INFECTION 2018 FORUM INTERNAZIONALE DI TERAPIA ANTI INFETTIVA - Verona, 14-16 marzo 2018 - Pfizer Pro
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INFECTION 2018 FORUM INTERNAZIONALE DI TERAPIA ANTI INFETTIVA Verona, 14-16 marzo 2018 PDF INTERATTIVO 82 PAG INE 7 INTE RVISTE 10 ART ICOLI
INDICE Ò Introduzione Ò Il piano nazionale contro l’antibiotico resistenza Ò Sepsi: nuove definizioni, approccio diagnostico e terapia Ò Ruolo in terapia di ceftazidime/avibactam nelle infezioni sostenute da batteri Gram negativi Ò Nuove strategie terapeutiche nelle IVU sostenute da batteri MDR Ò Protocolli di terapia antibiotica nelle lungodegenze Ò Isavuconazolo: caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche Ò Ruolo della early switch e early discharge in antibioticoterapia Ò Nuove modalità di prevenzione delle ricorrenze da C. Difficile Ò La terapia delle micosi rare 2
Introduzione Questo quaderno riporta alcuni dei temi affrontati al Forum In- In questo quaderno verranno poi analizzate nel dettaglio due ternazionale di Terapia Antinfettiva “Infection 2018”, che si è molecole di recente immissione in commercio, quali l’antimi- svolto a Verona dal 14 al 16 marzo. cotico isavuconazolo, di cui verranno descritte in particolare le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche e cefta- Delle numerose e interessanti relazioni presentate al convegno zidime/avibactam, un nuovo antibiotico per il trattamento delle ne sono state selezionate alcune, partendo da quella del Prof. infezioni sostenute da batteri Gram negativi. Ercole Concia, presidente del congresso, che ha affrontato il tema delle infezioni delle vie urinarie sostenute da batteri multi All’interno dei diversi capitoli potrete trovare alcune video inter- resistenti e delle strategie terapeutiche più efficaci per combat- viste ai vari relatori presenti al convegno, realizzate in occasione terle. dell’evento, per un ulteriore approfondimento dei temi trattati. Nel quaderno verranno poi affrontati temi di attuale interesse in ambito infettivologico, come la terapia delle micosi rare, le stra- tegie di prevenzione delle infezioni da C. difficile, il piano nazio- nale contro l’antibiotico resistenza, la nuova definizione e l’ap- proccio diagnostico e terapeutico della sepsi e come utilizzare correttamente gli antibiotici oggi disponibili nei pazienti anziani. 3
Il piano nazionale contro l’antibiotico resistenza Tratto dalla relazione di Marco Tinelli • La situazione dell’antibiotico resistenza nelle regioni e negli Consiglio Direttivo della SIMIT. ospedali italiani rappresenta una grave minaccia per la salute pubblica del Paese; infatti, gli enterobatteri resistenti ai car- Nel marzo del 2015, con il coordinamento del Ministero della bapenemi e l’Acinetobacter baumannii hanno raggiunto livelli Salute, Direzione Generale della Prevenzione Sanitaria, è inizia- di iper-endemia e, insieme allo Stafilococco aureo resistente to l’iter per lo sviluppo del piano nazionale di contrasto all’anti- alla meticillina, fanno dell’Italia uno dei Paesi in Europa con il biotico resistenza. Il piano fece seguito alla decisione dell’ONU, più alto tasso di resistenza agli antibiotici. riunitosi appositamente per discutere su come contrastare l’au- mento delle infezioni da batteri multi resistenti a livello inter- • Sembra che i dati relativi all’antibiotico resistenza in Italia si- nazionale, di invitando tutti i governi a prendere provvedimenti ano accettati e considerati ineluttabili. immediati contro quella che fu definita una delle più importanti epidemie globali. • Nel Paese manca un reale coordinamento a tutti i livelli e tra i livelli. L’iter di sviluppo del piano nazionale contro l’anti- • Se il fenomeno dell’antibiotico resistenza non sarà limitato, biotico resistenza nel breve futuro alcuni interventi chirurgici chiave saranno Il piano ha avuto un iter molto lungo (circa 2 anni e mezzo) dalla compromessi. decisione del Ministero di procedere alla sua stesura finale ed è stato approvato in via definitiva il 24 ottobre del 2017. • È necessario rafforzare il sistema attuale, introducendo mi- sure appropriate per ridurre l’uso di antimicrobici in ospedale Anche se il piano non era stato ancora approvato, a gennaio del- e in comunità e implementare gli interventi per il controllo lo scorso anno il Centro Europeo per la Prevenzione e il Con- delle infezioni, a livello nazionale, regionale e locale. trollo delle Malattie (ECDC) ha inviato in Italia una delegazione di esperti per una “Country visit” in 3 regioni (Emilia-Romagna, • In Italia mancano procedure di supervisione e audit, per veri- Lazio, Campania), che rispecchiano realtà differenti. ficare i progressi delle regioni, soprattutto quelle con quadri più critici. Gli esperti hanno riportato che la situazione dell’antibiotico re- sistenza negli ospedali italiani rappresenta una grave minaccia • Nel Paese sono presenti ottime esperienze e buone pratiche a per la salute pubblica del paese e hanno riassunto le principali livello regionale, che è necessario esportare in tutto il territorio, criticità nei seguenti punti: attraverso un’azione di promozione e coordinamento centrale. 4
Successivamente, i delegati ECDC hanno fornito al Ministero della Salute una serie di raccomandazioni preliminari utili an- che per la messa a punto del piano. Secondo gli esperti, il Mini- stero della Salute deve dichiarare l’antibiotico resistenza come “grave minaccia per la salute pubblica del Paese”, individuare risorse ad hoc e supportare una pianificazione nel breve e lungo termine. Inoltre, il Piano Nazionale rappresenta un’opportunità per definire una roadmap ed è necessario che venga finalizzato e approvato rapidamente, includendo azioni, indicatori e obiet- tivi. L’Italia è leader nel campo delle vaccinazioni. Alla stessa maniera dovrebbero essere individuati indicatori da inserire nel monitoraggio annuale dei LEA. Per gli esperti, è necessario individuare, sia a livello nazionale che regionale, fondi dedicati e dare incentivi per il raggiungi- mento dei risultati nell’ambito dell’ antimicrobial stewardship. Infine, all’interno del Ministero della Salute dovrebbe esserci un team dedicato al problema dell’antibiotico resistenza. Inoltre, secondo gli esperti, è opportuno attuare un potenzia- mento della sorveglianza con maggiori allerte e automazione ed è necessario l’accreditamento dei laboratori di microbiologia seguendo criteri minimi sull’antibiotico resistenza e creare in- dicatori per i requisiti minimi (esempio un rapporto personale/ posti letto) per le strutture che si debbano impegnare contro le infezioni correlate all’assistenza e antimicrobial stewardship. Infine, è necessario rinforzare il training dei laureati, dei laure- andi e degli impiegati su infezioni correlate all’assistenza e an- timicrobial stewardship, realizzare campagne di comunicazione multisettoriali, formando gruppi di coordinamento, preparando un piano di azione annuale, mappando quello che viene fatto a livello nazionale, disseminando le buone pratiche e rafforzare la partnership tra gli stakeholders regionali e nazionali. 5
L’approccio “OneHealth” del piano nazionale con- delle tradizione in Italia, sul coinvolgimento di tutti gli ambiti, sul facile accesso ai farmaci e su un’interessante considerazio- tro l’antibiotico resistenza ne che definisce l’industria farmaceutica poco attratta dalla ri- Il Piano ha una filosofia ben precisa definita “OneHealth”, ov- cerca sugli antibiotici. Sarà una sfida per i governi, per le regio- vero coinvolge tutti gli ambiti: umano, veterinario, alimentare, ni e le società scientifiche stimolare l’industria farmaceutica in agricolo e ambientale, raccomanda azioni che devono essere questo senso. Le altre infezioni sono in calo, come HIV ed Epa- basate sulle evidenze, sottolinea l’importanza della prevenzio- tite, quindi c’è speranza sul fatto che l’attenzione dell’industria ne e del controllo delle infezioni, promuove il facile accesso ai farmaceutica vada anche su questo comparto fondamentale”, farmaci efficaci, ma non l’uso eccessivo, la sostenibilità e una ha aggiunto Tinelli. visione a lungo termine, con obiettivi incrementali di facile rag- giungimento. Contenuti e struttura del piano Perché un approccio “OneHealth”? Perché le stesse classi di Il piano è strutturato in 8 sezioni: obiettivi della strategia nazio- antibiotici sono usate in diversi ambiti, umani e veterinari (tera- nale, governo della strategia nazionale di contrasto dell’antibio- peutici e preventivi), in agricoltura, per la preparazione e con- tico resistenza, sorveglianza per monitorare il fenomeno del- servazione di alimenti, per il potenziale impatto dei cambiamen- la resistenza e l’efficacia delle azioni intraprese, prevenzione e ti climatici sui pattern e la diffusione dell’antibiotico resistenza, controllo delle infezioni da microrganismi resistenti, uso corret- perché il cattivo uso e l’abuso degli antibiotici favoriscono la to degli antibiotici, comunicazione e informazione, formazione e selezione tra i batteri e la circolazione prevalente di quelli re- ricerca e innovazione. sistenti e perche i batteri resistenti e i geni per la trasmissione delle resistenze non riconoscono barriere, né geografiche né ecologiche. Obiettivi strategici del piano “Questo approccio dovrebbe essere quello vincente, perché agendo su tutti i comparti, si ha un risultato auspicabile che si • Migliorare i livelli di consapevolezza e di informazio- spera possa portare a una riduzione del problema, del resto tut- ne/educazione nei professionisti della salute, nei cit- te le strutture internazionali e tutti gli enti da molti anni promuo- tadini e negli stakeholders vono e spingono affinché le nazioni seguano questo approccio, • Monitorare il fenomeno dell’AMR e dell’uso degli anti- piuttosto che procedere separatamente”, ha spiegato Tinelli. biotici Come ha spiegato l’esperto, anche il Ministero promuove un’a- • Migliorare la prevenzione e il controllo delle infezioni, zione multidisciplinare e compatibile con le iniziative interna- in tutti gli ambiti zionali, affinché le pratiche per il contenimento delle resistenze • Ottimizzare l’uso di antimicrobici nel campo della sa- siano paragonabili a quelle già in uso all’estero. lute umana e animale “Per definire l’approccio “OneHealth”, è importante fare una se- • Aumentare/sostenere ricerca e innovazione rie di considerazioni sul ruolo della cultura, delle credenze e 6
Il primo punto del capitolo sulla strategia nazionale esplica la necessità di preparare un documento operativo, che definisca le Indicatori del piano per la riduzione e la responsabilità delle diverse istituzioni centrali, sia quelle mini- gestione delle resistenze antimicrobiche steriali, sia quelle dell’Istituto superiore di sanità, dell’AIFA ecc., nell’implementazione delle attività previste dal Piano. • Riduzione >10% dell’MRSA entro il 2020 rispetto al 2016 negli isolati da sangue Il secondo punto riporta l’importanza di individuare a livello na- zionale risorse dedicate all’attuazione del piano e vincolate al • Riduzione >10% di CPE entro il 2020 rispetto al 2016 raggiungimento degli obiettivi prefissati. negli isolati da sangue • Sorveglianza territoriale dell’antibiotico resistenza Il Ministero ha istituito un gruppo tecnico di coordinamento per nel 100% delle regioni italiane il monitoraggio del piano e ha individuato le azioni da assegnare alle regioni per definire le strategie di collaborazione, al fine di migliorare le inter-settorialità delle azioni di contrasto dell’an- tibiotico resistenza tra gli assessorati regionali coinvolti nella delle figure addette al controllo delle infezioni, dei referenti di gestione della tematica e a livello locale (entro il 2019). reparto e degli operatori sanitari sulla prevenzione della ICA. Un altro tema affrontato nel piano è quello della sorveglianza Le azioni per un uso corretto degli antibiotici che deve essere rafforzata come attività stabile e rappresenta- Il piano sottolinea la necessità di definire i livelli di competenza tiva della realtà del nostro Paese. L’obiettivo a breve termine in e attività e relative risorse necessarie per l’attuazione di pro- questo ambito è l’attivazioni di sistemi di sorveglianza regionale grammi di antimicrobial stewarship nei diversi ambiti assisten- e la garanzia della partecipazione alla sorveglianza nazionale di ziali e l’identificazione e messa in atto di azioni utili a promuove- tutte le Regioni. Per quanto riguarda gli obiettivi a lungo termi- re l’implementazione del piano nazionale per l’uso appropriato ne, è necessario consolidare sorveglianze “dedicate” esistenti e degli antibiotici, in particolare promuovere programmi formativi valutare la necessità di nuove sorveglianza, implementando un sull’antimicrobial stewarship. Viene sottolineata la necessità di sistema di allerta per nuovi fenomeni e nuove resistenze. aggiornare, entro il 2020, le linee guida esistenti e i programmi nazionali di intervento, selezionando come priorità da parte del Un altro capitolo del piano è dedicato alla prevenzione e al con- Ministero le infezioni delle alte e basse vie respiratorie e la pro- trollo delle infezioni correlate all’assistenza (ICA). L’obiettivo filassi antibiotica peri-operatoria. generale in questo ambito è promuovere l’adozione in tutte le regioni di misure di efficacia per la prevenzione delle ICA e di- Un altro elemento importante, sottolineato nel piano pè la ne- mostrare la riduzione dell’incidenza di queste infezioni nel tem- cessità di emanazione di un documento regionale sull’organiz- po. Inoltre, è necessario armonizzare a livello nazionale le stra- zazione dell’antimicrobial stewardship e l’implementazione a tegie per la prevenzione e il controllo delle ICA, integrandole livello territoriale di sistemi per il monitoraggio dell’appropria- con quelle per l’uso appropriato degli antibiotici. Infine, è fonda- tezza terapeutica a livello el singolo proscrittore e della pratica mentale migliorare le conoscenze e il livello di consapevolezza degli audit sulla prescrizione di antibiotici. 7
Antimicrobials” e riduzione a livelli di 5mg/PCU del consumo di Indicatori del piano per la riduzione colistina nel settore veterinario nel 2020 rispetto al 2016. del consumo di antibiotici nell’uomo Per quanto riguarda la comunicazione e l’informazione, uno de- • Riduzione >10% del consumo di antibiotici sistemici gli obiettivi del piano è l’aumento del livello di consapevolezza in ambito territoriale nel 2020 rispetto al 2016 sull’antibiotico resistenza, rafforzando la comunicazione effica- ce e l’informazione. Per quanto riguarda la formazione, viene • Riduzione >5% del consumo di antibiotici in ambito sottolineata la necessità di definire le competenze necessarie ospedaliero nel 2020 rispetto al 2016 per il personale addetto al controllo delle infezioni e a program- mi di antimicrobial stewardhip. • Riduzione >10% del consumo territoriale di fluorochi- noloni nel 2020 rispetto al 2016 Le “nomine” dl piano da parte delle regioni Sono previste alcune importanti nomine da parte delle autorità • Riduzione >10% del consumo ospedaliero di fluoro- competenti (generalmente gli assessorati alla salute) entro 6 chinoloni nel 2020 rispetto al 2016 mesi dall’approvazione del Piano stesso, ovvero entro il 2 mag- gio 2018. In particolare, le nomine previste dal piano a livello regionale sono le seguenti: Secondo il piano, gli elementi essenziali dei programmi di an- • Referente regionale per il contrasto dell’antibiotico resistenza timicrobial stewardship includono il coinvolgimento di tutte le • Referente regionale per le sorveglianze dedicate all’antibio- competenze e servizi essenziali al programma, in particolare gli tico resistenza nel settore umano specialisti infettivologi, la microbiologia clinica e i farmacisti, sia ospedalieri, sia territoriali. Gli specialisti infettivologi esercita- • Riferimento tecnico regionale (microbiologo) per la rete di no un ruolo di indirizzo clinico terapeutico sulla migliore gestio- sorveglianza dell’antibiotico resistenza AR-ISS ne degli antibiotici sia a livello delle specifiche Unità Operative • Referente regionale per la sorveglianza dell’ antibiotico resi- che consulenziale presso tutti i reparti clinici; partecipano atti- stenza nel settore veterinario vamente alle riunioni dei CIO e svolgono un fondamentale ruolo • Referente regionale per la sorveglianza delle infezioni corre- nella informazione, formazione e aggiornamento dei clinici sul late all’assistenza (ICA) buon uso degli antibiotici. • Referente per il controllo delle infezioni correlate all’assi- stenza (ICA) Nel piano nazionale si parla anche di consumo degli antibiotici per utilizzo veterinario. In questo ambito, gli indicatori includo- • Referente regionale per il consumo degli antibiotici nel set- no la riduzione >30% del consumo di antibiotici, riduzione >30% tore umano del consumo di antibiotici nelle formulazioni farmaceutiche per • Referente regionale per il consumo degli antibiotici nel set- via orale, riduzione >10% del consumo di “Critically Important tore veterinario 8
• Referente regionale per la sorveglianza dei residui degli an- tibiotici negli alimenti di origine animale • Referente per le misure per la prevenzione delle malattie in- fettive in ambito veterinario e delle zoonosi • Referente per l’uso corretto degli antibiotici in ambito veteri- nario • Referente per l’uso corretto degli antibiotici in ambito umano • Referente per la comunicazione e informazione per il contra- sto all’antibiotico resistenza Prof. Marco Tinelli • Referente per la formazione per il contrasto all’ antibiotico resistenza Il piano nazionale contro l'antibiotico resistenza “Il piano è molto difficile da realizzare per la frammentazione delle competenze, sia nazionale che regionale, e per una man- GUARDA IL VIDEO canza di attribuzioni legislative per un coordinamento che, al- meno per alcuni aspetti, dovrebbe essere centralizzato per renderlo operativo al 100%. Le risorse economiche da erogare Criticità del piano 1. Mancanza di definizione chiara di una leadership del- la stewardship a livello ospedaliero 2. Controlli di qualità non chiari (alto rischio di incre- mento di antibiotici non monitorizzati o di uso inap- propiato di metodiche costose non basate sull’eviden- za) 3. Assenza di fondi dedicati (testo molto vago…) 4. Mancanza di investimenti in fondi di ricerca 9
per la realizzazione del piano non sono quantificabili e sono di- pendenti dai DEF annuali. La ripartizione delle risorse secondo competenze nazionali, regionali o entrambe non sono ben de- finite. Infine, molte delle azioni da realizzare necessitano di in- terventi da parte di molteplici attori che rendono difficile e lenta l’attuazione dei piani applicativi previsti dal piano”, ha spiegato Tinelli. Concludendo, il nostro Sistema Sanitario Nazionale, malgrado tutto, non è certo l’ultimo dei Paesi occidentali in tema di pro- fessionalità (secondo il rapporto del Bloomberg marzo 2017 è addirittura il primo). Contrastare la resistenza agli antimicro- bici è una assoluta priorità per la salute dei cittadini e l’approc- cio multi settoriale (“one health”) va verso questa direzione, ma bisogna dare la priorità a pochi e misurati obiettivi del piano, adatti al contesto italiano.I risultati non saranno immediati, ma esperienze europee mostrano che gli interventi hanno comun- que un impatto positivo. 10
• Dato l’aumento logaritmico delle infezioni da batteri multiresi- stenti, si è resa necessaria la stesura di un piano strategico na- zionale per il controllo di queste infezioni. • Il piano è un documento molto corposo basato sulla filosofia “OneHe- alth”, un approccio vincente, agendo su tutti i comparti, e considerato tale da tutti gli enti internazionali. • Il piano è strutturato in 8 sezioni che trattano vari argomenti, tra cui: la stra- tegia nazionale, la sorveglianza nazionale, la prevenzione e il controllo, l’uso appropriato degli antibiotici ecc… • Il piano presenta delle criticità ed è di difficile realizzazione a causa della fram- mentazione nazionale e regionale delle competenze e a causa della necessità dell'intervento di molteplici attori, che allungano le tempistiche. 11
Sepsi: nuove definizioni, approccio diagnostico e terapia Tratto dalla relazione di Nicola Petrosillo ta infezione. Per la maggior parte dei medici il termine sepsi Istituto Nazionale per le Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani” deve essere riservato a una forma grave, che richiede un inter- IRCCS, Roma. vento intensivo, ma sia la Sepsis-1 sia la Sepsis-2 sovrastima- vano le sindromi settiche, in quanto molti pazienti classificati Il tema della sepsi è ancora oggi molto controverso, perché la come settici avevano forme che in realtà non erano gravate sepsi stessa e i termini ad essa correlati restano difficili da de- da una mortalità elevata. I criteri della Sepsis-2 porterebbero finire. a sovrastimare il numero di casi di casi considerando come sepsi anche infezioni non complicate. D’altro canto, la defini- La Sespis-3 zione formulata dalla Sepsis 2 porterebbe a escludere un cer- Nel 1991 e nel 2001 sono state fatte due conferenze interna- to numero di pazienti che hanno una infezione potenzialmente zionali di consenso, indicate oggi come Sepsis-1 e Sepsis-2, grave perché la SIRS è assente in un ottavo dei pazienti con nelle quali sono state prodotte definizioni di sepsi sulla base infezione che hanno una disfunzione d’organo, componente, di opinioni di esperti [1,2]. Tuttavia, i progressi compiuti nella quest’ultima, che assume invece grosso rilievo nella Sepsis-3. comprensione della patobiologia e il rendersi conto che alcuni In quest’ultima Consensus Conference, oltre alla SIRS, sono elementi di tali definizioni potevano essere superati, inaccura- state anche eliminate le definizioni di sepsi grave (termine ti o confondenti hanno spinto la European Society of Intensive ritenuto ridondante dagli esperti) e sindrome da disfunzione Care Medicine e la Society of Critical Care Medicine a convocare multiorgano (MODS), mentre vengono attualmente contem- una terza conferenza di internazionale di consenso, la cosiddet- plate solo le definizioni di sepsi shock settico. ta Sepsis-3, per riesaminare le definizioni. [3]. La nuova definizione di sepsi La Sepsis-3 ha risolto un grosso problema della Sepsis 2, che La sepsi si definisce oggi come una disfunzione d’organo peri- per definire una sepsi richiedeva la presenza di una sindro- colosa per la vita causata da una risposta dell’ospite disregolata me da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) più una sospet- nei confronti dell’infezione. I criteri della SIRS sono stati elimi- nati perché potrebbero essere presenti anche in infezioni sem- plici, non complicate e in risposta a trigger non infettivi come & Education Clinical Review il trauma, la pancreatite, l’arresto cardiaco non infettivo, e, al ILL PATIENT E CRITICALLY RING FOR TH it io n s Special Comm unication | CA rn ational Conse nsus Defin contrario, assenti in pazienti gravemente malati e con segni evi- The T h ird Inte epsis-3) denti di un’infezione potenzialmente fatale. eptic Shock (S r Sepsis and S ; MSc, MD, FFICM fo isto phe r Wa rren Seymour, MD, MSc; Manu n-Dani el Shankar-Hari, Chi che , MD, PhD; an, MD, MS; Chr Bernard, MD; Jea c; ford S. Deutschm MD; Gordon R. Martin, MD, MS , MD, FRCP; Clif aldo Bellomo, all, MD; Greg S. us, MD, MPH Mervyn Singer Bauer, MD; Rin ; John C. Marsh ; Derek C. Ang Ann ane, MD , PhD; Michael kiss , MD ; Mit chell M. Levy, MD n-Loui s Vin cent, MD, PhD Djillali MD ; Ric har d S. Hotch der Pol l, MD , PhD; Jea Craig M. Cooper smith, , MS; Tom van Editorial page 757 Rubenfeld, MD MD; Gordon D. Steven M. Opal, rview, abl e Aut hor Video Inte der in 2001. Consi Author Audio Interview, and we re last revised Definitions of sep sis and sep tic sho ck biology (chang es in organ fun ctio n, JAMA Report Vid at eo 12 IMPORTANCE n ma de into the patho ula tio n), ma nagement, and jama.com since bee and circ advances have try, immunology, s 762 and
La nuova definizione di shock settico Lo shock settico dovrebbe essere definito come un sottoinsieme della sepsi caratterizzato da anomalie emodinamiche e anoma- All’eco-Doppler, in particolare, l’atti- lie cellulari e metaboliche talmente profonde da aumentare in vità sinoviale risulta del tutto diversa tra la modo sostanziale la mortalità. CRPS e le malattie artritiche infiammatorie e I criteri clinici che identificano questa condizione comprendo- no la necessità di somministrare vasopressori per ottenere una ciò consente un’agevole differenziazione tra pressione arteriosa media superiore a 65 mmHg e un aumen- le due condizioni cliniche. to della concentrazione del lattato superiore a 2 mmol/l, no- nostante manovre adeguate di terapia intensiva. I termini sepsi severa/setticemia sono stati, invece, eliminati. Secondo la Sepsis-3, la sepsi si definisce oggi come una disfun- zione d’organo pericolosa per la vita causata da una risposta dell’ospite disregolata nei confronti dell’infezione. La disfunzione d’organo viene identificata da un cambiamento acuto del punteggio dell’indice SOFA (Sequential [Sepsis-re- lated] Organ Failure Assessment) di oltre 2 punti conseguen- te all’infezione. Un punteggio SOFA superiore a 2 riflette un ri- schio complessivo di mortalità dell'1 % o più nella popolazione generale ospedaliera con sospetta infezione quindi è un proxy di mortalità elevata e, in alcuni casi, di necessità di ricovero in terapia intensiva. Nei pazienti che non hanno una disfunzione d’organo preesistente nota il punteggio SOFA basale si assume pari a 0. Un SOFA score ≥ 2 punti identifica una disfunzione d’organo. 13
terapia intensiva che non in quelli ricoverati in terapia intensiva. Il SOFA permette di identificare i pazienti con maggiori probabi- Lo shock settico è un sottoinsieme lità di avere una sepsi sia ricoverati in terapia intensiva sia no, ma la sua determinazione comporta molti test di laboratorio ed della sepsi caratterizzato da anomalie emo- è piuttosto complessa, perché richiede la valutazione di diversi criteri (respiratori, coagulativi, cardiovascolari, epatici, renali e dinamiche, cellulari e metaboliche talmente del sistema nervoso centrale (figura 2). Per i pazienti non in te- profonde da aumentare in modo sostanziale la mortalità. Il qSOFA I pazienti con sospetta infezione che probabilmente potrebbe- ro richiedere un lungo ricovero in terapia intensiva o morire in ospedale possono essere identificati prontamente con una ver- sione molto semplificata del SOFA, il qSOFA (quickSOFA), che prevede tre elementi: una frequenza respiratoria pari o supe- riore a 22, uno stato mentale alterato e una pressione arteriosa sistolica non superiore a 100 mmHg (figura 1). La presenza di almeno due di questi criteri è fortemente predittiva della proba- bilità di outcome sfavorevole nei pazienti non ricoverati in tera- pia intensiva in cui si ha un sospetto clinico di sepsi. Figura 2. Il SOFA per la valutazione della disfunzione d’organo. I pazienti con sospetta infezione a rischio di lungo ricovero in terapia intensiva o decesso in ospedale si possono identificare prontamente con una versione semplificata del SOFA, il qSOFA. Qual è, dunque, lo strumento migliore da usare tra SOFA e qSO- È preferibile usare il SOFA per valu- FA? Il qSOFA si è dimostrato un predittore migliore di mortalità tare i pazienti in terapia intensiva e il qSOFA ospedaliera nei pazienti con sospetta infezione non ricoverati in per quelli non in terapia intensiva, ma la dia- • frequenza respiratoria ≥ 22 respiri/minuto gnosi di sepsi rimane una diagnosi clinica. • stato mentale alterato • pressione arteriosa sistolica ≤ 100 mmHg Figura 1. I tre elementi del qSOFA 14
rapia intensiva la performance del qSOFA si è rivelata simile a quella del SOFA, ma occorre tener conto del fatto che il qSOFA ha dimostrato di avere una sensibilità ridot- ta, specie se comparato agli altri score di gravità, e può essere è un indicatore tardivo di deterioramento. Il SOFA, nella sua versione completa o in quella semplificata, resta comunque uno strumento per l’identificazione della disfunzione d’organo, non della sepsi, e alla luce di quanto sopra esposto è preferibile utilizzare la versione completa nei pazienti ri- coverati in terapia intensiva e il qSOFA in quelli non in terapia intensiva. Tuttavia, ad oggi non esiste un gold standard diagnostico per la sepsi, che può essere identificata mediante una costellazione di segni clinici e sintomi in un paziente con un sospetto di infezione. 15
Ò I CASO CLINICO 1 Ò I Un uomo di 80 anni si presenta in ospe- Il paziente ha, dunque, una SIRS più dale perché deve fare un intervento di un’infezione polmonare. Applicando i I Ò ernia addominale; ha una storia medi- criteri diagnostici della Sepsis-1 e della ca pregressa di ipertensione e diabe- Sepsis-2, avrebbe una sepsi. Secondo la te mellito, cammina autonomamente, Sepsis-3, la sepsi dovrebbe essere defi- - Il paziente è in terapia intensiva No svolge le sue normali attività ed è stato nita applicando il SOFA. Tuttavia, poiché un fumatore importante (50 pacchetti il SOFA è stato validato principalmen- - Stato mentale alterato? No all'anno). te in pazienti in terapia intensiva ed è complesso e indaginoso, la stessa Con- - Frequenza respiratoria 27 L'operazione non ha complicazioni, tut- sensus Conference ha suggerito di uti- tavia, il sesto giorno dopo l'intervento il lizzare il qSOFA, molto più semplice e - Pressione arteriosa sistolica 105 paziente inizia a diventare un po’ confu- basato solo sue tre parametri, per iden- so, sebbene il punteggio della Glasgow tificare i soggetti non in terapia intensi- - Punteggio qSOFA 1 Coma Scale sia pari a 14. Inoltre ha la va a rischio di deterioramento a causa febbre (38,7 °C), una frequenza respi- della sepsi. ratoria di 27 respiri/minuto e una satu- razione di ossigeno del 91% sotto 2 l di In questo caso clinico, poiché l’uomo ossigeno. È tachicardico (120 bpm), la non ha uno stato mentale alterato, la pressione è di 105/60 mmHg e all'au- pressione sistolica è superiore a 100 e scultazione del torace ha rumori nella la frequenza respiratoria è pari a 27, è parte inferiore del polmone sinistro. La soddisfatto solo uno dei tre parametri ferita chirurgica sembra guarire bene e del qSOFA. Pertanto, questo paziente l’addome è palpabile e non dolente, ma con sospetta infezione, non ricoverato in presenta segni di polmonite. terapia intensiva, ha un basso rischio di deterioramento e outcome sfavorevole (2-3%), che induce a ritenere la presen- za di sepsi poco probabile. 16
CASO CLINICO 3 Un uomo di 78 anni con diabete di tipo II, ipertensione ar- CASO CLINICO 2 teriosa, cardiopatia ischemica, BPCO e lieve insufficien- za renale, viene ricoverato nella CardioUnit e successi- Il paziente ha 64 anni ed è affetto da cardiomiopatia dila- vamente in Medicina Interna per un’angina instabile. La tativa idiopatica, per la quale nel 2015 gli viene impian- diagnosi è stenosi del tronco comune critica. Durante il tato un L-VAD. La compliance è scarsa, viene ricoverato ricovero sviluppa diarrea e viene trattato con vancomici- per scompenso cardiaco e gli viene posizionato un ca- na 500 mg 4 volte al giorno. tetere venoso centrale che nel settembre 2016 sviluppa un’infezione. Viene isolato un MSSA e si evidenzia anche Dopo 25 gg viene trasferito in Cardiochirurgia (in un al- una colonizzazione intestinale da enterobatteri carape- tro ospedale), al momento del ricovero il tampone rettale nemi-resistenti (CRE) Il paziente inizia una terapia con evidenzia la presenza di CRE e l’urinocultura di K. pneu- oxacillina, ma nonostante ciò, a 11 giorni dall'inizio del moniae KPC. trattamento, ha febbre alta, ipotensione, 13.000 di glo- buli bianchi, 3 mmol/l di lattato e comincia a non urinare Sviluppa colite da C. difficile e viene per questo trasferito adeguatamente. Il qSOFA è pari a 3 in Medicina Interna, dove, dopo 3 giorni, ha febbre alta (39 °C), globuli bianchi a 15.000, PCR e PCT elevate, stato Qual è la diagnosi? L’uomo non è in terapia intensiva, ha mentale alterato. Emocoltura, urinocolture e radiografia uno stato mentale alterato, la frequenza respiratoria è del torace sono negativi. 23 e la pressione arteriosa sistolica è pari a 90, per cui il qSOFA è pari a 3. Questo paziente con sospetta infezione, Qual è la diagnosi? Il paziente non è in terapia intensiva, non in terapia intensiva, ha pertanto un rischio del 23% ha uno stato mentale alterato, la frequenza respiratoria di outcome sfavorevole e ciò induce a ritenere molto pro- è 28 e la pressione arteriosa sistolica è pari a 80, per cui babile la presenza di sepsi. il qSOFA è pari a 3. Anche questo paziente (come quel- lo del caso clinico 2) ha un rischio del 23% di outcome sfavorevole, cioè di deterioramento, di ricovero in terapia intensiva e di mortalità elevata. 17
Nella figura 3 è riportato l’algoritmo operativo proposto nella Sepsis-3 per definire i pazienti con sepsi e shock settico. Si par- te dal soggetto con infezione sospetta non ricoverato in terapia intensiva e si valuta il qSOFA: se non è pari o superiore a 2, ma si sospetta comunque una sepsi, si monitorano le condizio- ni cliniche e si rivaluta la presenza di una possibile sepsi, se clinicamente indicato; se è pari o superiore a 2 si valuta se vi è disfunzione d’organo con il SOFA: se questo è a sua volta pari o superiore a 2 il paziente ha una sepsi e deve essere seguito per vedere se sviluppa uno shock settico, se no occorre anche in questo caso monitorare le condizioni cliniche e rivalutare la Prof. Nicola Petrosillo presenza di una possibile sepsi, se clinicamente indicato. Sepsi: nuove definizioni, approccio diagnostico e terapia GUARDA IL VIDEO Figura 3. Algoritmo per l’identificazione del paziente non in terapia intensiva con sepsi o shock settico. 18
Le linee guida sulla gestione di sepsi e shock set- il miglioramento delle performance, la diagnosi, la terapia an- timicrobica e il controllo dell’infezione, l’impiego dei corticoste- tico della Surviving Sepsis Campaign roidi, quello delle immunoglobuline e gli obiettivi della terapia. Nel 2016, la Surviving Sepsis Campaign ha prodotto un aggior- namento delle sue linee guida internazionali per la gestione cli- Per quanto riguarda la diagnosi, secondo queste linee guida, nei nica di un paziente con sepsi o shock settico, che è piuttosto pazienti in cui si sospetta sepsi o shock settico bisogna ottenere complessa [4]. Ci sono diversi aspetti della gestione di questi le colture microbiologiche, comprese le emocolture, prima di ini- pazienti, contemplati nelle linee guida, nei quali l’infettivologo ziare la terapia antibiotica se questo non comporta un ritardo del- ha un ruolo molto importante, tra cui lo screening per la sepsi e la terapia stessa, e non ne basta una, ma ne servono almeno due. Le colture vanno ottenute da tutti i siti considerati come poten- ziali fonti di infezione (compresi sangue, fluido cerebrospinale, urine, ferite, secrezioni respiratorie e altri fluidi corporei, men- tre di norma non sono compresi i campioni che richiedono una procedura invasiva come la broncoscopia o una chirurgia aper- ta), ma bisognerebbe evitare una ‘pancultura’ di tutti i siti che si potrebbero mettere in coltura, perché ciò potrebbe portare a un uso inappropriato degli antimicrobici. Nei pazienti poten- zialmente settici con catetere intravascolare in sede da almeno 48 ore in cui il sito di infezione non è clinicamente apparente o si sospetta un’infezione associata al dispositivo, vanno fatte le colture adeguate sul catetere. Inoltre, entro 3 ore alla presentazione bisogna misurare i livelli Bisogna ottenere le colture micro- di lattato, ottenere le emocolture prima della somministrazione di antibiotici e somministrare antibiotici ad ampio spettro. biologiche, comprese le emocolture, prima di iniziare la terapia antibiotica se questo Le raccomandazioni sulla terapia antibiotica Sia nella sepsi sia nello shock settico si raccomanda di sommi- non comporta un ritardo della terapia stessa nistrare antibiotici per via endovenosa il più presto possibile ed entro un’ora dopo il riconoscimento. In particolare si deve fare e ne servono almeno due, ottenute da tutti i una terapia empirica ad ampio spettro con uno o più agenti in siti considerati come potenziali fonti di in- modo da coprire tutti i patogeni probabili. Una volta che il pato- geno è stato identificato, si sono determinate le sensibilità e/o si fezione. è osservato un miglioramento clinico adeguato si deve restrin- gere la terapia empirica. 19
La decisione di continuare, restringere o interrompere la terapia si deve basare sul giudizio clinico e sulle informazioni cliniche. Dopo il riconoscimento della sepsi o Per la gestione iniziale dello shock settico gli esperti suggeri- lo shock settico si raccomanda di sommini- scono una terapia di combinazione. Tuttavia, uno studio control- lato e randomizzato pubblicato quest’anno su Lancet Infectious strare il più presto possibile una terapia em- Diseases, nel quale si è confrontata la sola colistina con la com- pirica con uno o più antibiotici endovena ad binazione di colistina più meropenem per il trattamento delle infezioni gravi causate da Gram- carbapemi-resistenti non ha ampio spettro, in modo da coprire tutti i pa- evidenziato alcuna differenza significativa fra i due gruppi di trattamento (figura 4) [5]. togeni probabili. Per determinare il regime antimicrobico appropriato bisogna tener conto di diversi fattori, tra cui il sito di infezione e la ca- pacità di un dato antibiotico di penetrarvi, i germi prevalenti, i pattern di resistenza presenti in quel contesto, la presenza di difetti specifici del paziente (come neutropenia, splenectomia, infezione da HIV mal controllata, difetti congeniti o acquisiti del- le immunoglobuline ecc), l’età, le comorbidità, la presenza di di- sfunzione d’organo cronica e di device invasivi, i fattori di rischio di infezione con patogeni multiresistenti, Gram- carbapenemi resistenti, MRSA, Legionella e Candida spp. Si può aumentare la copertura empirica ricorrendo ad antibio- grammi locali e unità-specifici e consultando l’infettivologo. Tale consulto è auspicabile quando vi sia incertezza riguardo alla terapia antimicrobica più appropriata paziente-specifica e si è visto che un coinvolgimento precoce di questo specialista può migliorare gli outcome in alcune circostanze. Il dosaggio deve essere ottimizzato sulla base dei profili farma- Figura 4. Sopravvivenza a 28 giorni dalla randomizzazione. cocinetico e farmacodinamico accettati e delle proprietà speci- fiche del farmaco. 20
Esempi di applicazione della Sepsis-3 nella ‘real life’ In un altro lavoro uscito su Chest nel 2017 gli autori hanno ef- Tre studi molto recenti forniscono alcuni esempi di applicazione fettuato una valutazione clinica dei criteri della Sepsis-1 e della dei criteri di classificazione della Sepsis-3 nella ‘real life’, cioè Sepsis-3 in 21.291 pazienti con infezione ricoverati in terapia in- nella pratica clinica quotidiana. tensiva, confrontandone gli outcome in termini di mortalità [7]. Il 18,4% dei pazienti con sepsi secondo i criteri della Sepsis-1 In un’analisi retrospettiva pubblicata su Lancet Infectious Di- non soddisfaceva i criteri diagnostici della Sepsis-3 e ha mo- seases del 2017 gli autori hanno applicato tre diversi criteri di strato una mortalità a 21 giorni del 6,4%, per cui questo gruppo classificazione della sepsi – presenza di SIRS più infezione (il probabilmente non aveva una sepsi importante, dal momento criterio della Sepsis-2), il SOFA della Sepsis-3 e il qSOFA della che una mortalità di questa entità in terapia intensiva non è ri- Sepsis-3 – in una una coorte retrospettiva di oltre 30200 pazienti tenuta elevata. Di converso, il 6% dei pazienti settici secondo i con ictus, valutando la mortalità ospedaliera e la mortalità a un criteri della Sepsis-3 non soddisfaceva i criteri della Sepsis-1 e anno [6]. I risultati ottenuti sono nettamente diversi a seconda ha mostrato una mortalità del 9,11%. La sensibilità dei criteri del criterio utilizzato: 9% utilizzando il criterio della SIRS, 13% della Sepsis-1 è risultata del 96%, mentre quella del Sepsis-3 con il SOFA e 23% con il qSOFA per la mortalità a 28 gg e, rispet- 91%. Gli autori concludono che i criteri del Sepsis-3 restringono tivamente, 10%, 13% e 23% per la mortalità a un anno (figura la popolazione dei pazienti con sepsi a spese della sensibilità e 5). Occorre ricordare che né SOFA né qSOFA permettono di fare quindi la loro applicazione può portare a falsi negativi nei quali diagnosi di sepsi, ma potrebbero servire come indicatori di au- la diagnosi potrebbe essere ritardata. mentato rischio di morte nei pazienti con infezione. Figura 5 21
Un ulteriore studio pubblicato nel 2017 su Critical Care Medicine ha esaminato l’impatto della definizione di shock settico della Sepsis-3 rispetto alla vecchia definizione, quella della Sepsis-1 [8]. Gli autori hanno studiato circa 500 pazienti confrontando la mortalità ospedaliera fra quelli che soddisfacevano i criteri del- la Sepsis-1 e quelli che soddisfacevano i criteri della Sepsis-3. Nel gruppo che soddisfaceva i nuovi criteri la mortalità è risul- tata significativamente più alta (29% contro 14%; P < 0,001) e tra coloro che avevano un qSOFA ≥ 2 la mortalità è risultata del 36% nel primo gruppo e 15% nel secondo, indice del fatto che il qSOFA è molto più selettivo e specifico (figura 6). Tuttavia, un’analisi di un sottogruppo di 127 pazienti che sod- disfacevano solo i vecchi criteri della Sespis-1, ma non quel- li della Sepsis-3, ha evidenziato una riduzione della mortalità (35% contro 10%; P = 0,006) in seguito all’implementazione di Figura 6 una ‘early quantitative resuscitation’ (intubazione endotrachea- le, i cristalloidi, i vasopressori ecc.), a dimostrazione che i vecchi criteri identificano i pazienti che possono trarre giovamento da una terapia precoce della sepsi. 22
• La Sespis-3 è uno strumento utile per identificare una disfunzione d’organo grave e anche una progressione rapida verso lo shock settico e un ricovero in terapia intensiva. • Rispetto a quelli precedenti, i criteri diagnostici della Sepsis-3 restringono la popolazione dei pazienti con sepsi a scapito della sensibilità, rispetto ai criteri precedenti, dando luogo a falsi negativi in cui la diagnosi potrebbe essere ritardata. • La gestione diagnostica prevede l’impiego di SOFA e qSOFA, ma questi due strumenti non definiscono la sepsi, mentre po- trebbero servire da indicatori di un aumento del rischio di decesso tra i pazienti con infezione. • Secondo la Surviving Sepsis Campaign, nei pazienti con sepsi o shock settico bisogna ottenere le colture, più d’una, prima di iniziare la terapia antibiotica (se questo non comporta un ritardo nella terapia) e da tutti i siti potenziali fonti di infezione. • Sia nella sepsi sia nello shock settico si raccomanda una terapia empirica ad ampio spettro con uno o più agenti il più pre- sto possibile ed entro un’ora dopo il riconoscimento, in modo da coprire tutti i patogeni probabili. • La determinazione del regime antimicrobico più appropriato deve tener conto di diversi fattori, tra cui il sito di infezione, la capacità di penetrazione in quel sito, i germi prevalenti, i pattern di resistenza presenti, e altri ancora. BIBLIOGRAFIA [1] R.C. Bone, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of in- [5] M. Paul et al. Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe in- novative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American fections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: an open-label, randomi- College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101:1644-55. sed controlled trial. Lancet Infect Dis 2018 [2] M.M. Levy, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Confe- [6] J.P. Donnelly JP, et al. Application of the Third International Consensus Definitions for rence. Crit Care Med 2003;31:1250-56. Sepsis (Sepsis-3) Classification: a retrospective population-based cohort study. Lancet Infect [3] M. Singer, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock Dis. 2017;17(6):661-670. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30117-2. (Sepsis-3). JAMA 2016;315:801-8. [7] X. Fang, et al. Clinical Evaluation of Sepsis-1 and Sepsis-3 in the ICU. Chest. 2017. pii: [4] A. Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of S0012-3692(17)31240-0. doi: 10.1016/j.chest.2017.06.037. Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43(3):304-377. doi: 10.1007/s00134- [8] S.A. Sterling, et al. The Impact of the Sepsis-3 Septic Shock Definition on Previou- 017-4683-6. sly Defined Septic Shock Patients. Crit Care Med. 2017;45(9):1436-42. doi: 10.1097/ CCM.0000000000002512. 23
Ruolo in terapia di ceftazidime/avibactam nelle infezioni sostenute da batteri Gram negativi Tratto dalla relazione di Matteo Bassetti Vice-presidente SITA, Università di Udine e Az. San. Univ. Integrata Ambler Classification: Beta- di Udine. lactamases Dopo diversi anni di assenza di nuove terapie, oggi abbiamo a Ambler Beta-lactamase Preferred Representative Class Type Substrates Enzymes disposizione nuovi antibiotici per il trattamento delle infezioni da batteri Gram negativi resistenti. Questi farmaci sono fonda- A Narrow-spectrum Penicillins, narrow- spectrum cephalosporins TEM-1, TEM-2, SHV-1 mentalmente nuovi inibitori delle β-lattamasi. Narrow and extended- SHV-2, CTX-M-15, PER-1, A Extended-spectrum spectrum beta-lactams VEB-1 Come è noto, le β-lattamasi sono enzimi prodotti da alcuni A Serine-carbapenemase Carbapenems KPC-1, IMI-1, SME-1 batteri, che conferiscono resistenza agli antibiotici β-lattam- ici come le penicilline, le cefamicine e le cefalosporine. Questi B Metallo-beta- lactamases Most beta-lactams, including carbapenems VIM-1, IMP-1, NDM-1 enzimi inattivano l’attività di questi farmaci idrolizzando la loro AmpC, P99, ACT-1, CMY-2, struttura comune: l’anello β-lattamico. C Cephalosporinases Cephalosporins FOX-1, MIR-1 Penicillins, oxacillins, D OXA-type enzymes OXA enzymes carbapenems Le β-lattamasi si suddividono in quattro classi. Gli enzimi di classe A sono tre e comprendono le β-lattamasi a spettro ri- Drawz SM et al. Rev Clin Microbiol Rev 2010; 14:160 Toussaint KA et al. Ann Pharmacother 2015; 49:86 stretto, a spettro esteso, dette anche ESBL (dall’inglese exten- ded-spectrum beta-lactamase) e le carbapenemasi a serina, che conferiscono resistenza ai carbapenemi. Tra questi enzimi, KPC è quello più frequente nel nostro Paese. Le β-lattamasi di classe B includono le metallo β-lattamasi, en- zimi prodotti principalmente da Pseudomonas e dagli enterobat- teri. Gli enzimi di classe C comprendono le cefalosporinasi che conferiscono resistenza alle cefalosporine, tra cui AmpC. Infine, le β-lattamasi di classe D includono gli enzimi OXA, tipici degli enterobatteri. 24
Ceftazidime/avibactam Dati microbiologici nelle infezioni complicate del Tra i nuovi antibiotici disponibili per le infezioni da batteri Gram tratto urinario negativi resistenti c’è ceftazidime/avibactam. Quest’ultimo (avi- Uno studio pubblicato sul Journal of Antimicrobial Chemothe- bactam) è il più potente tra i nuovi inibitori delle β-lattamasi rapy da Gregory G. Stone nel 2017, ha valutato l’attività in vitro di perché è attivo nei confronti degli enzimi di classe A e C ed è ceftazidime/avibactam in campioni isolati da pazienti con infe- l’unico efficace nei confronti delle β-lattamasi di classe D. zioni complicate del tratto urinario. L’attività del farmaco è stata valutata contro 840 patogeni Gram negativi. Ceftazidime/avibactam offre un profilo differenziato rispetto alle opzioni di trattamento attualmente disponibili per le infe- zioni gravi sostenute da batteri da Gram negativi (inclusi Gram negativi multiresistenti), grazie alla sua copertura di un’ampia Caratteristiche farmacocinetiche e gamma di batteri della famiglia delle Enterobacteriaceae, inclusi quelli che producono le β-lattamasi ad ampio spettro (ESBL), la farmacodinamiche di ceftazidime/avibactam Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi (KPC) e Pseu- • ceftazidime e avibactam non interagiscono tra loro; domonas aeruginosa. • i due farmaci vengono eliminati per via renale; ̴ 100% eliminati nelle urine non modificati; Il farmaco non ha dimostrato efficacia nei confronti di ESBL-A- • ceftazidime/avibactam non necessita di cambiamenti cinetobacter, Burkholderia, Stenotrophomonas, batteri che pro- della dose in base all’età o al genere ducono NDM (β-lattamasi di classe B), Pseudomonas quan- do esprime una pompa di efflusso, batteri anaerobi e MRSA • la concentrazione dell’antibiotico nel liquido bron- (Staphylococcus aureus meticillino-resistente). chiolo-alveolare (ELF) è buona, anche se non è il 100% di quella plasmatica; • è necessario l’aggiustamento della dose nei pazien- ti con insufficienza renale moderata-severa. L’aggiu- Per quali infezioni è indicato ceftazidime/ stamento del dosaggio è semplice grazie al profilo avibactam farmacocinetico lineare; Ceftazidime/avibactam è un antibiotico usato negli adulti • La somministrazione per via endovenosa a un dosag- per trattare le seguenti infezioni: gio di 2000-500 mg q8h in un’infusione di due ore for- nisce un’esposizione clinicamente rilevante ai pato- • infezioni complicate intra-addominali geni Gram negativi; • infezioni complicate delle vie urinarie • La simulazione di Monte Carlo di ceftazidime/avi- • infezioni dei polmoni contratte in ospedale, inclusa la bactam 2000-500 mg q8h in un’infusione di due ore polmonite associata a ventilazione meccanica conferma i target di farmacocinetica e farmacodina- • infezioni causate da batteri Gram-negativi aerobi con mica per le infezioni gravi sostenute da batteri Gram limitate opzioni di trattamento. negativi, inclusa la polmonite non nosocomiale. 25
Nello studio, il farmaco ha mostrato una significativa attività Nello studio, ceftazidime/avibactam in monoterapia (per le in- contro tutti i ceppi di enterobatteri e contro Pseudomonas aeru- fezioni delle vie urinarie) o in combinazione con metronidazolo ginosa, con una MIC90 di 0,5 e 8mg/l, rispettivamente. (per le infezioni intra-addominali) ha prodotto risultati simili agli antibiotici di confronto: il 91% dei pazienti ha ottenuto la gua- Gli studi di fase III su ceftazidime/avibactam rigione dopo il trattamento con ceftazidime/avibactam rispetto Il farmaco è stato valutato in 7 ampi studi clinici di fase III con- al 91% dei pazienti dopo il trattamento con il miglior antibioti- dotti in pazienti con diverse tipologie di infezione: intra-addomi- co alternativo. Inoltre, i batteri che hanno causato la malattia nali, urinarie, resistenti a ceftazidime e polmoniti. sono stati eliminati nell’82% dei pazienti dopo il trattamento con ceftazidime/avibactam rispetto al 64% dei pazienti dopo il trat- Infezioni intra-addominali complicate tamento con il miglior antibiotico alternativo. Gli studi del programma RECLAIM sono stati condotti in pazien- ti con infezione intra-addominale complicata. In questi trial, gli REPRISE study efficacy results effetti della combinazione di ceftazidime/avibactam e metroni- mMITT population dazolo sono stati messi a confronto con quelli dell’antibiotico Clinical response rate (90% CI) at TOC Per-patient favourable microbiological meropenem in 1.490 pazienti. n/N (%) response rate (95% CI) at TOC n/N (%) 140/154 (91%) 126/154 (82%) cUTI+cIAI 135/148 (91%) 94/148 (64%) Gli studi hanno dimostrato che la combinazione degli antibiotici 8/10 (80%) 8/10 (80%) era efficace nel trattamento dell’infezione almeno quanto me- 6/11 (55%) cIAI 6/11 (55%) ropenem. Nel primo studio, il 92% dei pazienti in uno dei gruppi 132/144 (92%) cUTI 118/144 (82%) oggetto di studio trattato con ceftazidime/avibactam ha ottenuto 129/137 (94%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 88/137 (64%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 la guarigione, rispetto al 93% dei pazienti trattati con merope- Clinical response rate (%) Microbiological response rate (%) nem. Nel secondo studio, il 94% dei pazienti trattati con cefta- Ceftazidime-avibactam BAT zidime/avibactam e metronidazolo ha ottenuto la guarigione, • Clinical cure rates at TOC were similar between treatment groups • Favourable per-patient microbiological response rates were numerically higher with rispetto al 94% dei pazienti trattati con meropenem. ceftazidime-avibactam than the best available therapy in the cUTI population • The number of cIAI patients in this study was small, although results were favourable towards ceftazidime-avibactam Infezioni resistenti alla ceftazidime BAT, best available therapy; CI, confidence interval; cIAI, complicated intra-abdominal Lo studio REPRISE ha preso in esame pazienti con infezioni infection; cUTI, complicated intra-abdominal infection; mMITT, microbiological . Carmeli Y et al. Lancet Infect Dis. 2016 Jun;16(6):661-73. modified intent-to-treat; TOC, test of cure complicate intra-addominali o delle vie urinarie causate da bat- teri Gram negativi resistenti alla ceftazidime, in particolare en- Dopo l’analisi microbiologica per i singoli patogeni responsabili terobatteri produttori di ESBL o altri tipi di β-lattamasi. delle infezioni, è stata osservata la non inferiorità di ceftazidi- me/avibactam, rispetto agli antibiotici di confronto. La rispo- In questo studio, il farmaco è stato valutato rispetto alla miglio- sta microbiologica era più elevata con il nuovo antibiotico per re terapia di confronto, in particolare rispetto ai carbapenemi. la maggior parte dei patogeni isolati da pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie, rispetto alle terapie di controllo (88% vs 67% per E.coli e 84% vs 65% per K. Pneumoniae). 26
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