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• Il Prof. Pitocco dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche: • Medtronic • Astrazeneca • MSD • Roche Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito dell’evento, dal nominare, in qualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di non fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse sanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).
Monitoraggio glicemico
continuo: a chi
Prof. Dario Pitocco
Università Cattolica del Sacro Cuore – Roma
Direttore UOSA Diabetologia – Policlinico Gemelli -
Roma
Monitoraggio Glicemico Continuo (CGM) CGM è un sistema per la rilevazione dei livelli di glucosio nel fluido interstiziale. Esso consiste di 3 componenti: • Sensore sottocutaneo; • Unità elettronica per la trasmissione del segnale; • ricevitore/unità di archiviazione (pompa insulinica, ricevitore o smartphone). Retrospettivo “holter-like”: i dati vengono visualizzati dopo che il paziente ha utilizzato il sensore. Real-time : il paziente può leggere i dati rilevati dal sensore sul ricevitore o sulla pompa e modificare la terapia
CGM Impiantabile
Sensore Smart Transmitter Mobile App
Allarmi tramite vibrazione sul
90/180 giorni di uso continuativo Nessun ricevitore aggiuntivo
corpo
Incisione Inserzione Copertura dell’incisione
Accuratezza del CGM/FGM
Per l’utilizzo cui è destinato, l’accuratezza e la precisione del CGM sono delle caratteristiche
di fondamentale importanza.
Nel corso degli anni sono stati sviluppati diversi indici per valutare l’accuratezza del CGM:
• MARD – Differenza media assoluta relativa
MARD può essere diversa nei diversi contesti iperglicemico, euglicemico ed
ipoglicemico, quindi deve essere valutata in ciascuna delle situazioni.
• Parkes/Consensus Error Grid
Agenda • Effetti sul compenso metabolico • Ipoglicemia • Condizioni particolari (diabete tipo 2, gravidanza, terapia intensiva)
Agenda • Effetti sul compenso metabolico • Ipoglicemia • Condizioni particolari (diabete tipo 2, gravidanza, terapia intensiva)
JDRF-CGM : Study Design & Methods
Study Results Reflect Outcomes After 6 Months
Enrollment
Randomization
Personal CGM “Usual Care”
0 – 6 Months + SMBG SMBG Only
Primary Outcome at 26
Weeks
Continue Start
7 – 12 Months Personal CGM Personal CGM
52 Week Results
The JDRF CGM Study Group. N Engl J Med 2008;359:1464-76.
CGMS in T1DM: effect on HbA1c
Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes
(JDRF, NEJM, 2008)
p< 0.001
Efficacia di CGM sul compenso metabolico
Metanalisi 6 RCT su soggetti con DMT1. Complessivamente 449 soggetti con
CGM sono stati confrontati con 443 soggetti con SMBG
Pickup JC, BMJ 2011La riduzione di HbA1c è proporzionale ai giorni/settimana di uso del sensore
Pickup JC, BMJ 2011CGM in T1DM on MDI: The DIAMOND Study
158 soggetti con Diabete Mellito Tipo 1, in terapia con MDI.
• Età ≥25 anni
• HbA1c 7.5-10.0%
• Non utilizzo di CGM per 2 mesi prima dell’arruolamento.
Randomizzazione a CGM:SMBG=2:1.
105 soggetti randomizzati a CGM (Dexcomm G4) e 53 soggetti randomizzati a
SMBG.
Beck et al. JAMA, 2017Maggiore riduzione dei livelli di HbA1c
nel gruppo CGM
Beck et al. JAMA, 2017Riduzione della variabilità glicemica nel gruppo CGM:
minor tempo in ipo- ed iperglicemia.
Riduzione del numero di rilevazioni capillari/die a 24 settimane: 3.1/die per
CGM vs 4.1/die per SMBG (pCGM in T1DM on MDI: The GOLD Cross-over Study
RCT cross-over open-label della durata di 69 settimane, che ha coinvolto 161
soggetti con DMT1 in terapia MDI con livelli di HbA1c ≥7.5%
Outcome primario: variazione dei livelli di HbA1c a 26 e 69 settimane
Run-in Randomizzazione Wash-out Cross-over
6 settimane 26 settimane 17 settimane 26 settimane
Lind M et al, JAMA 2017 26 settimane 69 settimaneMaggiore riduzione dei livelli di HbA1c
nel gruppo CGM
Lind M et al, JAMA 2017Miglioramento degli outcomes secondari
nel gruppo CGM
Lind M et al, JAMA 2017Efficacia del CGM nella vita reale
Sono stati analizzati i dati del database DMT1 Exchange.
Sono stati inclusi 17.731 pazienti, con DMT1 diagnosticato da almeno 1
anno.
I pazienti sono stati inclusi nel gruppo CGM se utilizzavano sistemi di
monitoraggio in continuo nei 30 giorni precedenti la visita clinica.
Foster NC et al, Diabetes Care 2016HbA1c minore nei pazienti che utilizzano CGM
Foster NC et al, Diabetes Care 2016The REPLACE-BG Trial Obiettivo dello studio è quello di valutare se, in soggetti con DMT1, CGM in assenza di SMBG è sicuro ed efficace • Trial randomizzato di non inferiorità • Soggetti affetti da DMT1, di età >18 anni, HbA1c
All’arruolamento la percentuale di time in range è 63 ±13% in entrambi i gruppi. A 26 weeks percentuale di time in range è del 65 ± 13% per il gruppo CGM e del 65 ± 11% nel gruppo CGM+SMBG (adjusted difference 0%; one- sided 95% CI 22%).
Agenda • Effetti sul compenso metabolico • Ipoglicemia • Condizioni particolari (diabete tipo 2, gravidanza, terapia intensiva)
Ipoglicemia
Incidenza di Ipoglicemia moderata : 1-2 eventi per pz/sett;
Incidenza di Ipoglicemia severa: 0.1-1.5 eventi per pz/anno.
Gli episodi ipoglicemici ricorrenti portano all’instaurarsi dell’incapacità di
percepire le ipoglicemie, che aumenta di 3-6 volte il rischio di ipoglicemie
severe.
4-10% delle morti in giovani soggetti con DMT1 sono dovute ad episodi
ipoglicemici.
van Beers CAJ et al, J of Diabetes Sci & Technol 2016I primi studi sul CGM si sono concentrati prevalentemente
sulla riduzione dell’HbA1c
van Beers CAJ et al, J of Diabetes Sci & Technol 2016THE EFFECT OF CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING IN WELL-CONTROLLED TYPE 1 DIABETES
35 P=0.003
PCGM ed ipoglicemia • Studio randomizzato controllato • 120 bambini ed adulti, affetti da DMT1, con HbA1c
Minor tempo trascorso in
ipoglicemia nel gruppo con CGM
Riduzione dei livelli di HbA1c nel
gruppo CGM
Battelino T et al, Diabetes Care 2011IN CONTROL Trial
• Studio randomizzato open-label cross-over
• 52 pazienti con DMT1, di età compresa tra 18-75 anni, con
hypoglycemia unawareness (definita da Gold Score di almeno 4)
• Randomizzati a CGM->SMBG e SMBG->CGM
• Outcome primario dello studio: differenza media della % di tempo a
target (4-10 mmol/L)
• Outcome secondario: eventi di ipoglicemia severa
Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Nov;4(11):893-902.Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Nov;4(11):893-902.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Nov;4(11):893-902.
Hypo-DE Study • Efficacia del rtCGM in pazienti affetto da DMT1 in terapia MDI • Studio randomizzato controllato open label della durata di 6 mesi. • Sono stati arruolati 149 soggetti con hypoglycemia unawareness/episodio di ipoglicemia severa. Run-in di 28 giorni con una fase di follow-up 22-26 settimane. • Outcome primario dello studio: episodi di ipoglicemia
Controlli Rt CGM
Effetto di CGM su soggetti con storia di Ipoglicemia Severa
Audit retrospettivo di 35 pazienti con DMT1 con ipoglicemie inavvertite ed
elevato rischio di ipoglicemia severa dopo 1 anno di CGM.
88% dei pazienti arruolati in terapia CSII, di cui 65% con sospensione per livelli
bassi di glucosio (LGS). I pazienti utilizzavano sistemi diversi di CGM.
Choudhary P et al., Diabetes Care 2013L’utilizzo di CGM riduce gli episodi di
ipoglicemia severa
SH: Ipoglicemia severa; LGS:Low-glucose suspend
Nessun miglioramento per quanto concerne il ripristino della sensibilità alle ipoglicemie
Choudhary P. et al. Diabetes Care 2013CGM e la paura delle ipoglicemie
in genitori di bambini con DMT1
• Studio randomizzato cross-over
• 2 periodi, della durata di 3 mesi ciascuno, in cui 49 bambini di età
compresa tra i 2-12 anni, affetti da DMT1 da almeno un anno, sono
stati randomizzati a CGM (Dexcom G5) o SMBG
• Outcome primario: punteggio della paura dell’ipoglicemia dei genitori
valutato attraverso Hypoglycemia Fear Survey
Diabetes Care. 2018 Oct 30.Diabetes Care. 2018 Oct 30.
Studio randomizzato I HART CGM
prospettico per gruppi paralleli
di 8 settimane con fase di
estensione di 8 settimane.
Sono stati arruolati 40 soggetti
con DMT1 in terapia MDI con
hypoglycemia unawareness/un
episodio di ipoglicemia severa.
Randomizzazione a FGM o CGM
(Dexcom G5).
Outcome primario dello studio:
tempo trascorso in ipoglicemia,
tempo trascorso in euglicemia,
ipoglicemie severe.
Diabetes Technol Ther. 2018 Nov;20(11):751-757Riduzione del tempo
trascorso in ipoglicemia nelle
prime 8 settimane (P =
0.0001).
Aumento del time in range è
stato osservato nello switch
da FGM a CGM (p=0.02). Tale
aumento si mantiene anche
nella fase di estensione.
Diabetes Technol Ther. 2018 Nov;20(11):751-757Algoritmo per pazienti con ipoglicemia problematica Choudhary P. et al. Diabetes Care 2015
Agenda • Effetti sul compenso metabolico • Ipoglicemia • Condizioni particolari (diabete tipo 2, gravidanza, terapia intensiva)
CGM e T2DM
100 pts con T2D non in basal-bolus
Riduzione dell’HbA1c nel gruppo
CGM di 1.0, 1.2, 0.8 e 0.8 a
12, 24, 38 e 52 settimaneDiabete Mellito Tipo 2 – Diamond Study Group • 158 soggetti con DMT2 in terapia insulinica MDI • Età >25 anni • HbA1c all’arruolamento 7.5-10% • Randomizzazione a CGM (Dexcom G4 Platinum) vs SMBG (Contour Next Ascensia) • Outcome primario: variazione di HbA1c dopo 24 settimane
Diamond Study Group – T2DM Riduzione media dei livelli di HbA1c significativamente maggiore nel gruppo randomizzato a rtCGM dopo 12 settimane (-1.0 vs -0.6) e dopo 24 settimane (-0.8 vs -0.5)
Diabete Mellito Tipo 2 • Metanalisi del 2013 di 4 studi condotti su pazienti con DMT2 (3 dei quali aventi come outcome primario la variazione dei livelli di HbA1c). In tutti gli studi sono stati utilizzati sistemi di rtCGM (Dexcom Seven, GlucoDay, Guardian RT)
CGM in gravidanza
• Trial Randomizzato controllato, open-label
• 215 Donne entro la 13esima settimana gestazionale + 6 giorni e 110
donne in programmazione di gravidanza (doppio trial).
• Randomizzazione a CGM+SMBG vs SMBG, stratificata per HbA1c e
terapia (MDI/CSII)
• Endpoint primario: variazione di HbA1c a 34 settimane di gestazione
per le donne in gravidanza/variazione di HbA1c dopo 4 settimane o
concepimento per le donne in programmazione
• Endpoint secondari: outcome ostetrici e neonatali
Lancet. 2017 Nov 25;390(10110):2347-2359CGM in gravidanza
Piccola riduzione
significativa dei livelli
di HbA1c nelle donne
in gravidanza con
CGM (riduzione media
-0·19%; 95% CI -0·34
to -0·03; p=0·0207).
Lancet. 2017 Nov 25;390(10110):2347-2359CGM in gravidanza • Le donne con CGM trascorrono maggior tempo a target (68% vs 61%; p=0·0034) e minor tempo in iperglicemia (27% vs 32%; p=0·0279). • Minor incidenza di feti LGA nel gruppo CGM (odds ratio 0·51, 95% CI 0·28 to 0·90; p=0·0210), minore incidenza di ipoglicemie neonati (0·45; 0·22 to 0·89; p=0·0250).
CGM e Diabete Gestazionale (GDM)
• Scopo dello studio è di valutare in donne affette da diabete
gestazione (GDM) gli effetti del CGM in termini di outcome materni e
fetali.
• Sono state arruolate 106 donne con GDM (secondo i criteri ADA)tra la
24-26esima settimana di gestazione, randomizzate a CGM (48-72 ore
a settimana) o SMBG.
• Sono stati valutati:
• outcome neonatali: taglio cesareo, peso alla nascita (macrosoma
se peso >4kg o LGA se peso >99°pc) ed Apgar score a 5 min,
ipoglicemia neonatale (glicemiaNon sono state osservate differenze in termini di outcome neonatali. La percentuale di donne con aumento ponderale eccessivo è del 33% nel gruppo GDM e del 56% nel gruppo SMBG (p
In-patient setting • 124 pazienti in ventilazione meccanica randomizzati a • Real-time CGM (n.63) • controllo da sangue arterioso ma con blinded-CGM (n. 61) • Endpoint primario: tempo trascorso con glicemia
Nessuna differenza significativa per end-point primario. Nessuna
differenza significativa per il livello medio di glicemia. Significativa
riduzione degli eventi ipoglicemici nel gruppo Real time CGM.
Diabetes Care. 2010;33(3):467-472In-patient setting
• 144 pazienti in ICU con una degenza minima di 72 ore e con almeno 2 glicemie
>10 mmol/mol randomizzati a rtCGM vs standard-of-care
• Outcome primario dello studio: % di time in range (8-10 mmol/mol)
Medicine (Baltimore). 2018 Sep;97(36):e12138• Maggior % di time in range
nel gruppo CGM e
miglioramento degli indici
di variabilità glicemia.
• Non sono state osservate
differenze significative per
le ipoglicemie, sebbene la
durata degli episodi di
ipoglicemia fosse più breve
nel gruppo CGM
Medicine (Baltimore). 2018 Sep;97(36):e12138CGM: Per chi?
Continuous glucose monitoring actually provides utility in a wide range of patients with
type 1 DM, including:
• patients regularly and frequently performing SMBG;
• those who have frequent hypoglycemia episodes with hypoglycemia unawareness;
• those with clinically significant glycemic variability;
• those with A1c levels above goal;
• those whose SMBG values do not match their corresponding A1C values;
• those who are participating in sports or high risk occupations and need to avoid
hypoglycemia
• frequent nocturnal hypoglycemia,
• frequent severe hypoglycemia, and/or significant glycemic variability and who are
trying to increase time in range (e.g., 70–180 mg/dL).
Rodbard, Diabetes TechnTherap 19, Supplement 3, 2017Possono anche beneficiare del CGM
• insulin treated patients with type 2 DM,
• pregnant women
Rodbard, Diabetes TechnTherap 19, Supplement 3, 2017Limiti del CGM
Automonitoraggio
La maggior parte dei sistemi CGM richiede la calibrazione e quindi
non elimina il ricorso alla rilevazione capillare. Ciò può costituire un limite
nell’accettazione da parte di alcuni pazienti.
Expertise
CGM permette di modulare la terapia insulinica sulla base dei trend
osservati. La gestione delle terapia con CGM è speso frutto della pratica
clinica del medico e non ci sono algoritmi definiti. Questo rende il CGM
appannaggio solo dei medici abituati a lavorare con CGMPublished Trend Arrow Methods for Insulin Dose Adjustment
Predictors of rt-CGM success
Standard di Cura Italiani - 2018 “Le caratteristiche che un paziente da avviare al rt-CGM devono essere: • disponibilità all’impiego continuativo • disponibilità ad effettuare SMBG come richiesto • capacità di gestire correttamente lo strumento • buona compliance alla terapia e al programma di follow-up • aspettative realistiche”
UMORE ACQUEO SALIVA SUDORE
Grazie per l’attenzione
“CGM is probably not indicated for patients who do not have the time,
interest, or basic mechanical skills in handling a piece of equipment.
Also, some patients object to being tethered to a piece of equipment
because of physical or psychological discomfort or privacy concerns.”
Rodbard, Diabetes TechnTherap 19, Supplement 3, 2017Puoi anche leggere
