Nuovi anticoagulanti orali (NAO) - PERSPECTIVE dalle nuove evidenze alle raccomandazioni d'uso nella pratica clinica - Recjournal
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RE
ISSN 2611-6847
RECORDING EVIDENCE AND CLINICAL EXPERIENCE
Nuovi
anticoagulanti orali (NAO)
dalle nuove evidenze alle
raccomandazioni d’uso nella
pratica clinica
PERSPECTIVE
PERIODICO DI INFORMAZIONE SCIENTIFICA
NUMERO 2-3 ANNO 2018
2018
RE
RECORDING EVIDENCE AND CLINICAL EXPERIENCE
Numero 2-3 Anno 2018
SOMMARIO
Periodico semestrale di informazione scientifica Editoriale
Reg. del Tribunale di Roma n. 27/2018 del 08/02/2018. A cura del Direttore Responsabile 3
ISSN 2611-6847 Perspective
Nuovi anticoaugulanti orali (NAO):
DIRETTORE RESPONSABILE
dalle nuove evidenze alle raccomandazioni d’uso nella
Eugenio Francesco Valenzi
pratica clinica.
REDAZIONE Prof. Giuseppe Ambrosio 4
Carlo Bianchini
La scelta del NAO e del suo dosaggio:
SEGRETERIA SCIENTIFICA 6
le criticità per il clinico
Chiara Degirolamo
Priscilla De Rosa Impatto delle interazioni farmacologiche nella scelta e
IMPAGINAZIONE GRAFICA mantenimento della terapia anticoagulante 8
Riccardo de Conciliis Il paziente fragile: cosa raccomandano le nuove linee
EDITORE guida EHRA 11
Letscom E3 Srl
Via Archimede, 10 - Roma 00197 Il conundrum fibrillazione atriale e insufficienza renale 12
CONTATTI DI REDAZIONE Impiego dei NAO in pazienti con FA e cardiopatia
Via della Bufalotta, 374 - 00139 Roma 13
ischemica
Presso TecnoCenter Talenti
Palazzina E - III° piano
redazione@recjournal.com Conclusioni 13
tel. +39 06 91 50 27 90
PRESENTAZIONE
VERSIONE ON LINE
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Reg. del Tribunale di Roma n. 28/2018 del 08/02/2018. formato di stampa (cartacea e digitale) che in formato telematico, dispo-
nibile all’indirizzo www.recjournal.com
Si tratta di una pubblicazione, a cadenza semestrale, orientata all’ag-
giornamento professionale in riferimento ad argomenti medico-scientifici
trasversali a differenti specialità cliniche.In particolare la rivista pubblica
revisioni critiche di materiale già divulgato, con una valutazione della
letteratura più completa, critica e obiettiva possibile. All’interno di ogni
Copyright: © 2018 Letscom E3 Srl
numero, divise per aree specifiche dedicate ad una particolare disci-
I contenuti offerti e tutti i lavori proposti, sono redatti con la massima plina, potranno trovare spazio rubriche di aggiornamento, linee guida,
accuratezza possibile e sottoposti a revisione scientifica. Tutti gli arti-
coli e i materiali contenuti all’interno della rivista online possono essere
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• versatile, in quanto diretto trasversalmente a diversi target;
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dalla redazione della rivista. È viceversa concessa la pubblicazione delle • immediato, perché facilmente fruibile per la tipologia di pubblicazioni.
prime righe di ciascun articolo rinviando esplicitamente per il testo com-
pleto, mediante predisposizione di link, alla pagina specifica del sito. Ad
avvenuta ripubblicazione o riproduzione occorre comunque dare comu-
Perché REC...
nicazione all’indirizzo redazione@recjournal.com.
Reinterpretando il concetto di “Recording”, nel significato letterale di re-
Finito di stampare a novembre 2018 da: gistrazione, proponiamo uno strumento editoriale che sia in grado di os-
Area Srl, servare a 360 gradi il complesso panorama salute e acquisisca in maniera
Via Baccio da Montelupo n. 89/C immediata le evidenze e le esperienze per riportarle nella pratica clinica.
50142 FirenzeEditoriale
Cari Lettori,
sono lieto di introdurre questo numero del REC Journal che, in continuità con la precedente uscita, esamina un importante aspetto del tratta-
mento della fibrillazione atriale (FA), una tra le più comuni malattie cardiovascolari.
L’interesse a raccogliere le principali evidenze di pratica clinica e i più recenti aggiornamenti in questo ambito, nasce dal fatto che le malattie
cardiovascolari costituiscono ancora oggi, in Italia, uno dei più importanti problemi di salute pubblica: esse sono tra le principali cause di mor-
bosità, invalidità e mortalità e anche tra le maggiori cause di incremento dei costi economici e sociali.
Tra tutte poi, la FA si pone come la patologia cardiovascolare più frequentemente diagnosticata tra la popolazione e, come tale, la più gestita e
trattata nella pratica clinica; ciò rende evidente come questo tema sia delicato dal punto di vista degli attori coinvolti (medico e paziente) e come
sullo stesso sia cruciale mantenere alto il focus e rafforzare il contributo informativo/scientifico.
Seguendo questa traccia e allineati alla mission del REC Journal “favorire il trasferimento dei risultati della ricerca scientifica nella pratica clinica”,
che abbiamo raccolto le raccomandazioni “evidence-based” recentemente pubblicate sull’European Heart Journal e presentate ad aprile di
quest’anno al Congresso European Heart Rhythm Association (EHRA).
A distanza di 3 anni dall’ultimo update, le Linee Guida EHRA 2018 sono state nuovamente aggiornate alla luce dei nuovi dati pubblicati, in mate-
ria di: uso dei Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) in pazienti con fibrillazione atriale, gestione clinica delle popolazioni speciali e dei pazienti fragili,
corretto dosaggio, impiego di antidoti, interazioni con antitumorali e con antiepilettici.
Esprimendosi su più fronti, le Linee Guida EHRA hanno fornito una panoramica esaustiva, completa ma anche molto ampia sulla FA e, come tale,
fortemente subordinata a valutazioni, considerazioni e soprattutto potenziali e libere interpretazioni da parte del clinico.
È per tali ragioni che abbiamo ritenuto fondamentale chiedere il prezioso contributo del Professor Giuseppe Ambrosio, Primario di Cardiologia
dell’Ospedale S. Maria della Misericordia e Professore Ordinario di Cardiologia all’Università di Perugia, che, grazie alla sua consolidata cono-
scenza ed esperienza nel settore, ci ha fornito un’attenta analisi e una valutazione critica sui principali temi trattati, concorrendo in tal modo a
veicolare l’informazione e la formazione nel modo più corretto.
Per quanto sopra, REC Journal dedica questo numero alla FA e alle recenti raccomandazioni delle Linee Guida EHRA e lo fa nella forma citata,
perché pensiamo sia di grande importanza fornire un quadro chiaro e completo di dati che possano essere utili ai clinici nell’essere aggiornati
sulle opzioni di trattamento a loro disposizione e sulla gestione in pratica clinica, a beneficio sempre della qualità di cura e di salute dei pazienti.
Buona lettura.
Il Direttore Responsabile
3PERSPECTIVE
L’opinione del Prof Giuseppe Ambrosio
Primario di Cardiologia dell’Ospedale S. Maria della Misericordia e
Professore Ordinario di Cardiologia all’Università di Perugia.
Nuovi anticoaugulanti orali (NAO): dalle nuove evidenze alle
raccomandazioni d’uso nella pratica clinica
Introduzione te, perché il dosaggio degli anticoagulanti antagonisti della vitamina
K è estremamente individuale e variabile nello stesso paziente in
La fibrillazione atriale (FA) è l’aritmia di più comune riscontro nella funzione della dieta, e di altre condizioni. Inoltre, le numerose in-
pratica clinica, con una prevalenza di circa il 2% nella popolazione terazioni farmacologiche potenzialmente rilevanti dal punto di vista
generale(1,2). La FA è associata a un aumento del rischio di morbili- clinico, come pure le restrizioni dietetiche imposte dalla terapia con
tà e mortalità, principalmente a causa di un incremento del rischio antagonisti della vitamina K, e la necessità di frequenti controlli di la-
tromboembolico, in particolare di ictus. La FA si associa infatti a un boratorio contribuiscono ad aumentare la complessità della gestione
aumento di 5 volte del rischio di ictus, e tale rischio aumenta con l’au- terapeutica(11,12).
mentare dell’età, fino a raggiungere un rischio di circa il 20% nelle Tale complessità è perfino maggiore nei pazienti anziani con comor-
persone di età compresa tra gli 80 e gli 89 anni(3). L’ictus associato bilità multiple, come suggeriscono i risultati di uno studio del 2015 in
a FA è gravato da maggiori mortalità, disabilità, tempi di degenza e cui un elevato numero di comorbilità (stimato con il Charlson Comor-
peggiori outcome funzionali rispetto a ictus da altre cause(4). In virtù bidity Index) era indipendentemente associato a uno scarso controllo
del fatto che la prevalenza delle FA è in aumento, e che questa quasi dell’INR(13).
raddoppia a ogni decade d’età, arrivando a circa il 9% nella deca-
de 80-89 anni(5,6) la FA può essere considerata un problema molto Si stima che, in media, il 30% dei pazienti interrompa la terapia con
rilevante sia dal punto di vista sociosanitario, sia dal punto di vista antagonisti della vitamina K durante il primo anno di terapia, e fino al
economico. Nei pazienti con FA, l’impiego di anticoagulanti orali può 50% entro i primi tre anni di trattamento(14,15). I dati italiani del Regi-
ridurre il rischio di ictus di circa il 60%, e la mortalità per qualsiasi stro Europeo PREFER in AF (PREvention oF thromboembolic events
causa del 25% circa(7). – European Registry in Atrial Fibrillation), uno studio multinazionale,
multicentrico europeo, osservazionale, prospettico, non d’intervento,
L’incidenza annua dell’ictus ischemico nel singolo paziente è stima- per una valutazione delle attuali strategie di prevenzione degli eventi
bile in base al punteggio di rischio tromboembolico CHADS2 (acro- tromboembolici nella FA, indicano che, rispetto ad altri paesi europei,
nimo di scompenso cardiaco, ipertensione, età ≥75 anni, diabete, in Italia vi erano un minore utilizzo di farmaci anticoagulanti, e un
pregresso ictus/attacco ischemico transitorio [TIA]) o CHA2DS2-VASc maggiore ricorso alla misurazione dell’INR, senza peraltro un miglio-
(scompenso, ipertensione, età ≥65 anni, diabete, pregresso ictus o re controllo della coagulazione(16). Inoltre i pazienti italiani risultava-
TIA, arteriopatia e sesso femminile). Le recenti linee guida europee no essere più insoddisfatti rispetto al trattamento e presentavano
e nordamericane raccomandano l’anticoagulazione in tutti i soggetti maggiori difficoltà di gestione della terapia anticoagulante rispetto
con FA e CHA2DS2-VASc ≥2 mentre, all’altro estremo, raccomandano ai pazienti di altri paesi europei. I dati raccolti a un anno dal basale
nessuna terapia antitrombotica per i soggetti con FA e CHA2DS2-VA- e pubblicati nel 2016 hanno confermato che in Italia vi è una inap-
Sc=0; punteggi CHA2DS2-VASc=1, invece, secondo le linee guida eu- propriatezza nella prescrizione dei farmaci antitrombotici ai pazienti
ropee meritano anticoagulazione, ma non necessariamente secondo con FA, sia in termini di sottotrattamento di pazienti a elevato rischio
quelle americane(1,8). tromboembolico che di sovratrattamento di pazienti a rischio molto
basso(17). L’analisi dei dati a un anno ha inoltre confermato la pre-
Per decenni, gli anticoagulanti antagonisti della vitamina K (warfarin, senza di un elevato grado di insoddisfazione rispetto al trattamento
acenocumarolo) sono stati gli unici farmaci disponibili per ridurre il anticoagulante, che può generare scarsa aderenza alla terapia e/o
rischio di ictus nei pazienti con FA. Tuttavia, l’uso di anticoagulanti an- incidere sulla qualità di vita dei pazienti con FA.
tagonisti della vitamina K richiede uno stretto monitoraggio di labora-
torio e da parte del medico. In particolare, è necessario il monitorag- L’introduzione dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) non antagonisti
gio dell’international normalized ratio (INR)(8). Il tempo in cui i valori della vitamina K (apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban),
di INR rientrano nel range terapeutico (time in therapeutic range, anche definiti anticoagulanti orali diretti, ha rappresentato un signi-
TTR) è inversamente correlato con il rischio di ictus e sanguinamento ficativo avanzamento nella terapia anticoagulante. I NAO sono indi-
(maggiore il TTR, minore il rischio di ictus e sanguinamento)(9). Nei cati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti
pazienti in terapia con warfarin, il TTR raccomandato è 70%(10). adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con minime
L’equilibrio tra riduzione del rischio di ictus e quello di sanguinamento differenze di indicazione terapeutica (Tabella 1). I NAO sono altresì
può essere difficile da mantenere, sia per il medico sia per il pazien- indicati per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e
Numero 2-3 Anno 2018
4I NAO NELLA PRATICA CLINICA
della tromboembolia polmonare (TEP) in pazienti adulti, e nella pre- recente introduzione di questi farmaci sul mercato, in parte ad aspet-
venzione della recidiva di tali eventi. I NAO trovano inoltre indicazione ti non ben definiti circa l’impiego dei NAO in particolari situazioni clini-
nella prevenzione primaria di eventi tromboembolici in pazienti adulti che. Ad esempio, la poca chiarezza sulla definizione di FANV, utilizzata
sottoposti a chirurgia elettiva totale dell’anca o del ginocchio. con accezione diversa nelle varie linee guida e negli studi registrativi,
o la gestione della terapia nei pazienti con insufficienza renale croni-
Studi randomizzati controllati hanno dimostrato che i NAO possiedo- ca (IRC), avendo i quattro NAO diversa indicazione su controindica-
no un profilo di sicurezza e di efficacia almeno pari a quello degli an- zioni e adeguamento della dose rispetto al grado di riduzione della
tagonisti della vitamina K nella prevenzione dell’ictus secondario a FA funzione renale. Altri aspetti riguardano l’incertezza sull’impiego nel
e nella gestione del tromboembolismo venoso. Analisi recenti hanno paziente anziano fragile, una categoria di solito scarsamente rappre-
evidenziato come i NAO offrano un netto beneficio rispetto al warfarin sentata negli studi clinici, le interazioni farmacologiche, la strategia
nella riduzione del rischio di ictus o tromboembolismo sistemico, e da adottare nei pazienti in doppia terapia antiaggregante, la dispo-
di emorragia cerebrale, con vantaggi anche in termini di rapporto nibilità di antidoti e le situazioni in cui è necessario il dosaggio della
costo-efficacia(22,23). concentrazione del farmaco.
I NAO non richiedono monitoraggio dei parametri emocoagulativi,
sono caratterizzati da una farmacocinetica più prevedibile, che con- Le nuove linee guida della European Heart Rhythm Association
sente l’impiego di un dosaggio costante, e presentano meno inte- (EHRA)(24), pubblicate nell’aprile del 2018, rappresentano una guida
razioni farmacologiche. Inoltre, i NAO hanno una rapida insorgenza pratica aggiornata ed esaustiva sul corretto utilizzo dei NAO e su
d’azione. Questo consente di avviare la terapia evitando la dose di come orientarsi nella scelta del NAO più adatto per il singolo paziente.
carico e l’embricazione con eparina a basso peso molecolare neces- Il documento copre 20 punti, considerati chiave nelle decisioni che
sari all’inizio della terapia con antagonisti della vitamina K. il clinico deve affrontare al momento della prescrizione della tera-
pia con NAO. L’aggiornamento più sostanziale riguarda le interazioni
I dati italiani dello studio PREFER in AF mostrano che i farmaci più farmacologiche con i NAO, in cui sono state create tabelle ad-hoc
utilizzati per la prevenzione del rischio tromboembolico nel periodo per evidenziare le possibili interazioni con farmaci oncologici, immu-
dell’analisi del registro erano ancora gli antagonisti della vitamina nosoppressori e antiepilettici. È stato inoltre ampliato il capitolo sui
K(17). Si è registrato tuttavia un aumento significativo della percentua- pazienti con FA e cardiopatia ischemica, inserendo i risultati di recenti
le di pazienti trattati con NAO nel corso dello studio, benché questa studi che hanno dimostrato una significativa riduzione dei sanguina-
sia ancora bassa rispetto alla media europea. menti maggiori e non maggiori ma clinicamente rilevanti con l’impiego
Le ragioni dell’impiego relativamente ridotto dei NAO nella pratica di un NAO in associazione a un antiaggregante rispetto alla triplice
clinica risiedono in diversi ambiti, in parte correlati alla relativamente terapia classica (warfarin + due antiaggreganti).
Tabella 1. Indicazione terapeutica dei NAO nell’ambito della FA(18-21)
Farmaco Indicazione terapeutica
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno
Apixaban o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o TIA, età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete
mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II).
Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con FANV, con uno o più fattori di
Dabigatran rischio, quali precedente ictus o TIA; età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II);
diabete mellito; ipertensione.
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno
Edoxaban o più fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni,
diabete mellito, precedente ictus o TIA.
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV con uno
Rivaroxaban o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni,
diabete mellito, pregresso ictus o TIA.
FANV, fibrillazione atriale non valvolare; TIA, attacco ischemico transitorio; NYHA, New York Heart Association.
5PERSPECTIVE
La scelta del NAO e del suo dosaggio: le criticità per il clinico
Le possibili criticità per il clinico nella scelta del NAO sono legate alla
molteplicità di dosaggi e posologie, alle diverse indicazioni terapeu- Tabella 3. Criteri di eleggibilità per la prescrizione dei NAO (AIFA)
tiche, a controindicazioni e cautele da adottare in specifiche situazio-
ni cliniche per ciascuno dei quattro farmaci disponibili. A differenza Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti
adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV),
degli antagonisti della vitamina K, come detto, i NAO non richiedono con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus
stretto monitoraggio terapeutico. Se da un lato questo aspetto può o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; in-
migliorare la qualità della vita del paziente, dall’altro la riduzione della sufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito;
ipertensione.
frequenza dei contatti con il medico potrebbe ridurre l’aderenza alla Ai fini dell’eleggibilità deve essere soddisfatta una
terapia(25). La corretta gestione del follow-up rappresenta quindi un Dabigatran
delle seguenti condizioni:
110 e 150mg
aspetto fondamentale della terapia con NAO. - CHA2DS2-VASc ≥1 o HAS-BLED>3
- Trattamento anticoagulante (farmaci antagonisti
della vitamina K) non attuabile per difficoltà oggettive
Eleggibilità al trattamento con NAO ad eseguire i controlli di INR
- Se già in terapia con anticoagulanti antagonisti della
I NAO sono indicati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia siste- vitamina K, TTR ≤70% nei 6 mesi precedenti
mica nei pazienti adulti con FANV. Le linee guida EHRA chiariscono che
il termine FANV si riferisce, in senso stretto, alla FA in assenza di una Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti
valvola protesica meccanica o di stenosi mitralica moderata o grave adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV),
con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus
(generalmente a eziologia reumatica). Queste due caratteristiche o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; in-
erano criteri di esclusione in tutti gli studi di Fase 3 di confronto tra sufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito;
i NAO e il warfarin nella FA, e rappresentano le uniche due categorie ipertensione.
Ai fini dell’eleggibilità deve essere soddisfatta una
di malattia valvolare in cui la terapia con NAO è certamente controin- Apixaban
delle seguenti condizioni:
2,5 o 5mg
dicata (Tabella 2). Le line guida EHRA e le line guida della European - CHA2DS2-VASc ≥1 o HAS-BLED>3
Society of Cardiology indicano che, in base ai risultati di ampi studi - Trattamento anticoagulante (farmaci antagonisti
clinici, i NAO dovrebbero essere considerati come prima scelta per la della vitamina K) non attuabile per difficoltà oggettive
terapia anticoagulante nella maggior parte dei pazienti(1,24). ad eseguire i controlli di INR
- Se già in terapia con anticoagulanti antagonisti della
vitamina K, TTR ≤70% nei 6 mesi precedenti
Tabella 2. Indicazioni e controindicazioni selezionate per la te-
rapia con anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K nei Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pa-
zienti adulti affetti da fibrillazione atriale non-valvola-
pazienti con fibrillazione atriale(18-21) re (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali insuffi-
cienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni,
Condizione Eleggibilità alla terapia con NAO diabete mellito, precedente ictus o attacco ischemico
transitorio (TIA).
Valvola protesica meccanica Controindicato Edoxaban Ai fini dell’eleggibilità deve essere soddisfatta una
Stenosi mitralica da moderata a 15, 30 e delle seguenti condizioni:
grave (generalmente a eziologia Controindicato 60mg - CHA2DS2-VASc ≥1 o HAS-BLED>3
reumatica)
- Trattamento anticoagulante (farmaci antagonisti
Altra patologia delle valvole della vitamina K) non attuabile per difficoltà oggettive
native, da lieve a moderata ad eseguire i controlli di INR
(es. stenosi o insufficienza aortica Inclusa negli studi sui NAO
lieve-moderata, insufficienza - Se già in terapia con anticoagulanti antagonisti della
mitralica su base degenerativa, ecc.) vitamina K, TTR ≤70% nei 6 mesi precedenti
Dati limitati (esclusa nel RE-LY); trattata
Stenosi aortica grave la maggior parte dei pazienti Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pa-
zienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare
Non consigliato se stenosi mitralica
reumatica con uno o più fattori di rischio, come insufficienza car-
Protesi valvolare biologica diaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete
(dopo >3 mesi dall’intervento) Accettabile se sostituzione mitralica per mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.
insufficienza su base degenerativa o se
sostituzione aortica Ai fini dell’eleggibilità deve essere soddisfatta una
delle seguenti condizioni:
Plastica mitralica Alcuni pazienti inclusi in alcuni studi Rivaroxaban
(dopo >3 mesi dall’intervento) sui NAO 15 e 20mg - CHA2DS2-VASc ≥1 o HAS-BLED>3
- Trattamento anticoagulante (farmaci antagonisti
Non ancora disponibili dati prospettici. della vitamina K) non attuabile per difficoltà oggettive
PTAV e TAVI Possono richiedere l’associazione con
terapia antiaggregante singola o doppia ad eseguire i controlli di INR
- Se già in terapia con anticoagulanti antagonisti della
Pochi dati, ma i pazienti potrebbero vitamina K, TTR ≤60% nei 6 mesi precedenti
Cardiomiopatia ipertrofica essere eleggibili alla terapia con NAO
- Il paziente deve andare incontro a cardioversione
Modificata da Tabella 1 in Steffel et al(24). Tratteggiato – dati limitati
RE-LY, Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; PTAV, valvuloplastica Piani terapeutici e indicazioni per la prescrivibilità scaricabili da
aortica transluminale percutanea; TAVI, impianto di valvola aortica per via transcatetere. http://www.aifa.gov.it/content/lista-aggiornata-dei-registri-e-dei-piani-terapeutici-web-based
Numero 2-3 Anno 2018
6I NAO NELLA PRATICA CLINICA
Tabella 4. NAO e dosi approvate/studiate per l’indicazione pre- Tabella 5. Cadenza dei controlli ematochimici in base alle situazioni cliniche
venzione dell’ictus nella fibrillazione atriale(24)
Intervallo Commenti
Dose standard Commenti/riduzione della dose
2x2.5 mg se almeno 2 dei Tutti i pazienti a eccezione
seguenti: Annualmente
di quelli sotto specificati
peso ≤60 kg, età≥80 anni,
Apixaban 2 x 5 mg
creatinina sierica≥133 mmol/L
(1.5 mg/dL) [o se ClCr 15–29
mL/min] ≥75 anni (specie se in
Ogni 6 mesi terapia con dabigatran)
Esami o pazienti fragili
2x150 mg / Nessun criterio di riduzione ematochimici
Dabigatran
2x110 mg della dose pre-specificatoa (emoglobina,
funzione renale ed
epatica) Se ClCr ≤60 ml/min:
1x30 mg se: Ogni x mesi cadenza dei controlli
peso ≤60 kg, ClCr ≤50 mL/ ClCr/10*
Edoxaban 1x60 mg
min, terapia concomitante con
potente inibitore P-Gp
Se condizioni
intercorrenti che
Se necessario
Rivaroxaban 1x20 mg 1x15 mg se ClCr ≤50 mL/min influenzano la funzione
renale o epatica
Modificata da Tabella 13 in Steffel et al(24). Modificata da Tabella 2 in Steffel et al(24).
a
2x110 mg se età ≥80 anni, terapia concomitante con verapamil, aumentato rischio di *es. se ClCr 50 ml/min, controlli ogni (40/10)= 4 mesi
sanguinamento gastrointestinale. ClCr, clearance della creatinina.
AIFA: criteri di eleggibilità al trattamento antiaggregante), può essere preso in considerazione l’avvio della
con NAO e Piano Terapeutico terapia con inibitori di pompa protonica.
L’EHRA ha aggiornato il tesserino NAO per i pazienti, da compila-
L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha inserito i NAO nei Registri re con il nominativo del curante e i numeri da chiamare in caso di
dei farmaci sottoposti a monitoraggio; i NAO sono pertanto soggetti emergenza, e contenente le istruzioni per il paziente sulle modalità
a prescrizione medica limitativa (RRL), vendibili al pubblico su pre- di assunzione della terapia e quelle per il medico, con indicazioni
scrizione di centri ospedalieri o di specialisti (nota AIFA A8). Per la sulle caratteristiche farmacologiche dei NAO e sulle modalità per il
prescrizione con indicazione “prevenzione dell’ictus e dell’embolia follow-up (www.NOACforAF.eu). In particolare, quest’ultimo prevede
sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno o più fattori di la verifica dell’aderenza alla terapia, l’interrogazione del paziente cir-
rischio”, gli specialisti sono individuati dalle Regioni. La compilazione ca eventi tromboembolici, sanguinamenti o altri eventi avversi dalla
del Piano Terapeutico per la prescrizione dei NAO è esclusivamente visita precedente, i fattori di rischio modificabili per sanguinamento
realizzabile tramite la piattaforma web AIFA da parte degli specialisti (ipertensione non controllata, abuso di alcol), la revisione della te-
abilitati all’utilizzo del sistema (https://servizionline.aifa.gov.it/). L’AI- rapia con altri farmaci (inclusi quelli da banco), la valutazione della
FA ha indicato specifici criteri di eleggibilità per ciascun NAO (Tabella 3). necessità o meno di controlli ematochimici (Tabella 5) e l’eventuale
ottimizzazione della terapia (il NAO in uso è il migliore per il paziente?
Il dosaggio è corretto?).
Inizio della terapia e gestione del follow-up Le linee guida EHRA consigliano una rivalutazione del paziente a un
mese dall’inizio della terapia, e controlli successivi a intervalli di 1-6
Una volta posta l’indicazione alla terapia con NAO, è necessario sce- mesi. La cadenza varierà in base a età, funzione renale, comorbilità,
gliere l’agente più appropriato nel singolo paziente. La scelta del NAO ecc. Alla gestione della terapia anticoagulante dovrebbero parte-
dovrebbe essere fatta tenendo in considerazione le caratteristiche cipare tutti i professionisti sanitari coinvolti nella cura del paziente
cliniche specifiche (età, peso, funzione renale [Sezione 4]) e le pre- (cardiologo, medico di medicina generale, farmacista, ecc.).
ferenze del paziente. Tuttavia, i risultati relativi a molti degli outcome La monosomministrazione giornaliera si associa generalmente a una
degli studi registrativi sono paragonabili, le popolazioni in studio dif- migliore aderenza alla terapia, anche nel caso della terapia con NAO.
ferivano tra loro, e non sono disponibili studi di confronto diretto tra Tuttavia, non vi sono dati certi rispetto al confronto di un regime
i diversi NAO. Questo rende complessa la scelta di un NAO rispetto in monosomministrazione giornaliera e uno con somministrazione
a un altro. Ulteriore complessità è data dalla molteplicità di dosaggi, due volte al giorno in termini di sicurezza ed efficacia. Ove il clinico
variabili secondo la funzione renale (Tabella 4). sospetti una scarsa aderenza alla terapia, si può considerare il pas-
Nei pazienti a rischio di sanguinamento gastrointestinale (es. pre- saggio alla terapia con antagonisti della vitamina K per consentire il
gressi sanguinamento gastrointestinale o ulcera, doppia terapia monitoraggio dei parametri emocoagulativi.
7PERSPECTIVE
Impatto delle interazioni farmacologiche nella scelta e
mantenimento della terapia anticoagulante
I NAO presentano meno interazioni farmacologiche rispetto agli anta- farmaci impiegati nel trattamento della FA sono inibitori della gp-P
gonisti della vitamina K. Tuttavia, le linee guida EHRA raccomandano (es. verapamil, dronedarone, amiodarone). In generale, l’uso dei
di tenere in considerazione le terapie concomitanti e le comorbilità NAO in combinazione con potenti inibitori sia del CYP3A4 che della
al momento della prescrizione di un NAO, e forniscono le indicazioni gp-P non è raccomandato. La combinazione con potenti induttori di
per gestire le diverse situazioni, sottolineando comunque che ogni CYP3A4 e/o gp-P dovrebbe essere evitata, o impiegata con grande
paziente va valutato nella sua individualità. cautela.
Il ruolo del citocromo CYP3A4 e della Aggiornamento della tabella illustrativa
glicoproteina P delle interazioni farmacologiche
L’eliminazione dipendente dal citocromo P450 tipo CYP3A4 è coin- La sezione delle linee guida EHRA sulle interazioni farmacologiche è
volta in misura rilevante nel metabolismo epatico di rivaroxaban e stata espansa per includere non solo i farmaci comunemente usati
apixaban. Potenti inibitori (antimicotici azolici per via sistemica e ini- nei pazienti con fibrillazione atriale, ma creando anche delle tabelle
bitori delle proteasi del virus HIV) o induttori (rifampicina, fenitoina, ad-hoc per evidenziare le possibili interazioni con i farmaci oncologi-
carbamazepina, fenobarbital ed Erba di S. Giovanni) del CYP3A4 pos- ci, immunosoppressori e antiepilettici. L’analisi delle interazioni rivela
sono alterare le concentrazioni plasmatiche di questi NAO, e dovreb- differnze tra i singoli NAO (Tabella 6): dabigatran e rivaroxaban non
bero essere valutate attentamente. Tutti i NAO sono substrato della devono essere usati in associazione a dronedarone; solo edoxaban
glicoproteina P (gp-P), un trasportatore che agisce come pompa di può essere somministrato (seppur con cautela) con la rifampicina;
efflusso, prevenendo l’assorbimento intestinale di alcuni farmaci e solo edoxaban può essere utilizzato con ketoconazolo, itraconazolo
aumentandone la secrezione renale. Per tale ragione, l’inibizione di e voriconazolo, con opportuna riduzione del dosaggio; nessun NAO
questo meccanismo induce un aumento dei livelli plasmatici dei NAO. può essere usato assieme ai farmaci antiretrovirali inibitori delle pro-
La gp-P contribuisce anche all’escrezione renale dei NAO(26). Molti dei teasi.
Tabella 6. Effetto delle interazioni tra farmaci e fattori clinici sui livelli plasmatici dei NAO (area sotto la curva)
Via Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban
etexilato
Substrato gp-P sì sì sì sì
Substrato no sì (≈25%) no (I NAO NELLA PRATICA CLINICA
Segue da Tabella 6.
Via Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban
etexilato
Altri farmaci cardiovascolari
No interazioni
Atorvastatina Competizione gp-P e inibizione CYP3A4 Non ancora dati Nessun effetto Nessun effetto
rilevanti
+25%
(somministrare
Ticagrelor Competizione gp-P dose di carico No dati No dati No dati
2h dopo dabi-
gatran)
Antibiotici
+34%
Claritromicina, Competizione gp-P moderata e potente +60% AUC (eritromicina)/
+15-20% +90%
eritromicina inibizione CYP3A4 +30% Cmax +54%
(claritromicina)
Meno 35% ma
con aumento Fino a meno
Rifampicina Induttore gp-P/BCRP e CYP3A4/CYP2J2 Meno 66% Meno 54% compensatorio 50%
dei metaboliti
attivi
Farmaci antiretrovirali
Inibitori delle Competizione o induzione gp-P e
proteasi HIV Non ancora dati Forte aumento Non ancora dati Fino a +153%
inibizione CYP3A4
(es. ritonavir)
Antimicotici
+42% (sommini-
Fluconazolo Inibizione CYP3A4 moderata Non ancora dati Non ancora dati Non ancora dati strazione sistemica)
+140-150% +87-95%
Itraxonazolo, Potente competizione gp-P e BCRP; (USA: 2x75 mf (ridurre la dose
ketoconazolo, +100% Fino a +160%
inibizione CYP3A4 se ClCr 30-50 del NAO del
voriconazolo ml/min) 50%)
Posaconazolo Inibizione gp-P lieve-moderata RCP RCP RCP
Altri
Competizione gp-P; tempo di
Naprossene sanguinamento aumentato Non ancora dati +55% Nessun effetto Non ancora dati
farmacodinamicamente
H2I; IPP; Assorbimento GI Meno 12-30% Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto
idrossido-Al-Mg
Iperico Induttore gp-P/BCRP e CYP3A4/CYP2J2
9PERSPECTIVE
Segue da Tabella 6.
Via Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban
etexilato
Altri fattori
Età ≥80 anni Possibile aumento livelli plasmatici b c
Età ≥75 anni c
Peso ≤60 kg b b
Funzione renale Vedere Figura 1
Uso concomitante di farmaci antiaggreganti; FANS; terapia steroidea
sistemica; altri anticoagulanti
Sanguinamento GI in anamnesi
Altro rischio
aumentato di Chirurgia recente su organi critici (encefalo, occhio)
sanguinamento
Fragilità/rischio di caduta
Storia di o predisposizione al sanguinamento (anemia, trombocitopenia)
Modificata da Tabella 3 in Steffel et al.(24)
Le caselle tratteggiate indicano l’assenza di dati clinici o di farmacocinetica disponibili, e le raccomandazioni di basano sul Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ciascun NAO
(se disponibili) o sull’opinione di esperti.
Nessuna interazione tra farmaci rilevante prevedibile
Prendere in considerazione l’aggiustamento della dose o un NAO diverso se presenti 2 o più “fattori gialli”
Prendere in considerazione l’aggiustamento della dose o un NAO diverso
Controindicato/non raccomandato
Controindicato a causa della riduzione dei livelli plasmatici del NAO
L’RCP dell’edoxaban riporta che la co-somministrazione è possibile in questi casi, nonostante una riduzione dei livelli plasmatici non ritenuta clinicamente rilevante. Poiché non testato
in modo prospettico, tuttavia, questo uso concomitante dovrebbe essere adottato con cautela, ed evitato quando possibile. BCRP, breast cancer resistance protein; FANS, farmaci
antinfiammatori non steroidei; H2I, H2-inibitori; IPP, inibitori di pompa protonica; gp-P, glicoproteina P; GI, astrointestinale.
a
Sulla base di studi in vitro, confrontando l’IC50 per l’inibizione gp-P con i livelli plasmatici massimi al dosaggio terapeutico, e/o analisi di interazione tra endpoint di efficacia e sicurezza negli
studi clinici di Fase 3(27,28). Dati diretti di farmacocinetica sull’interazione non disponibili.
b
Riduzione della dose basata su criteri pubblicati
c
L’età non aveva effetto significativo dopo aggiustamento per peso e funzione renale
d
Dati da uno studio di Fase 1. Dati dello studio Re-DUAL PCI indicano sicurezza nel (piccolo) sottogruppo trattato con dabigatran e ticagrelor(29).
Interazioni con farmaci chemioterapici Nell’ambito dei farmaci immunosoppressori, solo dabigatran non può
e antiepilettici essere usato con ciclosporina o tacrolimus, mentre l’uso concomitan-
te di NAO e desametasone è controindicato.
Per quanto riguarda i farmaci antitumorali, nessun NAO può essere Tra i farmaci antiepilettici, levetiracetam e acido valproico non posso-
usato con vinblastina e doxorubicina, o con imatinib, crizotinib, suni- no essere usati con i NAO, mentre è consentito l’utilizzo di apixaban
tinib e vandetanib. Tra gli antagonisti ormonali, l’uso di abiraterone e ed edoxaban (ma non dabigatran e rivaroxaban) con carbamazepina,
enzalutamide con i NAO è controindicato. fenobarbital e fenitoina.
Numero 2-3 Anno 2018
10I NAO NELLA PRATICA CLINICA Il paziente fragile: cosa raccomandano le nuove linee guida EHRA Le nuove sezioni dedicate ai pazienti di età superiore ai 75 anni, ai definizione specifica) richiede un’attenzione particolare: in questi pa- soggetti obesi o ai soggetti affetti da demenza rispecchiano l’atten- zienti la funzione renale può essere sovrastimata, e negli studi su zione crescente verso popolazioni speciali considerando l’aumentata apixaban ed edoxaban la dose del farmaco è stata ridotta nei pazienti incidenza di eventi trombotici con l’avanzare dell’età e che il peso è con peso ≤60 kg (ma solamente se età ≥80 anni e/o creatinina un criterio per l’aggiustamento della dose per alcuni NAO. 1.5 mg/dL, Tabelle 3 e 6). I pazienti con grave sottopeso (
PERSPECTIVE
Il conundrum fibrillazione atriale e insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) spesso sviluppano
FA(35), e a sua volta la FA si associa ad un aumento del rischio di svi- Figura 1. Uso degli anticoagulanti orali non agonisti della vitamina
luppare IRC(36). La presenza di IRC è inoltre associata a un aumento K secondo la funzione renale
del rischio di ictus e sanguinamento(37,38). La gestione del paziente
con FA e IRC, specie se grave o in trattamento emodialitico sosti-
CrCI Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban Apixaban
tutivo (profilo tipicamente escluso dai trial), rimane estremamente
complicata e richiede una valutazione attenta del rischio di ictus e di 60mg
sanguinamento. Poiché tutti i NAO presentano, almeno in parte, elimi-
95 ml/min
nazione renale (dabigatran 80%, edoxaban 50%, rivaroxaban 35%, 2x150mg 20mg
apixaban 27%), è imperativo valutare la funzione renale del paziente 60mg*
prima di avviare la terapia e durante il trattamento. 2x5mg /
2x2.5mg
Per il calcolo della funzione renale le linee guida EHRA raccomanda- 50 ml/min
no l’utilizzo della formula di Cockroft-Gault(39), che stima la clearance
della creatinina (ClCr) considerando sesso, età, peso corporeo e cre- 40 ml/min
2x150mg or
15mg 30mg
2x110mg*
atinina sierica perché è la formula utilizzata negli studi registrativi.
La funzione renale dovrebbe essere rivalutata almeno annualmente 30 ml/min
in corso di trattamento, e più spesso se la funzione renale è ridotta 15mg 30mg 2x2.5mg
(ClCr ≤60 ml/min) (Tabella 4). Si raccomanda inoltre di valutare la 15 ml/min
funzione renale quando questa è stabile, e non durante un episodio Dialysis
di insufficienza renale acuta (IRA).
IRC lieve-moderata (ClCr ≥30 ml/min) Modificata da Figura 4 in Steffel et al.(24)
Uso degli anticoagulanti orali non agonisti della vitamina K secondo la funzione renale.
Tutti i NAO si sono dimostrati superiori al warfarin in termini di effica- *2 x 110 mg in pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento (da RCP).
#Possono essere applicabili altri criteri per la riduzione della dose (peso ≤60kg, terapia
cia e sicurezza nei pazienti con IRC da lieve a moderata(40-45). Vi sono concomitante con potenti inibitori della P-Gp). $2x2.5 mg solo se soddisfatti due dei tre
inoltre dati che suggeriscono che il vantaggio dell’apixaban rispetto criteri seguenti: età ≥80 anni, peso ≤60kg, creatinina ≥1.5 mg/dL (133 µmol/L). Le frecce
al warfarin in termini di sanguinamento aumenti significativamente rosse indicano di usare con cautela (dabigatran nell’insufficienza renale moderata, inibitori
con il ridursi della ClCr, mantenendo costante il beneficio sul rischio del FXa nell’insufficienza renale grave, edoxaban nella funzione renale “sopranominale”)
di ictus(45,46). Di converso, è stata segnalata una possibile riduzione
dell’efficacia di edoxaban rispetto a warfarin nei pazienti con ClCr nor-
male-aumentata (>95 ml/min). IRC terminale (ClCrI NAO NELLA PRATICA CLINICA
Impiego dei NAO in pazienti con FA e cardiopatia ischemica
Non è infrequente che un paziente con FA sia affetto anche da car- piastrinico vs triplice terapia classica (warfarin + aspirina + clopi-
diopatia ischemica (CI). La coesistenza delle due condizioni aumen- dogrel o ticagrelor). Le linee guida EHRA raccomandano di evitare
ta significativamente morbilità e mortalità(47,48). Nei pazienti con CI l’associazione di un antiaggregante piastrinico con un anticoagulante
sottoposti a rivascolarizzazione e stenting, la doppia terapia an- nei pazienti con FA in assenza di chiara indicazione alla terapia an-
tiaggregante è necessaria per prevenire l’occlusione dello stent, ma tiaggregante. Nei casi in cui tale associazione si renda necessaria,
non è sufficiente per la prevenzione dell’ictus. Viceversa, i NAO sono le linee guida riconoscono che il rischio di sanguinamento sembra
indispensabili nella prevenzione dell’ictus, ma non conferiscono pro- essere inferiore con la combinazione NAO + antiaggregante rispetto
tezione nei confronti di eventi coronarici. Per tale motivo, le linee a quella antagonista della vitamina K + antiaggregante. Sulla base
guida dell’ESC raccomandano la combinazione di almeno un farmaco degli studi PIONEER AF-PCI e REDUAL PCI, la tripla terapia dovrebbe
antiaggregante piastrinico e un NAO fino a 12 mesi dopo una sindro- essere mantenuta per il minor tempo possibile.
me coronarica acuta e/o posizionamento di stent(1,49,50). La sezione
delle linee guida EHRA sull’impiego dei NAO nei pazienti con FA e CI Non è definitivamente chiarito se l’associazione NAO + antiaggre-
è stata notevolmente ampliata per includere i dati dei nuovi studi su gante sia protettiva nei confronti dell’infarto del miocardio e/o della
questo aspetto. trombosi intrastent, né è noto se l’aspirina possa essere impiegata
in alternativa a un inibitore della P2Y12 (clopidogrel, prasugrel o tica-
Gli studi sulla terapia anticoagulante in associazione con terapia an- grelor) in combinazione con un NAO.
tiaggregante in varie combinazioni dopo rivascolarizzazione corona-
rica hanno avuto come endpoint primario il rischio di sanguinamento,
Le linee guida propongono tre diversi scenari:
e non hanno una potenza statistica adeguata a fornire dati conclusivi
sul rischio di eventi tromboembolici.
1. Rivascolarizzazione in pazienti già in terapia con NAO, in cui si
raccomanda di sospendere il NAO prima della procedura e suc-
Gli studi PIONEER-AF-PCI (Open-Label, Randomized, Controlled, Mul-
cessivamente riprendere la terapia in combinazione con quella
ticenter Study Exploring Two Treatment Strategies of Rivaroxaban
antiaggregante.
and a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy
in Subjects with Atrial Fibrillation who Undergo Percutaneous Coro- 2. Gestione del paziente con sindrome coronarica acuta recente che
nary Intervention)(51) e RE-DUAL-PCI (Randomized Evaluation of Dual sviluppa FA, in cui si raccomanda di avviare la terapia con NAO e di
Antithrombotic Therapy with Dabigatran versus Triple Therapy with valutare se proseguire o meno la doppia terapia antiaggregante.
Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation Undergoing
Percutaneous Coronary Intervention)(29) hanno mostrato una ridu- 3. Paziente con cardiopatia ischemica stabile che sviluppa FA, in
zione significativa dei sanguinamenti maggiori e non maggiori ma cui si raccomanda di avviare la terapia anticoagulante secondo il
clinicamente rilevanti con l’associazione di NAO e un antiaggregante CHA2DS2-VASc e proseguire con un singolo antiaggregante.
Conclusioni
Negli anni recenti i NAO si sono rivelati la terapia anticoagulante di L’implementazione di queste indicazioni, basate su evidenze scienti-
prima scelta nella prevenzione dell’ictus in pazienti con FA. Le nuove fiche, potrebbe contribuire a ottimizzare la selezione dei pazienti e
linee guida EHRA affrontano aspetti pratici della gestione della tera- la gestione della terapia, riducendo anche il rischio di complicanze
pia con NAO, fornendo al clinico un utile strumento per guidare le successivamente all’inizio del trattamento. Tuttavia, se da un lato le
decisioni sull’inizio della terapia, il monitoraggio, modifiche della tera- linee guida offrono dettagliate indicazioni su questi aspetti, va sem-
pia, e comportamenti da adottare in situazioni cliniche particolari. La pre ricordato come il paziente vada valutato nella sua individualità. Le
diffusione delle linee guida EHRA (www.NOACforAF.eu) potrebbe con- linee guida EHRAS inoltre evidenziano alcuni aspetti su cui vi è ancora
tribuire ad aumentare la familiarità dei clinici con i NAO, e a facilitare carenza di dati, identificando spunti per la ricerca clinica futura.
la gestione della terapia, anche per lo stesso paziente.
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