Le false novità della ricerca clinica

 
DIAPOSITIVE SUCCESSIVE
Vol. 97, N. 11, Novembre 2006
                                                                                                          Pagg. 611-617

                            Le false novità della ricerca clinica
                                     Silvio Garattini, Vittorio Bertele’

        Riassunto. Nonostante quanto sostengono i clamori della pubblicità, l’area farmacologica
        non è ricca di innovazione come sembra. Vi sono diversi fattori che contribuiscono a creare
        una falsa immagine di novità nel settore farmaceutico. Questi fattori condizionano varie fa-
        si della ricerca e sviluppo e della commercializzazione di un nuovo prodotto: dall’indivi-
        duazione dei bisogni che generano le ipotesi degli studi clinici, all’adozione della metodolo-
        gia che serve a verificare quelle ipotesi, all’interpretazione e alla divulgazione dei risultati.
        Ciascuna di queste fasi può essere distolta dall’obiettivo prioritario dello sviluppo di un far-
        maco che è quello dell’interesse dei pazienti e può essere orientata invece a quello com-
        merciale delle imprese: legittimo, certo, ma subordinato a quello della salute pubblica. Si de-
        ve esercitare grande attenzione e spirito critico da parte delle autorità regolatorie, dei SSN,
        dei medici prescrittori e dei pazienti, perché il falso in questo settore possa essere pronta-
        mente riconosciuto e bandito. L’utilizzo clinico di false novità, infatti, pone a rischio la sa-
        lute dei pazienti, dato che esse si sostituiscono ad altri farmaci più efficaci o meno tossici;
        tale utilizzo, inoltre, sperpera risorse che potrebbero essere destinate a rispondere ad altri
        bisogni reali con trattamenti efficaci. Premiando l’assenza di innovazione, si demotiva l’in-
        teresse per la ricerca dell’eccellenza e si riduce la competitività delle imprese.

        Parole chiave. Abatacept, acido acetilsalicilico, antipsicotici, ciclosporina, clopidogrel,
        conflitto di interesse, Cobix, deferiprone, European Medicines Agency, fluoxetina, inno-
        vatività, proglitazone, ricerca farmaceutica indipendente, tacrolimo.

        Summary. False innovations of the clinical research.
           Pharmaceutical innovation is actually poorer than it seems, largely because of “false”
        innovations. Various factors help create an image of novelty in the pharmaceutical area.
        These factors act throughout the research and development process and in the post-mar-
        keting stages affecting the selection of study hypotheses, the adoption of the appropriate
        study methodology, and the interpretation and publication of results. Each of these steps
        may be diverted from the priority objective of patients’ interest and shifted towards to the
        defence of the drugs companies’ commercial interests. Regulators, NHS, physicians and
        patients must be vigilant to recognise and get rid of false innovations which can prevent
        the use of more effective and safer drugs and waste resources useful for effective treat-
        ments in other areas. Rewarding this lack of innovation discourages research for excel-
        lence and reduces the competitiveness of the pharmaceutical industry.

        Key words. Abatacept, antipsychotic drugs, aspirin, cyclosporin, clopidogrel, conflict of
        interest, COX 2 inhibitors, deferiprone, European Medicines Agency, fluoxetine, indepen-
        dent drug research, innovation, tacrolimus.

Introduzione                                                  farmaci approvati attraverso procedura centraliz-
                                                              zata è poco o nulla innovativa2. Eppure, la proce-
   Secondo un noto rapporto dell’agenzia statuni-             dura centralizzata è il collettore naturale delle
tense FDA (Food and Drug Administration), degli               procedure di autorizzazione dei farmaci più im-
oltre mille (1035) farmaci approvati negli anni               portanti: la revisione della legislazione europea in
Novanta solo un terzo era rappresentato da «new               materia di farmaci nel 20043 ha stabilito che di-
molecular entities» e solo un quarto dei nuovi pro-           verse categorie di farmaci adiscano obbligatoria-
dotti brevettati offriva un vantaggio rispetto ai             mente questo iter regolatorio; tra queste categorie
prodotti già presenti sul mercato1. Meno di un ter-           figurano i prodotti anti-HIV/AIDS, gli antitumo-
zo dei prodotti approvati dall’EMEA (European                 rali, i prodotti per disordini neurovegetativi, quel-
Medicines Agency) dall’inizio della sua attività di           li per il diabete, i farmaci orfani per le malattie ra-
agenzia europea dei farmaci nel 1995 presenta ca-             re, i trattamenti per le malattie autoimmuni e per
ratteri di notevole innovazione; più della metà dei           le malattie virali.

   Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano.
   Pervenuto il 6 luglio 2006.
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    Per legge, i prodotti biotecnologici hanno fatto           alcuni anni ha preso il posto sul mercato, quando
ricorso alla procedura centralizzata fin dall’ini-             il brevetto di questa è scaduto. Aggiungere Asa al
zio dell’attività dell’EMEA, proprio perché i pro-             clopidogrel significa rovesciare artificiosamente la
dotti biotecnologici sono modelli per antonoma-                gerarchia delle evidenze in campo e modificare ar-
sia di innovazione tecnica e terapeutica. Tuttavia,            bitrariamente una situazione che, invece, dovreb-
anche questi prodotti hanno spesso deluso le at-               be considerare il vecchio farmaco come standard
tese. Dei 61 farmaci registrati per indicazioni te-            di riferimento e il nuovo come un’aggiunta di cui,
rapeutiche tra il 1995 e il 2003, solo 15 presenta-            appunto, verificare efficacia e sicurezza. La giu-
vano un grado elevato di innovatività: si trattava             stificazione addotta per difendere la scelta del clo-
di trattamenti per malattie senza efficaci terapie,            pidogrel come farmaco di riferimento in luogo del-
o trattamenti più efficaci di quelli esistenti, o ef-          l’Asa è la migliore efficacia mostrata dal primo
ficaci in pazienti resistenti ad altri trattamenti.            nello studio CAPRIE8. Ma il cumulo di evidenze a
Ventidue prodotti hanno offerto vantaggi non te-               carico dell’Asa9 non può essere messo in discus-
rapeutici, in termini di sicurezza e di comodità               sione dai risultati di uno studio, pur importante
d’uso. I restanti ventiquattro erano “me-too” o co-            come il CAPRIE. In questo studio, il confronto tra
pie di farmaci già dispo-                                                                 acido acetilsalicilico e clo-
nibili4. Scarsa anche l’in-                                                               pidogrel nella prevenzio-
novazione per i farmaci             L’illusione della novità terapeutica nasce da
                                                                                          ne degli eventi vascolari
orfani destinati a malat-           diversi fattori: alcuni, intrinseci agli studi        in soggetti a rischio si ri-
tie rare. Nonostante gli            clinici, riguardano il bilancio tra beneficio e       solve a vantaggio del clo-
incentivi proposti dalla            rischio associato a un intervento farmaco-            pidogrel. Ma il beneficio è
nuova legislazione in ma-           logico; altri sono estranei a questi ma non           limitato alla riduzione di
teria5, nei primi quattro           di minore impatto sull’immagine di innova-            5 eventi (ictus, infarto o
anni di operatività della           zione che si cerca di promuovere attorno a            morte vascolare) ogni
legge sono stati autoriz-           ciascun farmaco. Scopo di questa rassegna             1000 pazienti trattati;
zati solo 18 dei 255 far-           è una ricognizione di alcuni di questi fattori        995 pazienti trattati con
maci che avevano ottenu-            che adulterano l’innovazione farmacologica            acido     acetilsalicilico
to il riconoscimento di             e ne camuffano le falsità.                            avrebbero lo stesso esito
stato orfano, una percen-                                                                 clinico di quelli trattati
tuale di approvazione                                                                     con clopidogrel. La signi-
(7,1%) largamente inferiore a quella delle auto-               ficatività statistica di tale vantaggio è evanescen-
rizzazioni per i farmaci non orfani (79,3%)6. Que-             te: risicata per l’endpoint primario (ictus, infarto o
sto è il risultato anche dalla modesta qualità dei             morte vascolare), assente se si considera tra le mi-
dossier registrativi che accompagnano la richie-               sure di esito l’amputazione maggiore, un endpoint
sta di commercializzazione dei farmaci orfani: so-             che avrebbe dovuto essere considerato ineludibile
lo la metà sottoposti a trial randomizzati, tutti –            per i pazienti con arteriopatia periferica che rap-
tranne uno – controllati con placebo6.                         presentavano un terzo della popolazione dello stu-
    Ma se questo è il quadro dell’innovazione in               dio. Nell’interesse dei pazienti e del Servizio Sa-
campo farmacologico, che cosa suggerisce l’idea che            nitario Nazionale (SSN) l’ipotesi vera per lo studio
ci sia tanto di nuovo nel settore?                             MATCH, quindi, avrebbe dovuto riconoscere il
                                                               ruolo di trattamento standard e la migliore cost-
                                                               effectiveness dell’Asa. Tale riconoscimento avreb-
Ipotesi false                                                  be comportato una diversa formulazione dell’ipo-
                                                               tesi, cioè se l’aggiunta del nuovo farmaco al vec-
    Ipotesi false generano false novità. La                    chio Asa offrisse vantaggi ai pazienti con rischio
scelta dell’ipotesi sottintende a volte una posizio-           cardiovascolare. L’ipotesi erronea, invece, conduce
ne equivoca dello sperimentatore clinico, che do-              comunque a risultati erronei e non innovativi. In
vrebbe essere neutrale rispetto alle possibilità di            assenza di un confronto con il vero standard di ri-
esito della verifica della sua ipotesi, ma è parzia-           ferimento, cioè con Asa, l’uso del clopidogrel da so-
le nella scelta dell’ipotesi. L’ipotesi di uno studio          lo o in associazione con Asa non rappresenta nes-
clinico, infatti, deve riflettere una reale incertezza         suna provata innovazione.
circa il modo migliore di rispondere a un bisogno
reale per i pazienti, un bisogno cioè la cui soddi-
sfazione allunga la sopravvivenza o ne migliora la             Il nuovo senza collocazione:
qualità. A volte, invece, nella scelta dell’ipotesi in-        il confronto con placebo
teressi commerciali sembrano sostituirsi subdola-
mente a quelli del paziente. Un esempio ci viene                   La scelta del placebo in luogo di un comparato-
dallo studio MATCH7. Lo studio MATCH si pro-                   re attivo, anche nei casi in cui questo sia disponi-
pone di verificare se un antiaggregante piastrini-             bile, comporta la verifica di un’efficacia soltanto
co di recente introduzione e quindi presumibil-                intrinseca del farmaco sottoposto a sperimentazio-
mente innovativo come il clopidogrel si giovi del-             ne. Tale scelta rappresenta una rinuncia a esplo-
l’associazione con il vecchio acido acetilsalicilico           rare e definire il “place in therapy”, un’informa-
(Asa) nella prevenzione degli eventi vascolari. Il             zione deducibile solo dal confronto con farmaci già
clopidogrel è un analogo della ticlopidina di cui da           disponibili per la stessa indicazione.
S. Garattini, V. Bertele’: Le false novità della ricerca clinica                       613

    L’area dell’artrite reumatoide si è recentemen-           re a quella del farmaco di riferimento. A volte, il
te arricchita di un nuovo trattamento capace di un            range prestabilito è tanto ampio da includere una
nuovo meccanismo d’azione, l’abatacept, un inibi-             franca inferiorità11,12, un fatto, questo, che solleva
tore dell’attivazione dei linfociti T. Questo prodot-         non pochi dubbi circa l’eticità degli studi di equi-
to ha dimostrato una buona attività antireumati-              valenza o di non-inferiorità13. La differenza tra il
ca rispetto al placebo10. Ma l’assenza di trial di con-       risultato di questi studi e il risultato negativo di
fronto con gli antagonisti del Tumor Necrosis                 un test di superiorità può quindi essere solo for-
Factor (TNF), così come a suo tempo era avvenuto              male; ma un’eguale sostanza di esito dei due tipi
per questi farmaci rispetto al metotrexate e agli al-         di studio – l’inferiorità del nuovo farmaco rispetto
tri Disease-Modifying Antirheumatic Drugs                     a quello esistente – conduce a diversi atteggia-
(DMARDs), rende l’utilizzo di questi farmaci pro-             menti regolatori.
blematico nella pratica clinica, perché di essi non
si conosce la corretta gerarchia di utilizzo né si co-
nosce la popolazione di pazienti che più se ne può              Come la superiorità nei confronti del placebo,
giovare. La novità che non ha collocazione è come               anche l’equivalenza o la non-inferiorità rispetto
una bella fuoriserie senza sterzo: non si sa come               a un comparatore attivo non può definire un no-
usarla né dove ci conduce.                                      vità terapeutica.

       Solo il confronto diretto tra vecchio e                    Anzi, entrambe le situazioni possono aprire il
       nuovo può indicare il grado di innovati-               mercato a farmaci che in realtà sono meno effica-
       vità di quest’ultimo. L’innovatività, be-              ci, sicuri o tollerabili rispetto a quelli già esistenti.
 ninteso, non si esprime solo in termini di mag-
 giore efficacia o sicurezza, ma anche, ad esem-
 pio, attraverso una migliore tollerabilità del               Il nuovo “dopato”:
 farmaco o una maggiore facilità d’uso, qualità               controllo inadeguato o a dosi improprie
 che se avessero una ricaduta clinica (ad esem-
 pio: migliore tollerabilità = migliore complian-
 ce = maggiore efficacia) potrebbero essere an-                 L’innovatività può essere enfatizzata dal con-
 che apprezzate e remunerate dai SSN.                           fronto con un controllo che non rappresenta il
                                                                miglior trattamento attualmente disponibile o,
                                                                come più spesso capita, con dosi improprie di
                                                                uno standard riconosciuto.

Il nuovo come il vecchio:
equivalenza e non-inferiorità                                     È questo, ad esempio, il caso del confronto tra
                                                              tacrolimo e ciclosporina nella prevenzione del ri-
    Un’altra rinuncia a priori a documentare l’in-            getto del trapianto renale14: dosi subteraputiche di
novatività di un prodotto è rappresentata dalla               ciclosporina proteggevano dal rigetto acuto meno
scelta di verificarne non più la superiorità rispet-          della metà dei pazienti, mentre dosi terapeutiche
to a farmaci disponibili per la stessa indicazione            di tacrolimo proteggevano oltre i due terzi dei pa-
clinica, ma solo l’equivalenza o addirittura sem-             zienti. L’apparente maggiore efficacia avrebbe re-
plicemente la non-inferiorità. Come l’utilizzo del            sistito all’adozione di pari condizioni sperimentali
placebo, l’adozione di un disegno di non-inferio-             per i due farmaci?
rità riflette una logica commerciale, che ritiene                 Sempre nell’area del trapianto renale, la mi-
prioritario trovare al nuovo farmaco una colloca-             gliore efficacia del micofenolato rispetto all’azatio-
zione purchessia sul mercato, invece che nella ro-            prina nella prevenzione del rigetto acuto scompa-
sa delle opzioni terapeutiche disponibili. Docu-              re, se in luogo di una vecchia formulazione di ci-
mentare la non-inferiorità è più facile che                   closporina utilizzata negli studi a scopo
documentare la superiorità. E, soprattutto,                   registrativo viene usata una microemulsione di
meno rischioso: se un trial di superiorità fallisce,          questo farmaco dato in associazione15.
inevitabilmente il farmaco sperimentale viene                     La scelta della dose del farmaco di controllo è
considerato inferiore al farmaco di confronto già             un’arma non casualmente utilizzata per promuo-
presente sul mercato e questo mette a rischio la              vere indebitamente l’innovazione: ad esempio,
sua approvazione. Le autorità regolatorie, invece,            quando la fluoxetina rappresentava una novità
accettano come evidenza di efficacia e come base              nel campo degli antidepressivi, come farmaco spe-
di autorizzazione al commercio la non-inferiorità,            rimentale veniva utilizzata a dosi superiori a 30
anche se questa include uno spettro di situazioni             mg/die nel 43% degli studi clinici con beneficio re-
molto lontane da una sostanziale equivalenza                  gistrato nel 70% dei pazienti. Una volta invec-
(quella effettiva è puramente teorica e mai rag-              chiata, dovendo cedere lo scettro del mercato a
giungibile). In sostanza, il farmaco sperimentale è           nuovi arrembanti attori, la fluoxetina veniva usa-
giudicato non-inferiore a quello di controllo, an-            ta a quelle dosi solo nel 13% degli studi che la met-
che se la sua efficacia si dimostra, entro certi li-          tevano a confronto con i nuovi farmaci, mostran-
miti prestabiliti, un po’ superiore o un po’ inferio-         do un beneficio soltanto nel 58% dei pazienti16.
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Le misure di esito clinico                                  vo 2,38, intervallo di confidenza al 95% 1,39-4,00,
                                                            p=0,002). Questo dato, a lungo trascurato, sarà più
    La definizione degli endpoint è una scelta              tardi confermato anche per altri coxib e imporrà il
critica per definire l’innovatività di un farma-            loro ritiro dal mercato e restrizioni all’uso di altri
co. Dei 48 studi clinici che hanno rappresentato la         prodotti della classe.
base per l’approvazione di farmaci antitumorali da              La stessa novità della ridotta gastrolesività ha
parte dell’EMEA nel primo decennio di attività              sollevato a volte perplessità. Non c’è differenza tra
(1995-2004), solo quattro                                                             farmaci antinfiammatori
hanno adottato la soprav-                                                             non steroidei e Coxib come
vivenza come misura di ef-                                                            promotori di danno gastri-
ficacia, 14 hanno conside-       Tra i fattori che più influenzano l’immagine         co se tale effetto tossico è
                                 di innovatività dei nuovi farmaci figura cer-
rato il tempo alla progres-                                                           misurato nel lungo termi-
                                 tamente l’esito clinico, cioè il risultato degli
sione o la sopravvivenza         studi clinici a supporto della loro efficacia e
                                                                                      ne (12-15 mesi invece di
senza progressione, 30 la        sicurezza e di tutto quanto concorre a defi-         6)20. Inoltre, il trattamento
risposta del tumore17.           nirne il profilo di beneficio e rischio: tale        per sei mesi con omeprazo-
                                 profilo si manifesta in quadri diversi, in cui       lo più diclofenac si è dimo-
    Di queste situazioni si      qualcosa riesce sempre a smentire l’appa-            strato egualmente efficace
danno di seguito alcuni          rente vantaggio.                                     rispetto al celecoxib nel
esempi.                                                                               prevenire la ricorrenza del
                                                                                      sanguinamento gastrico21.

MENO EVENTI DI UN TIPO, PIÙ DI UN ALTRO
                                                           MAGGIORE TOLLERABILITÀ, MAGGIOR CONSUMO,
    Tra i possibili condizionamenti intrinseci figu-       MENO SICUREZZA
ra una visione parziale del risultato di uno studio
clinico (il cosiddetto outcome o esito clinico). Nel-         Ma ciò che più conta è che la convinzione di di-
lo studio PROactive18, che valuta la protezione del        sporre di antinfiammatori meno gastrotossici ha
pioglitazone rispetto al placebo in 5238 pazienti          comportato un aumento dell’utilizzo nella popola-
diabetici ad alto rischio cardiovascolare, gli auto-       zione anziana di questi farmaci (+ 41%), quasi
ri concludono che il farmaco riduce, nel loro com-         esclusivamente rappresentati dai Coxib, e questo a
plesso, mortalità da qualsiasi causa, infarto mio-         sua volta ha prodotto un aumento del 10% dei ri-
cardico e ictus cerebrale. In effetti, il pioglitazone     coveri per emorragia gastrointestinale22. La novità
ha prodotto una riduzione di 58 di tali endpoint           di una migliore tollerabilità non si è tradotta in
clinici, ma al suo uso è associato un aumento di           maggiore sicurezza.
115 eventi di scompenso cardiaco e di altri 221
episodi di edema non attribuibili a scompenso. Il             Ancora una volta, il nuovo non necessa-
profilo di beneficio-rischio è oltremodo condizio-         riamente innova.
nato da questi eventi avversi e il vantaggio è
quantomeno dubbio.                                         MAGGIORE FACILITÀ D’USO,
                                                           MA MINORE EFFICACIA E/O SICUREZZA

MENO TOSSICITÀ DA UN LATO,                                     Il deferiprone è un chelante del ferro utile nelle
MENO SICUREZZA DALL’ALTRO                                  situazioni di sovraccarico di ferro di origine trasfu-
                                                           sionale. Somministrabile per via orale, offre indub-
    La vicenda degli inibitori della cicloossigenasi-      bi vantaggi rispetto alla deferoxamina, che richie-
2 (inibitori della Cox-2 o Coxib) è un esempio an-         de lunghe infusioni sottocute nei bambini talasse-
cor più complesso di progressiva disillusione circa        mici. Uno studio comparativo tra i due farmaci ha
i meriti a torto lungamente vantati per un’intera          mostrato una pari efficacia23; ma c’è ancora incer-
classe di farmaci. Questi farmaci sono stati accolti       tezza riguardo alla capacità del deferiprone di man-
dal plauso generale come i nuovi antiinfiammato-           tenere i livelli epatici di ferro al di sotto della soglia
ri non gastrotossici. La premessa era basata sul           di epatotossicità. Preoccupano inoltre alcuni even-
fatto che questi farmaci risparmiano la Cox-1, che         ti avversi, quali l’agranulocitosi, che potrebbero li-
predomina a livello gastrico dove produce prosta-          mitare l’uso prolungato del deferiprone.
glandine protettive, mentre inibiscono selettiva-
mente la Cox-2 che produce alcuni dei mediatori            GLI EVENTI AVVERSI CERCATI
responsabili di segni e sintomi dell’infiammazione.        E QUELLI NON CONSIDERATI
Ma i Coxib hanno progressivamente disatteso le
promesse. Dapprima i risultati dello studio Vigor19            La vicenda dei Coxib più sopra ricordata rap-
(confronto tra rofecoxib e naproxene su 8076 pa-           presenta l’esempio tipico di una falsità, che è ge-
zienti con artrite reumatoide) hanno mostrato che,         nerata dalla ricerca scrupolosa di alcuni eventi av-
a fronte di una riduzione significativa degli eventi       versi (quelli legati alla presunta ridotta gastrotos-
gastroenterici, la probabilità di essere vittime di        sicità dei coxib, appunto) e dalla contemporanea
un evento cardiovascolare è oltre il doppio nei pa-        disinvolta disattenzione per altri (quelli legati al
zienti in trattamento con rofecoxib (rischio relati-       rischio trombotico di questi farmaci).
S. Garattini, V. Bertele’: Le false novità della ricerca clinica                     615

   Questa visione strabica della realtà pare abbia            Ciò che si prevede e ciò che si riferisce
causato negli USA 28.000 eventi cardiovascolari
gravi a carico del solo Rofecoxib in pochi anni di                Una delle regole nella ricerca della verità è
sua commercializzazione dal 1999 al 200324.                   quella di non lasciare al caso la possibilità di gio-
                                                              care un ruolo e di determinare il risultato. Per que-
    Ma altri esempi si possono citare: degli antipsi-         sto, nel protocollo, si pianifica tutto quanto si può,
cotici di seconda generazione, cosiddetti atipici, con        dalla dimensione del campione agli endpoint, al-
capostipite il risperidone, si è sempre vantata la            l’analisi dei dati. Non sempre il piano dello studio
minore propensione a scatenare effetti extrapira-             viene seguito con correttezza nell’analisi. A volte,
midali, fastidiosi per i pazienti; ma l’attenzione si         il risultato mancato su un endpoint può suggerire
è poco concentrata sulla loro propensione a deter-            allo sperimentatore di attirare l’attenzione su
minare aumento di peso, di rischio di diabete e di            un’altra misura di outcome, che ha dato esito mi-
conseguente rischio cardiovascolare rispetto agli             gliore. In tal modo si trasforma un fallimento in un
antipsicotici tipici di prima generazione, come clor-         successo, un successo probabilmente falso, però. In
promazina e aloperidolo. Nello studio CATIE25 i               una revisione di oltre cento studi clinici randomiz-
pazienti abbandonano meno – e quindi presumi-                 zati, il confronto tra la pubblicazione dei risultati
bilmente tollerano di più – l’olanzapina di seconda           e il protocollo ha messo in evidenza che circa due
generazione rispetto alla perfenazina, antipsicoti-           terzi degli studi (62%) aveva almeno un endpoint
co di prima generazione (ma anche rispetto ad al-             che era stato cambiato, aggiunto o omesso28.
tri antipsicotici atipici come il risperidone e la que-
tiapina); ma il trattamento con olanzapina deter-             I conflitti di interesse
mina anche un maggior aumento di peso corporeo,
di emoglobina glicosilata, di colesterolo e triglice-
ridi senza alcun apparente vantaggio in termini di              I conflitti di interesse finanziario e di altra na-
efficacia rispetto agli altri farmaci. Considerando             tura possono influenzare le conclusioni degli au-
che i circa 4 milioni di schizofrenici negli USA,               tori, in particolare l’interpretazione dei risulta-
trattati con antipsicotici atipici in luogo di quelli di        ti degli studi clinici: se e quanto essi sono favo-
vecchia generazione, possano aumentare di 4 kg                  revoli o no al trattamento sperimentale.
mediamente nell’arco di dieci anni, si è calcolato
che ciò produrrebbe un aumento di 92.720 casi di
intolleranza al glucosio, 120.760 casi di ipertensio-             Di questo si è più volte avuto riscontro nella
ne e 24.560 morti26.                                          realtà: ad esempio, tra i clinical trial sul mieloma
                                                              multiplo29 e sugli antipsicotici30 quelli che avevano
                                                              più probabilità di mostrare un vantaggio del trat-
Ciò che si pubblica e ciò che non si pubblica                 tamento sperimentale erano quelli finanziati dal-
                                                              l’industria farmaceutica. Una rassegna che prende
                                                              in considerazione i trial pubblicati sul British Me-
 Un dato non divulgato non si conosce; è come non             dical Journal, rivista che richiede agli autori di se-
 esistesse. La divulgazione scientifica – se seletti-         gnalare la fonte di finanziamento dello studio e al-
 va, squilibrata – può rendere falso un dato vero.            tri potenziali conflitti di interesse, conclude che –
                                                              in studi clinici condotti in aree diverse – conflitti
                                                              di interesse di natura finanziaria erano associati a
    Pubblicando prevalentemente risultati di stu-             un esito favorevole per i trattamenti sperimentali.
di che dimostrano l’efficacia di un nuovo farmaco
e nascondendo contemporaneamente i risultati               Lo squilibrio istituzionale
negativi, non si altera nessun dato, ma si modifi-
ca il contesto e la sua complessità: in sostanza si             Procedendo in questa direzione centripeta ver-
altera la realtà. È quello che è successo con una          so i più lontani condizionamenti che influenzano il
nuova classe di antidepressivi, inibitori selettivi        vero e il falso in medicina, si giunge a un confine
della ricaptazione della serotonina, i cosiddetti          ultimo che ingloba e in qualche modo giustifica
SSRI. Su 42 studi condot-                                                            tutto il resto: il confine
ti contro placebo, 21 die-                                                           entro cui tutto il resto
dero risultati favorevoli,                                                           si gioca è rappresenta-
                                 La dipendenza dell’EMEA non si limita a
21 diedero risultati sfavo-                                                          to dalla dipendenza po-
                                 una dipendenza politica. Anche economica-
revoli ai nuovi farmaci.         mente, l’EMEA dipende dall’industria, che
                                                                                     litica ed economica
Dei 21 con dati positivi         garantisce all’Agenzia due terzi del suo            dell’EMEA. L’Agenzia
ben 19 vennero pubblica-         budget annuo attraverso le tasse pagate per         che decide l’autorizzazio-
ti; dei 21 con dati negati-      ottenerne i servizi. L’indipendenza dell’E-         ne, la revoca e tutto quan-
vi ne furono pubblicati          mea sarebbe meglio salvaguardata se la              to ha a che fare con la po-
solo 627: questo comporta        Commissione Europea si facesse carico in-           litica del farmaco in Euro-
la proiezione al pubblico        teramente dei costi del suo funzionamento,          pa dipende non già dal
di un’immagine parziale          pur sulla base – ovviamente – di fondi crea-        Ministero della Salute
e non veritiera della            ti dalle tasse raccolte dall’industria.             della Commissione Euro-
realtà.                                                                              pea (il DG Sanco).
616                                   Recenti Progressi in Medicina, 97, 11, 2006

   A differenza di quanto avviene per tutte le                5. Regulation (EC) No 141/2000 of the European Par-
agenzie del farmaco a livello dei singoli stati                  liament and of the Council of 16 December 1999 on
membri dell’Unione, l’EMEA dipende dal dicaste-                  orphan medicinal products. Official Journal L 18:
                                                                 22/1/2000: pp 1–5.
ro dell’industria, il DG Enterprise. Il fatto che             6. Joppi R, Bertele’ V, Garattini S. Orphan drug deve-
neppure la recente revisione della legislazione                  lopment is progressing too slowly. Br J Clin Phar-
europea in tema di regolamentazione del merca-                   macol 2006; 61: 355-360
to dei farmaci3 abbia risolto questa palese stra-             7. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello
vaganza, suggerisce che essa è proprio voluta e ad               C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Ruppre-
ogni costo mantenuta, forse perché gli interes-                  cht HJ; MATCH investigators. Aspirin and clopido-
si economici legati al “prodotto farmaco” so-                    grel compared with clopidogrel alone after recent
no considerati prevalenti rispetto agli inte-                    ischaemic stroke or transient ischaemic attack in hi-
ressi di salute pubblica.                                        gh-risk patients (MATCH): randomised, double-blind,
                                                                 placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:331-7.
                                                              8. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blin-
                                                                 ded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at
                                                                 risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;
                                                                 348: 1329-39.
        Conclusioni                                           9. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collabora-
                                                                 tive meta-analysis of randomised trials of antiplate-
 La genuinità dell’innovazione in campo farma-                   let therapy for prevention of death, myocardial in-
 cologico è minacciata da tanti condizionamenti                  farction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;
 che ne minano la veridicità. Dall’individuazio-                 324: 71-86.
 ne dei bisogni che generano le ipotesi all’ado-             10. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS,
 zione della metodologia che serve a verificarle,                Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z,
 all’interpretazione e alla divulgazione dei ri-                 Becker JC, Westhovens R. Effects of abatacept in pa-
 sultati, tutto è condizionabile e può essere di-                tients with methotrexate-resistant active rheuma-
 stratto dall’obiettivo prioritario dell’interesse               toid arthritis. A randomized trial. Ann Intern Med
                                                                 2006;144: 865-76.
 dei pazienti a quello commerciale delle impre-              11. Bertele’ V, Torri V, Garattini S. Inconclusive messa-
 se: legittimo, certo, ma subordinato a quello del-              ges from equivalence trials in thrombolysis. Heart
 la salute pubblica.                                             1999; 81: 675-6.
 Si deve esercitare grande attenzione e spirito              12. Barbui C, Violante A, Garattini S. Does placebo help
 critico da parte di tutti coloro che comprano,                  establish equivalence in trials of new antidepres-
 prescrivono e consumano farmaci: i SSN, in-                     sants? European Psychiatry 2000; 15: 1-6.
 somma, i medici e i pazienti. Il falso in questo            13. Garattini S, Bertelé V, Li Bassi L. How can research
 campo va assolutamente riconosciuto e bandi-                    ethics committees protect patients better? BMJ
 to, perché l’utilizzo di false novità pone a ri-                2003; 326: 1199-201.
 schio la salute dei pazienti, che potrebbero as-            14. Margreiter R. European Tacrolimus vs Ciclosporin Mi-
                                                                 croemulsion Renal Transplantation Study Group. Ef-
 sumere altri farmaci più efficaci o meno tossi-
                                                                 ficacy and safety of tacrolimus compared with ciclo-
 ci e sperpera risorse che potrebbero essere                     sporin microemulsion in renal transplantation: a ran-
 destinate a rispondere ad altri bisogni reali                   domised multicentre study. Lancet 2002; 359: 741-6.
 con trattamenti efficaci. Remunerando e pre-                15. Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov
 miando l’assenza di innovazione, si demotiva                    BD, Ene-Iordache B, et al. Mycophenolate mofetil
 la ricerca industriale, perché si vanifica l’inte-              versus azathioprine for prevention of acute rejection
 resse per la ricerca dell’eccellenza, e si riduce               in renal transplantation (MYSS): a randomised
 la competitività delle imprese.                                 trial. Lancet 2004; 364: 503-12.
                                                             16. Barbui C, Hotopf M, Garattini S. Fluoxetine dose
                                                                 and outcome in antidepressant drug trials. Eur J
                                                                 Clin Pharmacol 2002; 58: 379-86.
                                                             17. Apolone G, Joppi R, Bertelé V, Garattini S. Ten years
                                                                 of marketing approvals of anticancer drugs in Euro-
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Vittorio Bertele’
Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri
Via Eritrea, 62
20157 Milano
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