Disordini Glicemici nel paziente critico e non: inquadramento diagnostico e terapia - Disordini Glicemici nel Paziente Critico
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Do$.ssa Romana Femia
Dr Simone Tolari
Do$.ssa Elena Venturi
Disordini Glicemici nel paziente
Disordini Glicemici critico e non:
inquadramento diagnostico
nel Paziente Criticoe terapia
3
IPERGLICEMIA E DIABETE
DEA AMBULATORIO
Criteri per la diagnosi di diabete
- Iperglicemia nota DI Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L) (digiuno da almeno 8 ore)
SG
- Iperglicemia non nota LI Glicemia ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) 2 ore dopo un carico di 75 g di
(elevati livelli di HbA1c) CE glucosio durante OGTT
- Iperglicemia “DA STRESS” M
IA
(normali valori di HbA1c) HbA1C ≥ 6.5% (48 mmol/mol)
Sintomi classici di iperglicemia e un valore random di glicemia
≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)
SEP
SH SI Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2018; 41(S1):S13-27
SET OCK
I C TU
S
TIC
O
Variabilità
Paziente “Critico”
necessita di alta intensità di glicemica
cure e richiedente in genere Ipoglicemia HbA1c (%) Glicemia media (mg/dl) HbA1c (mmol/l)
T
Terapia Intensiva o
RAU
Semintensiva e che di norma
IMA
non si alimenta per os nelle 5 97 31
MI
prime 24-72 ore
ALTRE 6 126 42
7 154 53
fattori indipendenti di 8 183 64
9 212 75
incremento della mortalità nel
paziente critico 10 240 86
11 269 97
12 298 108
Krinsley J et al., Critical Care, 2013 Barth JH et al., Diabetic Med 2008;25:381-2
FISIOPATOLOGIA DELLA IPERGLICEMIA IN EMERGENZA 2
PROTEOLISI
LIPOLISI
(FFA,GLICEROLO) (AMINOACIDI, LATTATI)
GLUCONEOGENESI
GLICOGENOLISI
Glucocorticoidi Utilizzazione glucosio
IPERGLICEMIA
Catecolamine
Citochine
Infiammatorie Effetti tissutali
Effetti circolatori ed effetti elettrolitici
Nutrizione - Riduzione nitrossido
parenterale - Deplezione di volume - Generazione di superossidi
- Ipoperfusione - Disfunzione endoteliale
Nutrizione - Perdita di elettroliti - Attivazione piastrinica
enterale - Alterazioni equilibrio acido-base - Disregolazione immunitaria
- Danno mitocondriale
infezione, insufficienza multiorgano e morte
Clement S et al. Management of Diabetes and Hyperglycemia in Hospitals. Diabetes Care , 2004
4
Quale target?
Paziente critico o instabile:
DEFINIZIONE DELLE RACCOMANDAZIONI PER IL
ALTERAZIONI GLICEMICHE • Terapia insulinica EV TRATTAMENTO DELLE
• Obiettivo: glicemia tra 140 e 180 mg/dL ALTERAZIONI GLICEMICHE
NELPAZIENTE
OSPEDALIZZATO
• La terapia insulinica deve essere
• CONTROLLA la glicemia ogni ora iniziata per il trattamento
• L'iperglicemia nei pazienti ospedalizzati • MODIFICA l’infusione di insulina se la dell'iperglicemia persistente a partire
è definita come livelli glicemici >140 glicemia non tende a ridursi (evita cali troppo da una soglia ≥180 mg/dL (10
mg/dL (7.8 mmol/L). Un valore HbA1c repentini della glicemia)
mmol/L). Una volta avviata la terapia
di ammissione ≥6.5% (48 mmol/mol) • RIDUCI l’infusione di insulina se la glicemia
è < 140 mg/dL insulinica, un intervallo glicemico
suggerisce che il diabete sia precedente al target di 140-180 mg/dL (7.8-10.0
• SOSPENDI momentaneamente l’infusione
ricovero. mmol/L) è raccomandato per la
di insulina se la glicemia è < 100 mg/dL
maggior parte dei pazienti critici e
• Il valore di allarme dell'ipoglicemia nei non critici.
pazienti ospedalizzati è definito come
glicemia ≤70 mg/dL (3.9 mmol/L) e • Obiettivi più stringenti, come
Paziente non critico:
ipoglicemia clinicamente significativa 110-140 mg/dL (6.1-7.8 mmol/L),
come valori di glucosio
TERAPIA INSULINICA INFUSIONALE: Protocollo di YALE modificato 5
CRITICAL CARE SETTING
Nell'ambito della terapia intensiva, l'infusione endovenosa continua di insulina ha dimostrato di essere il metodo migliore per raggiungere obiettivi glicemici.
v INFUSIONE DI INSULINA: miscelare 1 unità di LIVELLO DI GLICEMIA ISTRUZIONI (*)
Insulina Umana Regolare per 1 ml di sol. fisiologica 0,9%
NaCl (es. 50 U Insulina in 50 ml fisiologica). Somministrare G 75-99 mg/dL G 100-139 mg/dL G 140-199 mg/dL G ≥ 200 mg/dL
con pompa di infusione (con incrementi di 0,5 U/h)
G ↑di > 50 mg/dL/h G↑ ↑ di “2Δ”
v BOLO E VELOCITÀ D’INFUSIONE INIZIALE G ↑di 1-50 mg/dL/h o G invariato o
G ↑ di > 25 mg/dL/h ↑ di “Δ”
DELL’INSULINA: dividere GLICEMIA (G) iniziale per G invariato G ↓ di 1-25 mg/dL/h
100, poi arrotondare alla più vicina 0,5 U per il bolo e per la
velocità di infusione iniziale (es. G iniziale = 325 mg/dL: G ↑di 1-25 mg/dL/h,
G↑ G invariato o G ↓ di 1-50 mg/dL/h G ↓ di 26-75 mg/dL/h NON MODIFICARE
325/100 = 3,25 arrotondato a 3,5: praticare bolo ev 3,5 U ed
G ↓ di 1-25 mg/dL/h
iniziare infusione a 3,5 ml/h)
G invariato,
G ↓ di 26-50 mg/dL/h G ↓ di 51-75 mg/dL/h G ↓ di 76-100 mg/dL/h ↓ di “Δ”
v MONITORAGGIO DELLA GLICEMIA O G ↓ di 1-25 mg/dL/h
Controllare la glicemia ogni ora fino a stabilizzazione
SOSPENDERE
(3 consecutive a target). Successivamente controllare ogni 2 G ↓ di > 25 mg/dL/h (#) G ↓ di > 50 mg/dL/h G ↓ di > 75 mg/dL/h G ↓ di > 100 mg/dL/h
x 30’ poi ↓ di “2Δ”
ore. Una volta stabilizzati i valori per 12-24 ore, controlli
glicemici ogni 4 ore, salvo cambiamenti significativi nelle
# SOSPENDERE INFUSIONE DI INSULINA; Controllare G ogni 30 min; quando ≥ 100 mg/dL riprendere infusione al 75% della velocità precedente
condizioni cliniche o nell’introito nutrizionale. Valutare il
* LE MODIFICHE NELLA VELOCITA’ DI INFUSIONE (“Δ”) sono determinate in base alla velocità di infusione in corso
ritorno temporaneo a controlli G ogni ora in caso di
qualunque cambiamento nella velocità di infusione Velocità in corso (U/h) Δ = cambio velocità (U/h) 2Δ = 2 x cambio velocità (U/h)
necessario perché G al di fuori del range di riferimento
cambiamento significativo nelle condizioni cliniche, inizio o
6
TERAPIA INSULINICA INFUSIONALE: altri protocolli
PROTOCOLLO GIK INTENSIVO PROTOCOLLO MARKOVITZ
• I via: infusione in pompa siringa di 50 ml di soluzione fisiologica 0,9% + 50 UI di Insulina 100 U/100 ml di soluzione fisiologica, da infondere secondo 4 algoritmi:
insulina rapida (1 ml = 1 UI) 1. soggetti con insulino-sensibilità conservata
2. soggetti insulino-resistenti
• II via: GIK ovvero infusione di 500 cc di soluzione glucosata 5% e 20 mEq di KCl a
velocità variabile tra 30 e 60 ml/h in base a compenso emodinamico e stato di 3. soggetti non controllati con l’algoritmo precedente
idratazione 4. soggetti non controllati con l’algoritmo
L’infusione di insulina è basata sui livelli glicemici del paziente, determinati ogni ora finché
• Controllo glicemia un’ora dopo l’inizio dell’ infusione, poi ogni 2 ore per le non sono stabili, se l’obiettivo non è raggiunto o se la glicemia non si riduce di almeno 60
prime 12 ore, infine ogni 4 ore se glicemia stabile mg/dL rispetto al valore precedente, il paziente passa all’algoritmo successivo; se la
glicemia è
TERAPIA INSULINICA 7
«NON CRITICAL CARE SETTING»
Studi controllati randomizzati hanno dimostrato che il trattamento con schema Basal-Bolus migliora il controllo glicemico e riduce le complicanze ospedaliere
rispetto all'insulina «slading scale», che è assolutamente controindicata
• Dopo 3 controlli successivi con glicemia 60ml/h
UI/H, la dose totale nelle 24 ore sarà di 1,5 x 24 = 36 UI) BMI
o BMI
↑ FPG (fasting plasma glucose)
o grado dello scompenso glicemico
Rischio ipoglicemia
o fa`ori che aumentano il fabbisogno di insulina ( es. iperpiressia, nutrizione arRficiale, terapia
steroidea)
Aumento fabbisogno insulinico
• In caso di rischio elevato di ipoglicemia, iniziare con la dose/kg più bassa
• Dose di analogo lento (degludecàglargine) = 50% della dose totale giornaliera (iniziare con il 30% Ridotto fabbisogno insulinico
in meno se non ha mai fa`o terapia insulinica)
• Dose di analogo rapido (aspartàlisproà glulisina) = 50% della dose giornaliera suddivisa per i tre
Dose iniziale
pasR
0.3-0-5 “Usual care”
• Per il corre`o aggiustamento terapeuRco nei giorni successivi e uRle calcolare il fa`ore di
correzione: 0.2-0.3 Anziani/IRC
• “Regola del 1700”: fa`ore di correzione (FC) = 1700 diviso per la dose totale giornaliera
(DTG) di insulina (per es., se DTG = 56 unita: FC = 1700/56 = 30) → mediamente 1 unità di 0.4 BG 140-200 mg/dl
insulina ridurrà la glicemia di 30 mg/dl
oppure 0.5 BG 201-400 mg/dl
• Formula: 3000/peso in kg = di quanR mg/dl 1 unità di insulina riduce la glicemia - 30% dose Pazienti “ naive”
ADA 2018,TRIALOGUE 2012, AMD, FADOI, SID8
CHETOACIDOSI DIABETICA-DKA
Definizione Quadro clinico
Deficit relativo di insulina ed eccesso di ormoni contro- • Iperglicemia → disidratazione, ipotensione, tachicardia
regolatori con conseguente iperglicemia e chetonemia.
Frequente nei giovani con diabete tipo 1 come
• Chetonemia→ alito di frutta, nausea, vomito, dolore addominale
manifestazione di esordio o in presenza di condizioni di • Acidosi→depressione miocardica, vasodilatazione, respiro di Kussmaul
stress concomitanti.
TERAPIA
REIDRATAZIONE
(entro 24 ore INSULINA
Laboratorio non superare 50 ml/Kg/h) BICARBONATI
• Bolo di 0,15 UI/Kg ev
• Iperglicemia à Glicemia 300-800 mg/dL • Generalmente 1L /h (0,15-
seguito da infusione di 0,1 • Solo se pH < 6.9 con pCO2
0,20 mL/Kg/h) di soluzione
• Acidosi metabolica ad Anion-Gap (AG) fisiologica isotonica per le
U/Kg/h (salvo K+ attorno a 10-12 mmHg e
corretto 5,3 • In caso di deterioramento dello
da somministrare si basa sulla stato neurologico durante il
evoluzione verso l’ipernatriemia a causa della clinica
mEq/L non reintegrare
(ma controllarlo trattamento sospettare edema
diuresi osmotica frequentemente), cerebrale e somministrare
altrimenti reintegrare con mannitolo 1g/kg
20-40 mEq/h fino alla • Ricerca della causa scatenante
normalizzazione
Diabetic Emergencies- ketoacidosis, hyperglycaemic hyperosmolar state and hypoglycaemia. Umpierrez G et al., Nat Rev Endocrinol.2016 Apr;12(4):222-2328
STATO IPERGLICEMICO IPEROSMOARE - HHS
Definizione Quadro clinico
Condizione di iperglicemia, disidratazione ed iperosmolarità • Iperglicemia → poliuria, polidipsia e astenia (tipicamente sono i prodromi)
in assenza di chetoacidosi. Frequente nell’anziano con
diabete tipo 2 in concomitanza con altre patologie.
• Disidratazione → ipotensione, cute e mucose secche, alterazione dello stato mentale
TERAPIA
REIDRATAZIONE INSULINA
(entro 2-3 giorni)
Laboratorio
• Bolo di 0,15 UI/Kg ev
• Iperglicemia à Glicemia >600 mg/dL • Generalmente 1L /h di seguito da infusione di 0,1
soluzione fisiologica U/Kg/h (salvo ipokaliemia Altro
• pH ≥7.3 isotonica per le prime due corretta 320 mOsm/L mEq/L si prosegue con alla fisiologica soluzione • Prevenire ipercoagulabilità
• Chetonemia e chetonuria assenti isotonica, in caso di Na+ glucosata al 5% a 100 cc/h e associata alla patologia
normale od elevato si utilizza modificare infusione di iperosmolare con EBPM
• Potassiemia variabile, ma i provvedimenti soluzione ipotonica allo 0,45 insulina con target • Ricerca della causa scatenante
terapeutici predispongono all’ipopotassiemia glicemico 250-300 mg/dL.
• Natriemia variabile • Il reintegro idrico si basa sulla
clinica POTASSIO
• In caso di pazienti anziani con
compromissione della funzione • Solo se K+ corretto > 5,3
cardiaca e/o renale, reidratare a mEq/L non reintegrare
velocità ridotta. (ma controllarlo
frequentemente),
altrimenti reintegrare con
20-40 mEq/h fino alla
normalizzazione
Diabetic Emergencies- ketoacidosis, hyperglycaemic hyperosmolar state and hypoglycaemia. Umpierrez G et al., Nat Rev Endocrinol.2016 Apr;12(4):222-23210
IPOGLICEMIA
Definizione Quadro clinico
Frequente complicanza iatrogena in pazienti diabetici, soprattutto se in
terapia con insulina o sulfoniluree • Sintomi adrenergici → sudorazione, tremore, sensazione di fame, irritabilità
(molto rara nel caso di altri antidiabetici orali).
Favorita da situazioni concomitanti quali abuso alcolico, sepsi, • Sintomi da neuroglicopenia → confusione mentale, deficit neurologici, convulsioni, coma
insufficienza adrenergica/surrenalica, ipotiroidismo, malnutrizione o
eccessivo sforzo fisico.
Classificazione
TERAPIA
Criteri glicemici Trattamento
• Per valori fra 54 e 70 mg/dl con paziente cosciente utilizzare 15-20 g di glucosio o
Assunzione di 15 g di carboidrati a rapido saccarosio per OS, i valori glicemici vanno ricontrollati dopo 15 minuti e se l’ipoglicemia
≦ 70 mg/dL
assorbimento e aggiustamento della terapia persiste, ripetere il trattamento.
(3.9 mmol/L)
antidiabetica
Indica ipoglicemia severa. • Per valori 100 mg/dl
cognitiva che richiede assistenza esterna.
Valore glicemico Se il paziente non è cosciente o non è in grado di • Osservare il paziente e rivalutare la glicemia ogni 30 minuti
non individuato deglutire può essere necessaria la
somministrazione di glucagone da parte di terzi o • Trattare patologie predisponenti concomitanti
di glucosio ev
Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 201911
IPERGLICEMIA DURANTE TERAPIA CORTICOSTEROIDEA
Effetto degli steroidi
↑ gluconeogenesi epatica Iperglicemia soprattutto post-prandiale
↑ lipolisi → insulinoresistenza
↓ uptake muscolare di glucosio
Cosa fare?
Fattori di rischio per iperglicemia da steroidi • Monitoraggio glicemico per 48 ore in tutti i
pazienti in terapia con steroidi ad alte dosi
• diabete tipo 1 e 2
• fattori di rischio per diabete • Istituire schema insulinico Basal-Bolus:
• IGT o IFG • 0.5 U/kg
• storia di iperglicemia da steroidi • il 70% prandiale
• il 30% basale
• somministrare la basale al mattino
Fenotipi clinici
• in caso di paziente già in terapia insulinica
• iperglicemia da steroidi nel diabetico modificare lo schema con le stesse modalità
• diabete da steroidi in pazienti prima normoglicemici
Steroid hyperglycemia: Prevalence, early detection and therapeutic recommendations: A narrative review. Tamez-Perez HE et al, World J Diabetes, 2015 Jul 25;6(8):1073-81La terapia FIRST-LINE è METFORMINA + stile di vita completo (gestione del peso e attività fisica), se HbA1c è sopra il target si procede come segue
+ ASCVD o CKD
NO
SI
ACSVD predominanti HF O CKD predominanti
Senza comprovati ASCVD O CKD
Preferibilmente
SGLT2i Assoluta necessità di ridurre ipoglicemia Necessità di ridurre al
GLP-1 RA con SGLT2i con evidenza di ridurre minimo l'aumento di peso o
con comprovati HF e/o la progressione della promuovere la perdita di peso I costi sono il
comprovati benefici CVD CKD in CVOTs se eGFR è DPP-4i GLP-1 RA SGLT2i 2 TZD
benefici CVD se e GFR adeguato 3
problema
o/o 9-10
adeguato maggiore TZD
GLP-1 RA SU 6 10
-------------------Oppure--------------------
SGLT2i non tollerati o se Hb A1c è sopra il target Con buone
controindicati o se eGFR non evidenze di SGLT2i 2
adeguata aggiungere GLP-1 RA riduzione
Se HbA1c in range se Hb A1c è sopra il target
con comprovati benefici CVD del peso 8
GLP-1 RA SGLT2i 2
SGLT2i 2 SGLT2i 2 se Hb A1c è sopra il target
o DPP-4i o o DPP-4i o
o TZD o TZD
Se ulteriormente è necessaria una GLP-1RA TZD 10 SU 6
intensificazione o se il paziente può Se HbA1c in range
TZD GLP-1 RA
tollerare terapia con GLP-1 RA e/o Con buone
SGLT2i, bisogna scegliere farmaci dalla SGLT2i 2 evidenze di
provata sicurezza CV: • Evitare in TZD nel setting degli riduzione
• Considerare di aggiungere altre
se Hb A1c è sopra il target se Hb A1c è sopra il target
HF del peso 8
classi (GLP-1 RA o SGLT2i) con
provato beneficio CVD Considerare di aggiungere altre classi Continuare aggiungendo altri farmaci
• DPP-4i se non possibile l’uso di con provato beneficio CVD 1 se Hb A1c è sopra il target
GLP-1 RA • DPP-4i (no saxagliptin) nel • Terapia insulinica
• Insulina basale 4 setting degli HF (se non sono se Hb A1c è sopra il target insulina basale al piu
• TZD 5 attivi i GLP-1 RA se la tripla terapia ha richiesto SGTL2i basso costo
• SU 6 • Insulina basale 4 e/o GLP1 non tollerati o controindicati • DPP-4i o SGLT2i al
• SU 6 Considerare di aggiungere SU 6 o insulina basale 7 usa farmaci con il più basso rischio di più basso costo
• scegliendo SU o insulina con basso rischio di aumento di peso preferibilmente
ipoglicemia DPP-4i che hanno effetti neutrali sul
1. un comprovato beneficio CVD significa che ha una chiara indicazione di riduzione degli eventi peso
CVD. Per i GLP-1 RA la più forte evidenza è per liraglutide> semaglutide> exenatide a rilascio 6. scegliere SU di ultima generazione con basso rischio di ipoglicemia
prolungato. Per i SGLT2i modestamente più forte per empaglifozin> canaglifozin 7. Degludec/glargine U300 < glargine U100/detemir < NPH insulin
2. essere consapevoli che ogni SGLT2i varia in base al sito e al singolo agente in relazione al livello 8. semaglutide>liraglutide>dulaglutide>exenatide>lixisenatide Se i DPP-4i non sono tollerati o
indicato di eGFR per l'inizio e l'uso continuato 9. Se non ci sono specifiche comorbidità ( cioè CVD comprovate, basso rischio di controindicato o il paziente è già in
3. sia empaglifozin che canaglifozin hanno dimostrato riduzione in HF e riduzione della progressione ipoglicemia, e basso rischio di aver guadagno di peso o comorbidità non correlate terapia con GLP-1RA con cautela
della CKD in CVOTs al peso aggiungi:
4. Degludec o U100 glargine hanno dimostrato sicurezza CVD 10. Considerare la variabilità dei costi dei farmaci in ogni stato ( in alcuni stati TZDs SU 6. TZD 5. Insulina basale
5. una dose bassa può essere meglio tollerata anche se meno studiata per gli effetti della CVD sono relativamente più costosi e i DPP-4i relativamente più economici
Farmaci per abbassare la glicemia nel diabete di tipo 2: approccio generale. ASCVD, malattia cardiovascolare aterosclerotica; CKD, malattia renale cronica; CV, cardiovascolare; CVD, malattie cardiovascolari; CVOT, studi sugli esiti cardiovascolari; DPP-4i, inibitore della dipeptidil peptidasi
4; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata; GLP-1 RA, agonista del recettore del peptide 1 del glucagone; HF, insufficienza cardiaca; SGLT2i, inibitore del cotrasportatore di sodio glucosio 2; SU, sulfonilurea; TZD, tiazolidinedionePRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI
DEI FARMACI ANTI-IPERGLICEMIZZANTI
Farmaco Effetti indesiderati Note Effetti indesiderati rari Note
comuni
Metformina Disturbi gastrointestinali La riduzione del dosaggio o il passaggio alla Acidosi lattica Seppur rara può verificarsi in caso di disidratazione con
(soprattutto diarrea e formulazione a rilascio prolungato possono migliorare repentino peggioramento della funzione renale.
meteorismo) la sintomatologia Ridurre il dosaggio di metformina in presenza di
compromissione della funzione renale.
Pioglitazone Ritenzione idrica Nei pazienti con compromissione della funzione renale Scompenso cardiaco Evitare l’uso in soggetti con storia di scompenso
Edema maculare valutare il rischio/beneficio. cardiaco congestizio (classe NYHA I o superiore).
Evitare l’associazione con insulina. Fratture delle piccole ossa Evitare l’uso nei pazienti con osteoporosi.
Acarbosio Meteorismo La riduzione del dosaggio può migliorare la
sintomatologia.
Sulfoniluree Ipoglicemia L’ipoglicemia da glinide si risolve in genere in poche
Glinidi ore, mentre quella da sulfonilurea può richiedere il
trattamento con glucosio ev per diverse ore a seconda
dell’emivita della molecola.
Evitare l’uso o ridurre il dosaggio di sulfoniluree in caso
di compromissione della funzione renale.
Inibitori DPP-4 Pancreatite Evitare l’uso in pazienti con storia di pancreatite
GLP-1 RA Disturbi gastrointestinali Solitamente i disturbi si attenuano e tendono a Pancreatite Evitare l’uso in pazienti con storia di pancreatite
(soprattutto nausea e scomparire con il proseguimento della terapia, talvolta
vomito, ma anche stipsi e occorre ridurre il dosaggio. In alcuni casi può essere
dolori addominali) utile associare terapia con inibitori pompa H+.
Inibitori SGLT-2 Infezioni genito-urinarie Raccomandare adeguata igiene intima e idratazione. Se Ketoacidosi Rara, ma possibile in caso di eccessiva riduzione o
le infezioni sono ricorrenti, valutare variazione della normoglicemica inappropriata sospensione della terapia insulinica
terapia. concomitante (più frequente nel diabete tipo 1, in cui
questi farmaci hanno oggi indicazione d’uso)Approccio alle terapie iniettabili nella
gestione del DM 2 prendere in considerazione una combinazione iniettabile
malgrado impiego iniziale (cioè GLP-1 RA + ins basale o ins prandiale / ins basale)
HbA1c di 2-3 farmaci
se HbA1c > 86 mmol/mol (10%) e / o > 23 mmol/mol (2%) sopra il target
Considerare l’uso di GLP1-RA
prima dell’insulina in molti casi
malgrado l’uso di considerare l’insulina come prima terapia iniettabile se
Iniziare INSULINA BASALE INSULINA BASALE l’HbA1c > 97mmol/mol (11%) o sono presenti sintomi di
10 UI/die (0.1-0.2UI/Kg/die, HbA1c > 0.7-1.0 UI/Kg o il valore catabolismo: riduzione del peso, poliuria, polidipsia e evidente
incrementando, se HbA1c elevata, di 2UI di FPG nella norma deficit insulinico
ogni 3 giorni fino a raggiungere il valore di
considerare FPG In pazienti già in terapia con GLP-1
FPG desiderato evitando episodi e tollerabilità RA o Insulina basale, considerare
ipoglicemici Aggiungere INSULINA una combinazione a quota fissa
PRANDIALE preferibilmente al (FRC) di GLP1- RA e insulina
Iniziare INSULINA PRANDIALE HbA1c pasto più abbondante o al pasto con (iDeGlira (10-16 U/die)
4 UI/die oppure il 10% della dose basale escursione glicemica (PPG) più alta o iGlarLixi (10-15 U/die)
oppure riducendo la dose se l’ HbA1c < 64
mmol/mol ( 8%); se necessario l’incremento
si ottiene con 1.2 UI o 10-15% due volte a prendere in considerazione due o tre volte al giorno il regime di
settimana. In caso di ipoglicemia occorre iniezioni aggiuntive insulina premiscelata, con cautela se esiste un alto rischio di
ipoglicemia
determinare la causa, se non vi sono chiare HbA1c graduali di insulina
- si inizia con 10-12 UI o 3 UI/Kg
ragioni bisogna abbassare la dose del 10-20%. prandiale
- la dose di aggiustamento individuale dipende dal tipo di
insulina bifasica
L’aggiunta graduale di INSULINA
PRANDIALE deve avvenire ogni 3 mesi se procedere al regime BASAL-
il valore desiderato di HbA1c non si associa a BOLUS completo, Ins basale
rischio ipoglicemico e prandiale con ogni pasto.
HbA1c Se l’HbA1c non migliora
questo implica una maggiore e
ulteriore istruzione e sostegno
all'autogestione del diabete
modificata da ADA 2019FORMULE
K+ CORRETTO K+ - (7.4 - pH) x 6
Na+ CORRETTO Na+ + 2 [glicemia – 100]/100
DEFICIT DI H2O 0.6 x peso corporeo (kg) x (1- [sodio corretto / 140])
OSMOLARITA’ SIERICA 2 [Na+ (mEq/L) + K+ (mEq/L) ] + glicemia (mg/dl) / 18 + azoto
ureico (mg/dl) / 2.8
ANION GAP (Na+ + K+ ) – ( CL- + HCO3-)
DOSE DI BICARBONATI DA SOMMINISTRARE [(HCO3target – HCO3attuale) x 0,4 x peso corporeo] / 2
Tabella 116
BIBLIOGRAFIA 14. Insulin IP Calc: A smartphone application for 27. Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease: systematic review 42. EMPA- REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin,
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Cryer PE et al., Diabetes, 2014;63:2188–2195Disordini Glicemici nel Paziente Critico: Illustrazione Slide Pocket
L’idea dello slide-pocket è in linea con la divulgazione di algoritmi provenienti da Linee Guida Internazionali
e recepite dalle maggiori società nazionali, per la rapida e corretta gestione di situazioni cliniche. Nell’ambito
del materiale didattico erogato dall’American Diabetes Association vi è uno slide-pocket riguardante gli
Standards of Medical Care in Diabetes, e in linea di massima i pocket tascabili contenenti algoritmi teorico-
tecnici sono sempre di più utilizzati.
L’idea è nata proprio da qui.
Si tratta dell’abbinamento di un pocket immediato e di semplice visualizzazione (tascabile) abbinato ad un
commentario, il cui unico scopo è la divulgazione di una corretta gestione iperglicemica del paziente
ospedalizzato al fine di un tempestivo trattamento reindirizzato successivamente alla terapia domiciliare e
possibilmente meglio gestito, in quanto già informato, dallo specialista diabetologo. In questo progetto è
ovviamente racchiusa la possibilità di rinnovamento e adeguamento.
Indice pocket:
P 2: iperglicemia e diabete; criteri per la diagnosi in area critica
P 3: fisiopatologia della iperglicemia in emergenza
P 4: definizione delle alterazioni glicemiche nel paziente ospedalizzato
P 5: terapia insulinica infusionale: protocollo di YALE
P 6: terapia insulinica infusionale: altri protocolli
P 7: terapia insulinica basal-bolus
P 8: flow-chart chetoacidosi diabetica (DKA)
P 9: flow-chart sindrome iperosmolare (HHS)
P 10: flow-chart ipoglicemia
P 11: flow-chart iperglicemia durante terapia corticosteroidea
P 12: Linee guida ADA 2019 farmaci AO
P 13: principali effetti collaterali dei farmaci ipoglicemizzanti
P 14: Linee guida ADA 2019 per l’uso dell’insulina
P 15: formule
P 16: BibliografiaSlide Pocket 2. Il controllo glicemico nel paziente critico è arduo, sebbene la letteratura si arricchisca continuamente di nuove evidenze. E’ più corretto parlare di Disglicemia, intesa come Iperglicemia-Ipoglicemia-Variabilità Glicemica, che è indipendentemente associata alla più alta mortalità e morbilità e che spesso è il risultato di improba gestione dell’emergenza metabolica nel paziente critico [1]. Questa associazione è più forte per i pazienti senza diabete (ND) di quanto non lo sia per i pazienti con diabete (DM); l'ipoglicemia è indipendentemente associata ad un aumentato rischio di mortalità indipendentemente dallo stato diabetico del paziente, e l'aumento della variabilità glicemica è indipendentemente associato ad un aumentato rischio di mortalità tra i pazienti ND, suggerendo target di controllo più stringenti di quelli attualmente indicati dalle linee guida internazionali [2-4]. Il rischio di grave iperglicemia tra i pazienti critici è piuttosto alto, inteso come incremento del rischio di mortalità e di lunga ospedalizzazione sia nei pazienti diabetici noti, sia nei pazienti con diabete non diagnosticato aventi controllo glicemico inadeguato prima del ricovero, sia in pazienti non diabetici ma iperglicemici al momento dell’arrivo ( “ iperglicemia indotta dallo stress- SIH”) presso il DEA. La SIH nei pazienti non diabetici è arbitrariamente definita come livelli di glucosio (BG) superiori a 140 mg/dL o presenza di valori di emoglobina glicata (HbA1c) superiore al 6.5% (pari a 48 mmol/L). Nei pazienti diabetici, la SIH è definita come livelli di BG maggiori di 180-220 mg/dL [1]. La diagnosi differenziale nel paziente critico differisce dalla diagnosi di diabete in ambulatorio; entrambe devono tenere conto dei valori di HbA1c e presuppongono regimi terapeutici diversificati. Slide Pocket 3. L'iperglicemia indotta dallo stress – SIH (“lesione del diabete” come originariamente descritta da Claude Bernard nel 1877) è diventata oggetto di un dibattito recente e significativo poiché le recenti Linee Guida hanno richiesto un controllo più attento del glucosio nei pazienti critici, in particolare tra i pazienti cardiovascolari, i pazienti neuro-critici, settici e anche in assenza di DM preesistente. La SIH altro non esprime che l’aumento della gluconeogenesi epatica e dell’insulino-resistenza, quest’ultima ampiamente variabile indipendentemente dallo stato di malattia preesistente. Emorragia, ipossia e sepsi sono fra le cause che inducono il più alto rilascio di ormoni dello stress; citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1 e IL-6), cortisolo, adrenalina e norepinefrina, inducono l'iperglicemia da eccessiva gluconeogenesi, glicogenolisi e resistenza all'insulina nei tessuti periferici come i muscoli scheletrici; l'insulino-resistenza è altresì favorita dal rilascio alterato di adipochine dal tessuto adiposo. L’iperglicemia sovverte il bilancio dei fluidi, predispone alle infezioni, aumenta il rischio di insufficienza renale, aumenta il rischio di polineuropatia e aumenta la mortalità nel paziente critico [5]. La grave deficienza di insulina è correlata all'aumentata attività della lipasi ormono-sensibile nel tessuto adiposo, che a sua volta porta all’idrolisi dei trigliceridi in glicerolo e alti livelli circolanti di acidi grassi liberi [6], che vengono ossidati a corpi chetonici (acetoacetato e β-idrossibutirrato) un processo prevalentemente stimolato dal glucagone, e che si traduce in acidosi metabolica. Sia l'iperglicemia che gli alti livelli di corpi chetonici causano la diuresi osmotica, che porta a ipovolemia e diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, la seconda delle quali aggrava ulteriormente l'iperglicemia. Slide Pocket 4. Sebbene il rigoroso controllo glicemico in passato fosse considerato un intervento terapeutico standard, studi clinici più recenti hanno dimostrato che il controllo glicemico (BG) moderato (BG tra 140-180 mg /dL) riduce la mortalità e la morbilità in questi pazienti. Questo target di riferimento è stato scelto come più appropriato dalle maggiori società internazionali per i pazienti di area critica sulla base dei risultati del NICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation) trial multicentrico randomizzato controllato di terapia intensiva con insulina in infusione, che dimostra una mortalità a 90 giorni più alta nei pazienti trattati al fine di ottenere una glicemia (BG) compresa da 80 a 110 mg/dL rispetto al braccio trattato per ottenere valori compresi tra 140-180 mg/dL [7]. Una delle complicazioni più importanti nell'affrontare l’incremento dei valori glicemici è l'ipoglicemia grave. Quest’ultima, tuttavia, spesso non è dovuta ad alcun processo fisiologico di base, ma è la conseguenza di un monitoraggio inadeguato del glucosio e di un dosaggio scorretto di farmaci ipoglicemizzanti, solitamente insulina, unico farmaco che trova impiego in emergenza. Infine, l'aumento della variabilità glicemica può essere anch’essa il risultato di un trattamento ipoglicemico inadeguato, inteso come difficoltà nella gestione dei protocolli di terapia insulinica enodovenosa, nella programmazione dei controlli glicemici, nella preparazione dei medici e del personale infermieristico rispetto ai protocolli in oggetto, che porta a un aumento dello stress ossidativo e può essere più pericoloso dell'iperglicemia persistente [8]. Obiettivi più stringenti (BG 110-140 mg/dL) potrebbero essere più appropriati in pazienti con SIH, se
ciò può essere ottenuto senza una significativa ipoglicemia. La letteratura suggerisce che la relazione tra glicemia media e mortalità in pazienti con DM e bassi livelli di HbA1c (prescrizione>terapia); garantisce uno standard di riferimento per le terapie prescritte; migliora l’utilizzo dei presidi e delle risorse. Molteplici sono stati gli algoritmi pubblicati, ma solo per necessità nel pocket è dato rilievo al protocollo di Yale e a schemi validati nella pratica clinica quali il GIK intensivo [11] e il Markovitz modificato [12]. Ancora pochi ma in aumento gli studi che validano sistemi matematici di gestione per il controllo glicemico in pazienti ospedalizzati [12], fino ad arrivare ad applicazioni per smartphone o tablet prontamente utilizzabili (http://sourceforge.net/projects/insulinipcalc); la conversione di protocolli cartacei in protocolli software basati su computer può migliorare l'aderenza e ridurre gli errori nell'implementazione; alcuni ricercatori hanno messo a punto un protocollo aggiornato di infusione di insulina basato su quello di Yale che può essere utilizzato come app di assistenza decisionale clinica bed-side potendo ridurre gli errori umani e l'incidenza di complicazioni come l'ipoglicemia grave, riducendo così morbilità e mortalità. In futuro potrebbero essere inclusi trend grafici dei valori di glucosio nel sangue per paziente ed allarmi promemoria per la misurazione oraria della glicemia [13-14]. La position statement SID/AMD/SIEPD, per quanto riguarda la scelta dell’insulina da infondere per via endovenosa suggerisce, la seguente scala di preferenza: ASPART>LISPRO>GLULISINA; il criterio di questa scelta è dettato dalla stabilità degli analoghi rapidi in soluzioni di cloruro di sodio anche per piccole concentrazioni. Slide Pocket 7. Superato il periodo di criticità e stabilizzata la glicemia, quando il paziente si rialimenta, si può passare allo schema di somministrazione insulinica Basal-Bolus (BB), dato dalla combinazione di analoghi rapidi e basali. In linea generale la dose totale giornaliera iniziale di insulina sottocutanea da impiegare corrisponde al doppio dell’insulina infusa nelle ultime 12 ore, prudenzialmente ridotta del 20-30%; l’analogo basale deve essere somministrato due ore prima dello stop della terapia infusionale; la prima dose di insulina prandiale coincide con lo stop dell’infusione e l’inizio dell’alimentazione per os. L’uso degli analoghi prandiali presenta un più fisiologico profilo d’azione, una minore variabilità glicemica e un ridotto rischio di ipoglicemia, flessibilità nella somministrazione ai pasti, miglior controllo della glicemia post-prandiale, minor aumento ponderale [15]. I più comuni errori da evitare sono:
errata definizione della dose basale e della ripartizione; inerzia terapeutica nella gestione della quota da somministrare; preferenza di uno “stato iperglicemico” (glicemia >200 mg/dL) di sicurezza; sospensione dell’analogo lento a fronte di glicemie bed-time normali; sospensione della dose prandiale a fronte di glicemie post-prandiali normali; uso dello Sliding-Scale, ovvero insulina al bisogno che rappresenta un errore non più accettabile. Lo schema BB consente una corretta determinazione della dose totale; una corretta ripartizione analogo rapido/basale; boli di correzione. In linea di massima la quota complessiva giornaliera di insulina necessaria corrisponde al 20-50% dei kg di peso corporeo (0,2-0,5 UI/Kg); essa va ripartita per il 50% in analogo basale e per il restante 50% in tre somministrazioni di analogo rapido ai pasti: 10% a colazione, 20% a pranzo, 20% a cena. Fattori contingenti e legati al paziente permettono la modulazione di queste regole generali. Il fattore di correzione può essere determinato con la regola del 1700 o con la regola del 3000. Un adeguamento della quota insulinica dovrà inoltre tenere conto dell’eventuale stato di insulino- resistenza esibito dal paziente [6]. E’ importante sottolineare che, per ciò che riguarda la correzione della dose di analogo lento, occorre tenere unicamente conto della glicemia a digiuno del mattino modificando la dose secondo il valore glicemico, che se 150 mg/dL ad un aumento del 20%. Slide Pocket 8, 9. La chetoacidosi diabetica (DKA) e lo stato iperosmolare iperglicemico (HHS) sono gravi complicanze del diabete mellito che richiedono un tempestivo riconoscimento, diagnosi e trattamento [16]. DKA e HHS sono caratterizzati da insulinopenia e grave iperglicemia; clinicamente, queste due condizioni differiscono solo dal grado di disidratazione e dalla gravità dell'acidosi metabolica. La mortalità complessiva registrata tra bambini e adulti con DKA è < 1%. La mortalità tra i pazienti con HHS è ~ 10 volte superiore a quella associata con DKA. La prognosi e l'esito dei pazienti con DKA o HHS sono determinati dalla gravità della disidratazione, dalla presenza di comorbidità e dall'età > 60 anni. Va tenuto presente che la mortalità negli stati iperglicemici non è causata da disordine metabolico, ma piuttosto riflette il fattore precipitante [16]. DKA comprende iperglicemia, iperchetonemia e acidosi metabolica; i criteri diagnostici per l'HHS includono un livello di glucosio plasmatico > 33.3 mmol/L, osmolalità sierica > 320 mmol/kg e assenza di acidosi metabolica apprezzabile e chetonemia. Gli obiettivi di gestione per DKA e HHS comprendono il ripristino del volume circolatorio e della perfusione tissutale, correzione dell'iperglicemia, della chetogenesi e dello squilibrio elettrolitico; e identificazione e trattamento dell'evento precipitante. La fisiopatologia della DKA e della HHS è già stata ampiamente trattata; va detto che i pazienti con HHS sono insulino-carenti pur mostrando una maggiore concentrazione di insulina (dimostrata dai livelli basali e stimolati del peptide C) rispetto ai pazienti con DKA [17-18]. Inoltre, i pazienti con HHS hanno concentrazioni più basse di acidi grassi liberi, cortisolo, ormone della crescita e glucagone rispetto ai pazienti con DKA [18]. L'insorgenza più lenta di HHS (diversi giorni) rispetto a DKA (16.7 mmol/l, alcuni pazienti presentano solo lievi aumenti dei livelli plasmatici di glucosio (denominati "DKA euglicemica") dopo aver sospeso o diminuito la dose di insulina nel contesto di una riduzione assunzione di cibo o malattia. La DKA euglicemica è anche osservata durante la gravidanza, tra i pazienti con gluconeogenesi alterata a causa di abuso di alcool o insufficienza epatica, e tra i pazienti trattati con inibitori di SGLT2 [19]. Pertanto, i livelli di glucosio plasmatico non determinano la gravità della DKA. Il β- idrossibutirrato è il corpo chetone predominante tra i pazienti con DKA. Sebbene più costosa della valutazione dei corpi chetonici urinari, la misurazione diretta del β-idrossibutirrato sarebbe l'opzione preferita per diagnosticare la chetoacidosi (≥3 mmol/l), oltre a seguire la risposta del paziente al trattamento [20]. Nella HHS manca il rilievo di acidosi e aumento della chetonemia, ma l’osm plasmatica è > 320 mOsm/L. In contrasto con la formula originale utilizzata per stimare l'osmolalità totale del siero (2 [Na] + [Glucosio] / 18 + [BUN] / 2.8, dove [Glucosio] e [BUN] sono misurati in mg/dL, alcuni hanno raccomandato l'uso dell'osmolalità sierica efficace (2 [misurato Na + in mEq/L)] + [glucosio in mmol]) (tabella 1) non prendendo in considerazione l'urea, poiché quest’ultima è distribuita equamente in tutti i compartimenti corporei e il suo accumulo non induce un gradiente osmotico attraverso le membrane cellulari. I sintomi di encefalopatia sono di solito presenti quando i livelli sierici di sodio superano 160 mmol/L e quando l'osmolalità effettiva calcolata è > 320 mmol/kg. Le stime suggeriscono che ~ 20-30% dei pazienti che si presentano con HHS mostrano una aumentata acidosi metabolica degli anioni come risultato della concomitante chetoacidosi, da sola o in combinazione con aumentati livelli sierici di lattato. La sostituzione dei liquidi persi è il primo passo fondamentale nella gestione di DKA e HHS [21]. Il deficit idrico stimato è ~ 100 ml / kg di peso corporeo tra i pazienti con DKA e ~ 100-200 ml/kg tra i pazienti con HHS. Il deficit idrico è stimato come
segue: deficit idrico = (0,6) (peso corporeo in kg) × (1- [sodio corretto / 140]). La terapia con fluidi ripristina il volume intravascolare e la perfusione renale e riduce il livello di ormoni contro-regolatori e iperglicemia. La soluzione salina isotonica viene infusa ad una velocità di 500-1000 ml/h durante le prime 2-4 ore, seguita dall'infusione di a 250- 500 ml/h di soluzione salina allo 0,9% oppure allo 0,45%, a seconda della concentrazione di sodio sierico e dello stato di idratazione. Una volta che il livello di glucosio nel plasma raggiunge ~ 11.1-13.9 mmol/L, i liquidi di sostituzione devono contenere il 5-10% di destrosio per consentire la somministrazione continua di insulina fino al controllo della chetonemia, evitando l'ipoglicemia. Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione di insulina e l'idratazione forzata si traducono in una diminuzione abbastanza prevedibile della concentrazione plasmatica del glucosio ad una velocità di 3.6-6.9 mmol/L/h. I pazienti con DKA e HHS hanno un deficit di potassio totale del corpo di ~ 3- 5 mmol/kg. Nonostante questo deficit, il livello di potassio sierico misurato all'ammissione ospedaliera è frequentemente entro il range normale o addirittura elevato a causa dello spostamento del potassio intracellulare nel compartimento extracellulare nel contesto di ipertonicità, carenza di insulina e acidosi. La terapia insulinica riduce i livelli sierici di potassio promuovendo il movimento del potassio nel compartimento intracellulare. La sostituzione del potassio dovrebbe quindi essere iniziata quando la concentrazione sierica è < 5.0 mmol/L per mantenere un livello di 4-5 mmol/L. La somministrazione di 20-40 mmol di potassio per litro di liquidi è sufficiente per la maggior parte dei pazienti; tuttavia, sono richieste dosi più basse per i pazienti con insufficienza renale acuta o cronica. Tra i pazienti con livelli sierici di potassio < 3.3 mmol/L, la sostituzione deve iniziare ad una velocità di 10-20 mmol/h e la terapia insulinica deve essere ritardata fino a che il livello di potassio sale sopra 3.3 mmol/L per prevenire il peggioramento dell'ipokaliemia [17]. I criteri per la risoluzione di DKA includono un livello di glucosio plasmatico < 13.8 mmol/L, livello sierico di bicarbonato ≥ 18 mmol/L, normalizzazione del gap anionico e pH venoso o arterioso ≥7.3 [22]. La risoluzione di HHS è indicata da un'efficacia osmolalica < 310 mmol/kg e un livello di glucosio plasmatico ≤ 13.8 mmol/L in un paziente che ha recuperato la vigilanza. E’ raccomandabile che l'infusione di insulina venga continuata per 2-4 ore dopo l'inizio dell'insulina sottocutanea. Slide Pocket 10. L'ipoglicemia è un effetto avverso frequente e grave della terapia antidiabetica associata a esiti clinici avversi immediati e differiti, nonché a maggiori costi economici. I pazienti ricoverati che sviluppano l'ipoglicemia possono sperimentare una lunga durata della degenza ospedaliera e un aumento della mortalità. La mortalità intraospedaliera è più frequente nei pazienti con ipoglicemia spontanea rispetto a quelli con ipoglicemia insulino-indotta o iatrogena. L'ipoglicemia è definita come un livello di glucosio nel sangue < 3.9 mmol/L. In ambito ospedaliero, l'ipoglicemia può verificarsi tra i pazienti con o senza una storia di diabete mellito, nonché tra coloro che stanno o non stanno ricevendo terapie ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia spontanea è stata definita come evento che si verifica in assenza di terapie ipoglicemizzanti. Questa complicanza potrebbe essere osservata tra i pazienti con demenza, malattia grave, sepsi, malattia renale allo stadio terminale, cancro o malattia del fegato e serve come indicatore di gravità della malattia e rischio di mortalità [23]. I fattori che contribuiscono all'ipoglicemia iatrogena comprendono età > 65 anni, insufficienza renale o epatica, lunga durata del diabete mellito, presenza di altre complicazioni diabetiche, controllo glicemico intensivo, deficit ormonali contro-regolatori, variabilità nell'assunzione di cibo, errori nel dosaggio di insulina e una storia di eventi di ipoglicemia [24]. In ambito ospedaliero, l'uso dell'insulina correttiva per iperglicemia prima di coricarsi contribuisce al rischio di ipoglicemia durante la notte. L'ipoglicemia è associata a esiti clinici avversi sia immediati che differiti [25]. Esiti avversi acuti includono convulsioni, aritmie, alterazioni del livello di coscienza e eventi cardiovascolari (infarto miocardico e ictus) [26,27]. Sono stati anche osservati esiti gravi, come danno cerebrale e morte, di solito nel contesto di ipoglicemia grave non riconosciuta di lunga durata [26,28]. Similmente a quanto osservato con l'iperglicemia, l'ipoglicemia aumenta i livelli di citochine pro-infiammatorie, marcatori di perossidazione lipidica, specie reattive dell'ossigeno e leucocitosi [29]. Episodi ricorrenti di ipoglicemia grave possono aumentare il rischio di malattie cardiovascolari e morte [27,30,31]. In uno studio, un gruppo di pazienti con diabete di tipo 2 che avevano una malattia cardiovascolare concomitante o che erano ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati valutati utilizzando monitoraggio continuo elettrocardiografico Holter in combinazione con un sistema di monitoraggio continuo del glucosio in grado di rilevare l'ipoglicemia a un livello di 1,1 mmol/L [32]. L'ipoglicemia notturna è stata associata a valori glicemici più bassi, che sono persistiti per una durata maggiore rispetto a quelli osservati durante l'ipoglicemia durante il giorno. La bradicardia, l'aritmia atriale e l'ectopia ventricolare erano più frequenti durante l'ipoglicemia notturna (ma non diurna) rispetto all'euglicemia. Sia l'ipoglicemia diurna che quella notturna erano associate a un aumento dell'ectopia ventricolare, che si manifestava principalmente come un aumento dei battiti prematuri ventricolari, con un aumento maggiore durante gli episodi notturni. L’ipoglicemia si correla inoltre ad aumento dei valori pressori, iperkaliemia, e
prolungamento dell’intervallo QT [33]. In uno studio, i pazienti trattati con insulina con ipoglicemia (livelli di glucosio
diabete gestazionale, storia di iperglicemia da steroidi, familiarità per diabete, HbA1c ≥ 6%. I meccanismi fisiopatologici con cui gli steroidi determinano iperglicemia sono legati alla loro azione di ormoni dello stress, la cui funzione è quella di incrementare la disponibilità di substrati, e sono i seguenti: induzione di gluconeogenesi, lipogenesi e proteolisi a livello epatico, riduzione dell’up-take di glucosio ed induzione di lipolisi nel tessuto adiposo, riduzione dell’up-take di glucosio e della glicogeno-sintesi ed induzione della proteolisi a livello del muscolo striato, riduzione della massa beta- cellulare per induzione di apoptosi nel pancreas. Tutto ciò si traduce in un aumento dell’insulino-resistenza e nell’induzione di iperglicemia post-prandiale, specialmente nelle ore pomeridiane e serali [40]. Gli obiettivi della valutazione del paziente con iperglicemia da steroidi sono: raggiungere un adeguato controllo glico- metabolico, ridurre le complicanze per il paziente, ridurre i costi per il sistema sanitario. Non esistono al momento linee guida internazionali che definiscano i criteri per la diagnosi di diabete indotto da terapia con glucocorticoidi. Per di più, per quelle che sono le caratteristiche dell’iperglicemia da steroidi, post prandiale con manifestazione nel pomeriggio- sera, è evidente che gli attuali criteri per diagnosi di diabete (glicemia a digiuno > 126 mg/dL, HbA1c > 6,5%) portano a sottostimare il problema. È stato inoltre provato che anche l’OGTT è poco adatto allo scopo, dato che di solito viene effettuato al mattino, nella prima parte della giornata. Probabilmente l’unico criterio diagnostico utile, fra quelli attualmente condivisi per la diagnosi di diabete, è il rilievo di glicemia random > 200 mg/dl in pazienti sintomatici. Attualmente le società scientifiche mostrano un certo consenso sulle seguenti linee di indirizzo: controllare la glicemia a tutti i pazienti in terapia steroidea, effettuare il controllo della glicemia sia a digiuno che dopo pranzo-cena almeno per le prime 48-72 ore di terapia steroidea, in particolare in presenza di fattori di rischio per iperglicemia. Per la terapia dell’iperglicemia indotta da steroidi non esistono al momento target glicemici stabiliti, per cui vengono utilizzati quelli standard per tutti i pazienti diabetici, ovvero glicemia a digiuno < 130 mg/dL, glicemia post prandiale < 180 mg/dL ed HbA1c inferiore a 7%. Non vi è alcuna evidenza né consenso nemmeno su quale sia il miglior trattamento da attuare. In letteratura c’è accordo diffuso in merito al fatto che insulino-sensibilizzanti, secretagoghi ed incretino- mimetici possono essere utilizzati con successo solo in caso di iperglicemia moderata (glicemia a digiuno < 200 mg/dL), mentre per valori di glicemia a digiuno > 200 mg/dL ed in particolare per l’iperglicemia da steroidi in ambito ospedaliero, la terapia di prima scelta è l’insulina. Per quanto riguarda gli schemi insulinici attuabili, in letteratura si trovano due proposte: - uno schema prandiale, che prevede l’introduzione di insulina rapida ai pasti principali, partendo da una dose di 0,1 UI/kg, alla quale eventualmente aggiungere una somministrazione al mattino di insulina lenta o intermedia (NPH o NPL); - uno schema basato sul tipo e sulla dose di steroide usato, secondo il quale il paziente in terapia con una dose singola di steroide a durata d’azione intermedia somministrata al mattino (es: prednisone), potrà beneficiare di una dose singola di insulina lenta al mattino, mentre per il paziente in trattamento con dosi multiple di glucocorticoidi o con steroidi a lunga durata di azione (es: desametasone), sarà opportuno impostare uno schema Basal-Bolus composto da un 30% di insulina basale, preferibilmente somministrata al mattino, ed un 70% di rapida distribuita ai pasti. Nel paziente con diabete preesistente vi sono varie opzioni terapeutiche “progressive” da attuare: per esempio passare dalla sola terapia dietetica ad un ipoglicemizzante orale, da un ipoglicemizzante orale ad una terapia di associazione oppure, qualora sia già in trattamento insulinico, modificare lo schema Basal-Bolus da 50/50 a 30/70 o spostare l’analogo basale al mattino [41]. Slide Pocket 12,13, 14. vi è un'ampia scelta dei farmaci a disposizione per la gestione della malattia cronica. L’impostazione di una terapia va eseguita tenendo conto di vari fattori, successivamente occorrerebbe introdurre un agente con comprovata efficacia nel ridurre gli eventi cardiovascolari. Un approccio centrato sul paziente dovrebbe essere usato per guidare la scelta dei farmaci. Le considerazioni includono l'efficacia, il rischio di ipoglicemia, la storia della malattia aterosclerotica-cardiovascolare, l'impatto sul peso corporeo, i potenziali effetti collaterali, gli effetti renali, il metodo di somministrazione (orale vs sottocute), i costi, le preferenze ospedaliere.
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