efficacia ipocolesterolemizzante
densità sulla superficie delle cellule epatiche. In
(atorvastatina e rosuvastatina). Ormai tutte usci-
arrivo è anche un’altra molecola, l’acido bem-
te di brevetto, e quindi di costo ormai assai con-
pedoico, che inibisce la sintesi del colesterolo
tenuto, le statine continuano a rappresentare il
a un livello precedente a quello della HMGCoA-
pilastro portante delle terapie ipocolesterole-
Reduttasi, bloccando l’attività dell’enzima ATP
mizzanti anche ai nostri giorni.
citrato liasi. Farmaci altamente innovativi (oligo-
La scoperta di un inibitore dell’assorbimento
nucleotidi antisenso, ad esempio, anti apo C-III)
del colesterolo, ezetimibe, ha ulteriormente am-
sono inoltre in avanzata fase di sperimentazione.
pliato le possibilità del medico di intervenire ef-
ficacemente sul livello della colesterolemia LDL:
mettendo nelle sue mani un farmaco con un
meccanismo d’azione complementare a quello The lower, the better
delle statine, che se somministrato in combina-
(più in basso si scende, meglio è)
zione a questi farmaci ne potenzia grandemen-
te l’efficacia. Uno degli elementi caratterizzanti le attuali stra-
Ezetimibe inibisce l’attività di una proteina di tegie di gestione della colesterolemia, come si
trasporto, denominata NPC1L1, recentemente ricordava, nasce dall’aver compreso l’importan-
scoperta e caratterizzata, riccamente rappre- za, combinata con la fattibilità pratica che deri-
sentata sulla parete degli enterociti, e in parti- va dalla disponibilità di farmaci molto efficaci, di
colare dei villi che ricoprono la parete luminale portare a valori molto bassi il valore del coleste-
dell’intestino. NPC1L1 è in grado di assorbire rolo LDL; tale tendenza si è progressivamente
con buona efficienza (per il 50-60% circa) il sviluppata, nell’ambito clinico, sulla base di un
colesterolo di origine alimentare e biliare che complesso di dati ormai molto solido, che ha ra-
transita nell’intestino (circa 1-1,5 g al giorno), gionevolmente accertato l’efficacia preventiva e
internalizzandolo nell’enterocita, che lo utilizza la sicurezza di tale approccio.
successivamente nell’assemblaggio dei chilo- Da un lato l’epidemiologia osservazionale ha
microni che vengono poi trasportati al fegato
(Phan 2012, Pandor 2009). Ezetimibe inibisce * La regola dl 6% ricorda che ogni raddoppio del
dosaggio di una statina ne aumenta l’effetto sulla co-
selettivamente l’attività di questa proteina di tra- lesterolemia LDL del 6% circa. La quadruplicazione
sporto, aumentando così l’eliminazione fecale del dosaggio aumenta quindi l’effetto del dosaggio di
del colesterolo. partenza del 12% e l’ulteriore raddoppio porta l’au-
L’aggiunta di ezetimibe, al dosaggio standard mento al 18%.
Quaderni di Medicina e Chirurgia
L’associazione ROSUVASTATINA-EZETIMIBE 5
chiarito che la correlazione tra livelli della cole- della proteina di trasporto NPC1L1, per esem-
sterolemia LDL e il rischio di eventi coronarici è
pio, nonostante abbiano valori della colesterole-
continua e crescente, con un andamento rigo-
mia LDL solo relativamente ridotti se confrontati
rosamente monotonico. Non sembra esistere, di
con i soggetti con NPC1L1 normalmente funzio-
conseguenza, alcun valore al di sotto del quale
una riduzione della colesterolemia diventi di fat- nante, vanno incontro nel tempo a un’incidenza
to inutile, non comportando una riduzione del ri- molto bassa di eventi cardiovascolari (essen-
schio, seppur ridotta: la tanto temuta configura- zialmente perché l’anomalia genetica, e la con-
zione a “J” o a “U” (con il rischio che ricomincia seguente riduzione della colesterolemia LDL,
a salire abbassando in maniera eccessiva un sono operative fin dalla nascita) (Stitziel 2014,
parametro biochimico o fisiologico) non appare Kent 2017). Più ampio è in genere il calo della
quindi mai nella relazione tra colesterolemia e ri- colesterolemia LDL che si osserva nei nuclei fa-
schio di eventi, a differenza di quanto si osserva miliari portatori di varianti non funzionali o meno
per i valori della pressione arteriosa, dell’indice funzionali della già ricordata PCSK9: e anche in
di massa corporea, della glicemia eccetera. questi casi si osserva un’importante riduzione
I risultati dei trials di intervento hanno poi con- del rischio cardiovascolare.
sentito di osservare come, pur nella variabilità In nessuno di questi due gruppi di soggetti (con
dovuta alle diverse caratteristiche dei soggetti anomalie della PCSK9 o della NPC1L1), d’altra
trattati, ai differenti valori pre-trattamento e alla parte, si osservano problemi clinici attribuibili
variabile durata degli interventi, l’impiego di
alla ridotta concentrazione ematica di lipopro-
farmaci con efficacia crescente sulla coleste-
teine LDL: e in particolare non si osservano pro-
rolemia LDL si sia tradotto in riduzioni sempre
blemi di carattere cognitivo, o comunque cor-
più ampie del rischio cardiovascolare. Il quadro
emerso da questo complesso di dati ha portato relati alle funzioni del SNC, ipotizzate da alcuni
allo sviluppo del concetto “lower is better”, da considerando la ricchezza del contenuto in co-
taluni forzato fino al concetto di “azzerare” le lesterolo dell’encefalo umano (Paquette 2018).
LDL (Martin 2012, Briel 2005, Masana 2018). Il Gli studi di genetica suggeriscono quindi con
confronto tra i risultati degli studi di intervento e chiarezza che: a) più un intervento è tempesti-
l’andamento delle patologie cardiovascolari nei vo, maggiore, a parità degli altri parametri, sarà
nuclei familiari con anomalie su base genetica la sua efficacia preventiva; b) che il raggiungi-
del profilo lipidico ha inoltre focalizzato l’atten- mento di valori molto bassi della colesterolemia
zione dei clinici sull’importanza dell’inizio tem- si associa a ulteriori riduzioni del rischio cardio-
pestivo dei trattamenti ipocolesterolemizzanti, vascolare, senza che ciò comporti rischi di altra
affiancando al concetto “the lower, the better” natura per il paziente.
anche quello di “the sooner, the better” (si veda
il box di seguito).
Una migliore definizione delle caratteristiche
della correlazione tra colesterolemia LDL ed
eventi cardiovascolari è emersa dall’analisi
Cosa ci dice la genetica per sottogruppi delle popolazioni studiate,
delle ipocolesterolemie che ha mostrato come tale relazione possa in
realtà essere meglio descritta da un fascio di
L’assenza di effetti collaterali di rilievo associa- curve, di forma simile ma di differente penden-
ti a valori molto bassi della colesterolemia LDL za: gettando così le basi dell’approccio, ormai
e l’importanza di questi, invece, nel ridurre il largamente condiviso, che basa l’intervento
rischio cardiovascolare sono confermate da re- ipocolesterolemizzante sul livello del cosiddet-
centi studi condotti su nuclei familiari portatori di to “rischio cardiovascolare globale”. Secondo
anomalie su base genetica di componenti chia- questo modello, qualunque aumento o riduzio-
ve delle vie del metabolismo lipidico. ne della colesterolemia comporterà variazioni
I nuclei familiari con varianti a minore efficienza del rischio cardiovascolare tanto più ampie
Quaderni di Medicina e Chirurgia6 L’associazione ROSUVASTATINA-EZETIMIBE
Eventi cardiovascolari maggiori evitati per 10.000 pazienti trattati per 5 anni
1600
1440
1400
1130
1200
730
1000 1010
800
800
540
600
680
540 ≥ 30%
370
400
≥ 20%, < 30%
200 170 250 310
≥ 10%, < 20%
0 Rischio a 5 anni
40 mg/dL di eventi cardiovascolari
60 mg/dL ≥ 5%, < 10% maggiori
80 mg/dL
Riduzione del colesterolo LDL ottenuta mediante il trattamento con statine
Figura 2.
Correlazione tra gli eventi cardiovascolari maggiori evitati mediante trattamenti con statine di differente efficacia in soggetti con
livelli crescenti del rischio cardiovascolare a 5 anni.
La riduzione assoluta degli eventi (numeri sulle colonne) cresce sia al crescere del rischio sia all’aumentare della riduzione del
colesterolo-LDL ottenuta (da Mach et al., mod. - https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Dyslipidae-
mias-Management-of).
quanto maggiore è il rischio del soggetto con- del rischio coronarico, senza che comparissero
siderato: e quindi piccolo, o addirittura trascu- significativi effetti collaterali; il calo del rischio è
rabile, nei soggetti giovani e a basso rischio, stato, a parità di riduzione della colesterolemia,
e progressivamente maggiore nei soggetti con maggiore tra i soggetti a rischio più elevato, tra
altri fattori di rischio, con combinazione di fat- i portatori di malattia diabetica o nei soggetti
tori di rischio stessi, con malattia cardiovasco- con manifestazioni cliniche aggiuntive, come
lare conclamata o in presenza di malattia ma un’arteriopatia obliterante degli arti inferiori.
con fattori ulteriormente aggravanti (Fig. 2).
Negli studi più recenti, nei quali si è confrontato
per esempio l’uso di una statina con una com-
binazione statina-ezetimibe (studio IMPROVE- Lo studio IMPROVE-IT
IT – vedi box) (Cannon 2015), questi dati sono
stati pienamente confermati: nei soggetti con IMPROVE-IT è uno studio randomizzato e con-
risposta molto ampia alla terapia, con la co- trollato che ha arruolato oltre 18.000 pazienti
lesterolemia LDL scesa fino a valori inferiori a con una storia di recente evento coronarico
50 mg/dL, si è osservato un calo molto ampio acuto (< 10 gg). Il trial prevedeva che i pa-
Quaderni di Medicina e ChirurgiaL’associazione ROSUVASTATINA-EZETIMIBE 7
zienti fossero trattati con simvastatina 40 mg effetto di incerto significato, alla luce dei recenti
studi sul reale ruolo protettivo di queste lipopro-
o simvastatina 40 mg + ezetimibe 10 mg. Per
teine (Richardson 2020). L’incidenza degli effetti
i pazienti che non raggiungevano il target di
collaterali tipici delle statine (essenzialmente le
80 mg/dL per il colesterolo LDL, il dosaggio di
mialgie o i movimenti delle transaminasi) è mol-
simvastatina veniva portato a 80 mg: ne han-
to contenuta, specie per i dosaggi medio-bassi
no necessitato il 27% dei pazienti trattati con
del farmaco.
sola simvastatina e il 6% di quelli trattati con È peraltro ben noto che tutte le statine sono
l’associazione ezetimibe + simvastatina. Il va- in genere ben tollerate e che larga parte degli
lore medio dei livelli di colesterolo LDL all’ar- effetti collaterali gravi che esse inducono, con
ruolamento era di 95 mg/dL; durante il trial è un’incidenza estremamente bassa (essenzial-
stato di 70 mg/dL nel gruppo trattato con sola mente la rabdomiolisi), dipende in realtà da
simvastatina e di 54 mg/dL nel gruppo trat- interazioni con altri principi farmacologici che
tato con terapia di combinazione. Il follow-up ne influenzano il metabolismo e l’eliminazione
medio è stato di 6 anni. L’end point primario (Stroes 2015, Mach 2018).
era un combinato di morte cardiovascolare, Nel metabolismo delle statine gioca un ruolo
IM, angina instabile, rivascolarizzazione coro- importante il complesso enzimatico denomi-
narica e ictus. nato “citocromo P450”. Questo meccanismo
Nel gruppo trattato con la terapia di combi- è particolarmente rilevante per le statine li-
nazione simvastatina + ezetimibe il rischio di pofile, perché il suo ruolo fisiologico è di ag-
questi eventi si è ridotto del 6,4% (HR 0,936; giungere gruppi idrofili alle molecole lipofile,
IC 95%: 0,89-0,99; p = 0,016; NNT = 50) ri- aumentandone la solubilità nell’acqua, e quin-
spetto al gruppo trattato con la sola simva-
statina. La riduzione è stata invece del 7,6%
(p = 0,012) secondo l’analisi “on treatment”,
limitata cioè ai soli soggetti che avevano as- Rosuvastatina
sunto il farmaco con regolarità. Atorvastatina
80 Simvastatina
Pravastatina
La combinazione rosuvastatina-ezetimibe 70
Nel complesso contesto delineato, tuttora in 60
evoluzione, può assumere particolare interes-
% riduzione di C-LDL
se la combinazione, resa recentemente dispo- 50
nibile, di un farmaco che comprenda nella sua
40
formulazione la statina più efficace, la rosuva-
statina, a un dosaggio di 10 o 20 mg ed eze- 30
timibe a un dosaggio fisso di 10 mg. Questa
combinazione consente infatti, con un costo per 20
il servizio sanitario nazionale molto contenuto, di 10
ridurre la colesterolemia LDL fino al 65% circa,
permettendo quindi di affrontare quadri di disli- 0
pidemia di notevole complessità. 10 20 40 80
La rosuvastatina, tra le statine, è la molecola ca- Dose (mg/die)
ratterizzata dalla maggiore efficacia per mg di
prodotto somministrato (Jones 2004) (Fig. 3); la Figura 3.
colesterolemia LDL scende del 45, 50 e 55%, Dati ottenuti dal trial STELLAR, indicanti la riduzione media
in media, per dosaggi di 10, 20 e 40 mg/die. percentuale dai livelli basali di colesterolo LDL (C-LDL) dopo
La colesterolemia HDL aumenta invece, mode- 6 settimane di trattamento con rosuvastatina, atorvastatina,
ratamente, nei pazienti trattati: ma si tratta di un simvastatina e pravastatina, alle dosi indicate.
Quaderni di Medicina e Chirurgia8 L’associazione ROSUVASTATINA-EZETIMIBE
Tabella II.
Farmaci potenzialmente interagenti con statine metabolizzate dal citocromo P450 3A4 che portano a un aumentato rischio di
miopatia e rabdomiolisi (da Mach et al., 2020, mod.).
Agenti anti-infettivi Calcio-antagonisti Altri
Itraconazolo Verapamil Ciclosporina
Ketoconazolo Diltiazem Danazol
Posaconazolo Amlodipina Amiodarone
Eritromicina Ranolazina
Claritromicina Succo di pompelmo
Telitromicina Nefazodone
Inibitori della proteasi dell’HIV Gemfibrozil
HIV: human immunodeficiency virus.
di l’eliminazione per via urinaria. Simvastatina, tina induce un calo aggiuntivo della coleste-
atorvastatina e lovastatina sono in particolare rolemia dell’ordine del 18-20%, con un effetto
metabolizzate da uno specifico isoenzima del complessivo sulla colesterolemia LDL pari, ri-
citocromo P450, denominato 3A4, coinvolto spettivamente, al 55% per la formulazione 10-
nel catabolismo di un numero molto ampio di 10 mg e del 60% per la formulazione 10-20 mg.
farmaci. La somministrazione di una di queste Va anche rilevato che i meccanismi d’azione
statine assieme ai farmaci che transitano sul complementari di rosuvastatina e di ezetimibe,
3A4 (tra cui alcuni macrolidi, alcuni antifungini attivi, come si ricordava, la prima sulla sintesi
azolici, nonché il ben noto succo di pompelmo) epatica del colesterolo e il secondo sul suo as-
(Tab. II) può rallentare l’escrezione della stati- sorbimento intestinale, consentono di ottenere
na, aumentandone i livelli plasmatici e quindi una risposta terapeutica, nei singoli individui,
il rischio della ricordata rabdomiolisi. Rosuva- molto omogenea; i soggetti con un profilo as-
statina e pravastatina, al contrario, per la loro sorbitivo, infatti, tendono a rispondere in ma-
idrofilia, non seguono se non del tutto secon- niera meno efficace al trattamento con una
dariamente queste vie metaboliche e non sono statina (che notoriamente inibisce la sintesi e
quindi soggette a queste potenziali interazioni non l’assorbimento del colesterolo), mentre un
(Bellosta 2018). effetto opposto si osserva in genere durante la
Le uniche interazioni di rilievo di rosuvasta- somministrazione di ezetimibe, caratterizzato
tina, comuni peraltro a tutte le statine, sono invece da un’efficacia maggiore tra gli assorbi-
con la ciclosporina, spiegate da un’intera- tori e minore tra i sintetizzatori. La somministra-
zione con un trasportatore di parete di anioni zione combinata di un inibitore della sintesi e
organici (OATP1B1) e con il gemfibrozil, che dell’assorbimento “livella” la risposta terapeu-
svolge una complessa azione sugli enzimi re- tica, che diventa così, appunto, più omogenea
sponsabili della glucuronidazione delle stati- e prevedibile, facilitando il compito del medico
ne (Bellosta 2018). prescrittore.
Ezetimibe, come si ricordava, inibisce invece Il ruolo delle vie metaboliche dell’assorbimento
l’attività della NPC1L1 presente sulla parete e della sintesi, recentemente approfondito, è ri-
degli enterociti, e in particolare dei villi che ri- assunto nel box seguente e suggerisce che la
coprono la parete luminale dell’intestino, che riduzione dell’assorbimento del colesterolo pos-
assorbe il colesterolo di origine alimentare e sa comportare un vantaggio aggiuntivo, oltre a
biliare che transita nell’intestino. L’aggiunta di quello derivante dalla riduzione della colestero-
ezetimibe, alla dose di 10 mg/die, a rosuvasta- lemia, in prevenzione cardiovascolare.
Quaderni di Medicina e ChirurgiaL’associazione ROSUVASTATINA-EZETIMIBE 9
Assorbire o sintetizzare il colesterolo? maggiore l’assorbimento intestinale del cole-
sterolo. Alcuni studi recenti hanno esaminato il
Alcuni studi recenti sembrano suggerire che le
rischio cardiovascolare associato alla differente
due differenti vie metaboliche del colesterolo
efficienza delle vie della sintesi e dell’assorbi-
nell’organismo possano influenzare il rischio
mento del colesterolo, a parità dei livelli pla-
cardiovascolare anche al di là dei loro effetti
smatici del colesterolo stesso.
sui livelli plasmatici delle LDL. Il colesterolo pla-
Nella coorte di Framingham i soggetti con ele-
smatico deriva come è noto in parte della sintesi
endogena, che ha luogo soprattutto nel fegato vati livelli dei marcatori di assorbimento pre-
ed è condizionata dall’enzima HMGCoA redut- sentavano un rischio cardiovascolare sensi-
tasi come fattore limitante, nonché dall’assorbi- bilmente maggiore di quelli che, con analoghi
mento intestinale. Sulla parete degli enterociti livelli della colesterolemia, mostravano invece
è stata infatti documentata, come si ricordava, la prevalenza delle vie biosintetiche. Questo
una proteina di trasporto, denominata NPC1L1, dato è stato successivamente confermato in
che cattura il colesterolo di origine alimentare e vari studi (che hanno riguardato ad esempio i
biliare internalizzandolo nell’enterocita. pazienti nefropatici, che si configurano come
Il meccanismo della sintesi endogena è in ge- assorbitori) e quindi da una specifica metana-
nere prevalente sul secondo; l’equilibrio tra le lisi (Matthan 2009, Rogacev 2012). Gli “assor-
due vie è tuttavia variabile e in alcuni soggetti bitori” correrebbero pertanto rischi, sul piano
(sintetizzatori) la via sintetica è largamente do- cardiovascolare, superiori a quelli dei “sintetiz-
minante; in altri (assorbitori) ha un’importanza zatori” (Silbernagel 2013) (Fig. 4).
Studio SMD (95% IC), mg/mg
Rajaratnam 2000 0 (-0,38, 0,38)
Strandberg 2006 0,30 (-0,08, 0,52)
Matthan 2009 0,15 (-0,03, 0,34)
Silbernagel 2009 0,16 (-0,06, 0,26)
D + L totale 0,17 (-0,09, 0,25)
I - V totale 0,17 (-0,09, 0,25)
-1 -0,75 -0,5 -0,25 0 0,5 1
Livelli più alti nei controlli Livelli più alti nei pazienti con malattia cardiovascolare
CVD: malattia cardiovascolare; SMD: differenza media standardizzata.
Figura 4.
Marker di assorbimento del colesterolo e malattia cardiovascolare: la metanalisi mostra come i livelli di marcatori dell’assor-
bimento del colesterolo siano significativamente maggiori tra i pazienti con malattia cardiovascolare rispetto ai controlli (da
Silbernagel 2013, mod.).
Quaderni di Medicina e Chirurgia10 L’associazione ROSUVASTATINA-EZETIMIBE
La spiegazione più plausibile di questo dato, prattutto nei pazienti ad alto o altissimo rischio.
per certi versi inatteso, può risiedere nella Il raggiungimento di questi valori della coleste-
diversa specificità dei due meccanismi con- rolemia LDL, d’altra parte, non sembra com-
siderati (sintesi e assorbimento). Mentre la portare rischi significativi, alla luce non solo dei
sintesi del colesterolo che ha luogo a livello rassicuranti risultati dei trial di intervento, ma an-
epatico produce di fatto colesterolo “purissi- che dell’osservazione delle famiglie portatrici di
mo”, senza contaminanti significativi, le vie anomalie genetiche del metabolismo lipoprotei-
dell’assorbimento sono caratterizzate da una co che comportano, per tutta la vita, valori molto
minore selettività. Lo documenta ad esempio bassi della colesterolemia LDL stessa.
il fatto che gli steroli vegetali (strutturalmen- La disponibilità di una combinazione a dosaggio
te analoghi alla la struttura della colesterolo, fisso tra rosuvastatina ed ezetimibe consente di
da cui differiscono per una catena laterale) affrontare e risolvere, in un numero significativo
vengono comunque assorbiti dalla NPC1L1, di pazienti, il problema della riduzione della co-
salvo poi essere nuovamente espulsi nel lesterolemia LDL. Sono soprattutto importanti,
lume intestinale da alcuni trasportatori di al proposito, l’ampio effetto sulla colesterolemia
membrana. LDL, l’elevata tollerabilità (soprattutto in termini
Si può quindi ipotizzare che derivati ossidati di basso rischio di interazioni farmacologiche),
del colesterolo possano essere assorbiti attra- l’elevata prevedibilità della risposta terapeutica
verso la via della NPC1L1, manifestando poi a questa combinazione, dovuta alla contempo-
una significativa lesività per le arterie: sono ranea presenza di molecole con effetti sulla sin-
infatti numerosi gli studi di carattere speri- tesi ma anche sull’assorbimento del colesterolo,
mentale, in vitro o nell’animale, che mostrano e – non ultimo – il costo contenuto.
come questi ossisteroli siano caratterizzati da L’inibizione dell’assorbimento del colesterolo
una capacità molto maggiore rispetto al cole- intestinale, da parte di ezetimibe, può inoltre
sterolo di indurre lesioni ateromasiche parie- comportare vantaggi aggiuntivi, al di là di quel-
tali (placche) e quindi, probabilmente, eventi li associati alla riduzione della colesterolemia,
clinici (Sato 2012). bloccando un meccanismo che appare carat-
terizzato da effetti non favorevoli sul rischio di
Conclusioni eventi clinici coronarici e cardiovascolari. Tale
effetto può avere una valenza specifica tra i pa-
Le più recenti linee guida internazionali, sulla zienti con prevalente profilo “assorbitivo”, come
base dei risultati degli studi di osservazione e di i pazienti con insufficienza renale.
intervento disponibili in letteratura, propongono L’impiego di questa combinazione consente
obiettivi terapeutici molto ambiziosi, in linea con anche di limitare l’impiego di risorse e quin-
la filosofia “the lower, the better”. di permette l’uso di farmaci a maggiore costo
Ne discende l’esigenza di ridurre spesso in ma- laddove l’obiettivo terapeutico non sia altrimenti
niera molto marcata la colesterolemia LDL, so- raggiungibile.
Quaderni di Medicina e ChirurgiaL’associazione ROSUVASTATINA-EZETIMIBE 11
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