La chiusura dell'ansa nel diabete di tipo 1 - Rassegna
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G It Diabetol Metab 2013;33:19-28
Rassegna
La chiusura dell’ansa
nel diabete di tipo 1
RIASSUNTO
Il diabete mellito di tipo 1 è una malattia cronica associata a un
D. Bruttomesso, R. Scotton, A. Filippi, aumento di morbilità e mortalità e a una ridotta qualità della vita.
E. Cipponeri Il buon controllo glicemico riduce le complicanze associate al
diabete al prezzo di un aumentato rischio di ipoglicemia.
Malattie del Metabolismo, Dipartimento di Medicina, Nonostante significativi avanzamenti nella formulazione dell’in-
DIMED, Università di Padova, Padova sulina e nello sviluppo di pompe di infusione, il target glicemico
ottimale resta difficile da raggiungere.
Corrispondenza: dott.ssa Daniela Bruttomesso, Il pancreas artificiale, noto anche come sistema di infusione ad
Cattedra di Malattie del Metabolismo, ansa chiusa, promette di migliorare in modo decisivo il controllo
Policlinico Universitario, via Giustiniani 2, 35128 Padova metabolico del paziente diabetico. Il pancreas artificiale è costi-
e-mail: daniela.bruttomesso@unipd.it tuito da una pompa di infusione che somministra insulina sotto-
cute sotto l’influsso di un modulo di comando che integra in un
G It Diabetol Metab 2013;33:19-28
algoritmo matematico informazioni provenienti da un sensore
Pervenuto in Redazione il 05-02-2013 che misura la glicemia in modo continuo, altre nozioni relative al
paziente e l’annuncio di eventi quali il pasto, uno stress o attivi-
Accettato per la pubblicazione il 09-02-2013
tà fisica. Limiti alla performance del sistema derivano da una
Parole chiave: pancreas artificiale, sistema ad ansa ridotta affidabilità dei sensori attualmente disponibili e dai ritardi
chiusa, algoritmo di controllo, pompa da insulina, legati alla somministrazione sottocutanea di insulina. Tuttavia
sensore per la misura in continuo della glicemia studi randomizzati eseguiti in adolescenti, adulti e donne in gra-
vidanza, hanno dimostrato che, pur con i limiti ricordati, il pan-
Key words: artificial pancreas, closed loop system, creas artificiale, nel reame delle cose fattibili, è sicuro e ha una
control algorithm, insulin pump, continuous glucose performance superiore alla terapia convenzionale con microinfu-
sensing sore.
Non è irragionevole attendersi che l’arrivo del pancreas artificia-
le rivoluzioni il trattamento del diabete.
SUMMARY
The closed loop in type 1 diabetes
Type 1 diabetes mellitus is a serious chronic disorder that
increases morbidity and mortality and reduces the quality of
life. Maintenance of normal glucose concentrations may
reduce diabetes-related complications but tight control is
associated with an increased risk of hypoglycemia. Despite
advances in insulin formulations and device technology, cur-
rent insulin replacement regimens commonly fail to achieve
optimal glycemic targets.
The artificial pancreas (AP), known as closed loop insulin delivery,20 D. Bruttomesso et al.
may improve the outcome, building on recent technological sa la direzione verso cui la glicemia si sta modificando e la
progress and combining continuous glucose monitoring with velocità di variazione.
insulin pump therapy. The AP differs from sensor-augmented Oggigiorno il CGM e il microinfusore possono essere combi-
pumps (SAP) since it uses a control algorithm that governs sub- nati a formare un “sistema integrato” (sensor augmented
cutaneous insulin administration on the basis of real-time glu- pump, SAP) dove il microinfusore, oltre a infondere insulina
cose sensing. attraverso il set da infusione, funge anche da ricevitore per le
Limitations are the sub-optimal accuracy and reliability of contin- glicemie lette real-time, dal sensore e trasmesse al microin-
uous glucose monitors and delays in the subcutaneous admin- fusore via radiofrequenza.
istration of insulin. Nonostante i progressi nelle formulazioni insuliniche e nella
Crossover randomized trials in hospital have shown that glucose
tecnologia, gli attuali schemi di terapia insulinica molto spes-
control is better and the risk of hypoglycemia is lower with the
so non permettono di raggiungere e mantenere il buon con-
closed loop system in youths and adults and during pregnancy.
trollo glicemico.
Recent evidence indicates that a wearable AP is feasible and
safe.
In tabella 1 è riportato il tempo che una persona con diabe-
Although technical hurdles still lie ahead, the artificial pancreas te di tipo 1 passa giornalmente in ipoglicemia, euglicemia e
holds promise for revolutionizing the management of type 1 dia- iperglicemia(4). È allarmante vedere come pazienti relativa-
betes. mente in buon controllo, a giudicare dai valori di glicata, resti-
no per 8 ore al giorno (negli adulti) o anche di più (in età
pediatrica) a valori glicemici più elevati rispetto al target e
oltre un’ora in ipoglicemia(4-7).
Introduzione Da qui l’idea di rimpiazzare la funzione beta-cellulare defici-
taria con il pancreas artificiale, cioè con un sistema automa-
Il diabete mellito di tipo 1 si associa a un aumento della mor-
tico in grado di regolare la somministrazione di insulina in
bilità e a una diminuzione della spettanza di vita(1). Il mante-
base ai valori glicemici, senza la supervisione del paziente.
nimento di valori glicemici prossimi alla normalità può signifi-
cativamente ridurre le complicanze relative al diabete(2,3).
Purtroppo uno stretto controllo della glicemia si associa a un
aumento del rischio di ipoglicemia e questo limita la capaci- Cos’è il pancreas artificiale
tà del paziente o dei suoi familiari di ottenere gli obiettivi gli-
cemici desiderati. Il pancreas artificiale, noto anche come sistema di infusione
Il progresso tecnologico continua peraltro ad aiutare il tratta- ad ansa chiusa (closed loop), è un sistema costituito da
mento del diabete. Attualmente le vecchie insuline vengono 3 componenti interconnessi: un sensore per la lettura in con-
sempre più sostituite dai nuovi analoghi dell’insulina ad azio- tinuo della glicemia, un microinfusore che infonde insulina e
ne rapida e lenta e anche i sistemi di somministrazione insu- un algoritmo matematico di controllo (Fig. 1).
linica si sono fatti più fisiologici, con l’arrivo delle “pompe La componente chiave del pancreas artificiale è l’algoritmo di
intelligenti”. Anche il monitoraggio della glicemia si è evoluto controllo che stabilisce l’infusione di insulina in base ai livel-
con la comparsa dei dispositivi che permettono il monitorag- li glicemici tenendo conto di possibili errori di misura intrinse-
gio in continuo della glicemia (continuous glucose monitor- ci e ritardi di cinetica.
ing, CGM) e forniscono informazioni, real-time, non solo sui Sono stati sviluppati vari modelli di algoritmo, ma i più impor-
valori glicemici assoluti, ma anche sul trend glicemico, inclu- tanti sono il proportional-integral-derivative control (PID) e il
model-predictive control (MPC)(8-10).
Gli algoritmi PID aggiustano l’infusione di insulina basandosi
Tabella 1 Ore di esposizione all’iper-ipoglicemia contemporaneamente:
riportate in 3 recenti studi (modificata da Kowalski,
voce).
HbA1c riportata nello studio
JDRF CGM Study(7)
NR in 7,1% in
Bode DirecNet(6)
7,6% 8% 8%
et al.(5)
Età media 45,3 11,2 42,9 18,5 11,5
(anni)
Esposizione
(ore)
< 70 2,3 1,1 1,4 1,7 0,9
70-180 14,5 12,5 13,9 11,6 11,3
> 180 7,2 10,4 8,7 10,7 11,8 Figura 1 Componenti del pancreas artificiale.La chiusura dell’ansa nel diabete di tipo 1 21
a) sullo scarto tra la concentrazione glicemica rilevata in un I dispositivi in commercio possono ottenere una median rela-
dato momento e il valore ideale (componente proporzio- tive absolute difference (MARD), tra misurazione glicemica
nale); del sensore e glicemia di riferimento che varia tra l’11 e il
b) sull’area ottenuta plottando nel tempo i valori di glucosio 14%(15,16) che dovrebbe essere adeguata per il controllo in
registrati e i valori ideali (componente integrale); closed loop.
c) sulla velocità di cambiamento dei valori di glucosio (com- Il sensore per il CGM misura il glucosio nello spazio interstizia-
ponente derivata). le, mentre il glucometro misura il glucosio nei vasi sanguigni.
Esistono anche algoritmi PID semplificati, per esempio senza Poiché queste due aree sono fisicamente separate il glucosio
la componente integrale, che tendono a dare un controllo impiega tempo a passare dall’una all’altra. Quando i livelli di
meno preciso, ma più sicuro (algoritmi più robusti)(9). glucosio sono stabili, come a digiuno, i livelli di glucosio sono
Gli algoritmi MPC regolano l’infusione di insulina minimizzando pressoché identici nello spazio interstiziale e nei capillari.
la differenza tra valori di glucosio predetti e i valori effettiva- Quando invece i livelli di glucosio cambiano rapidamente,
mente misurati in un dato arco di tempo (per esempio 2-4 ore). come dopo i pasti, il sensore del glucosio potrebbe avere un
L’algoritmo può arrivare ai valori predetti del glucosio per due ritardo rispetto al glucometro per via del tempo che impiega il
vie, una fisiologica, basata su dati teorici e sperimentali e una glucosio a passare dai capillari allo spazio interstiziale. Questo
avulsa da nozioni fisiologiche nella quale il computer “impara” ritardo, chiamato lag-time, è dovuto in parte al ritardo fisiologi-
in modo autonomo a rispondere alle variazioni del glucosio co cui abbiamo accennato (sensore indipendente), in parte a
con i regimi ottimali di infusione di insulina (black box). un ritardo tecnologico (tecniche di elaborazione dei dati)(17). Il
Questi due tipi di algoritmo hanno caratteristiche peculiari. CGM Dexcom ritarda di circa 6 minuti, mentre il Navigator e il
Gli algoritmi MPC possono essere considerati come proatti- Guardian ritardano di circa 8-15 minuti(18).
vi, siccome essi anticipano l’effetto ipoglicemizzante dell’in- Dal punto di vista del closed loop più importanti delle diffe-
sulina somministrata e sono probabilmente più efficaci nel renze temporali sono le deviazioni transitorie e persistenti tra
controllare gli effetti dei pasti e dell’attività fisica o nel com- i valori glicemici misurati dal sensore e gli effettivi valori glice-
pensare i problemi legati al fatto che la somministrazione di mici plasmatici. Le deviazioni transitorie si manifestano nel-
insulina è decisa sulla base di variazione del glucosio del l’arco di 1-4 ore e potrebbero essere correlate a una tran-
liquido interstiziale. Per converso gli algoritmi PID possono sitoria perdita o aumento di sensibilità del sensore e a per-
essere considerati reattivi, perché rispondono alle variazioni turbazioni meccaniche, incluso lo sposizionamento tempora-
glicemiche. neo del sensore. Quando il sensore del glucosio sottostima i
Un altro algoritmo si basa sulla logica “fuzzy” che modula la valori glicemici plasmatici si parla di drop out. Durante il clo-
somministrazione di insulina sulla base di regole approssi- sed loop potrebbe verificarsi temporaneamente una riduzio-
mative e può essere adatto per esprimere conoscenze empi- ne nella somministrazione di insulina, ma è improbabile che
riche acquisite dagli operatori sanitari che lavorano in ambi- si manifesti un’iperglicemia protratta perché, non appena i
to diabetologico(11). livelli del sensore riprendono, può essere somministrata insu-
Gli algoritmi possono includere moduli di supervisione e con- lina addizionale.
trollo tendenti ad aumentare la sicurezza(12), limitando per Le deviazioni persistenti sono causate principalmente da
esempio la quantità di insulina on board(13) o la velocità di infu- errate calibrazioni fatte con la glicemia capillare, da un algo-
sione massima di insulina o sospendendo l’infusione quando ritmo di calibrazione inappropriato, da un cambiamento di
il glucosio nell’interstizio scenda troppo rapidamente(14). sensibilità del sensore. Quando, durante il closed loop, il
sensore sovrastima il valore glicemico plasmatico, le devia-
zioni persistenti rappresentano un grande problema perché
potrebbe verificarsi un eccessivo rilascio di insulina con con-
Barriere allo sviluppo seguente ipoglicemia.
del pancreas artificiale Le deviazioni persistenti si verificano generalmente tra due
calibrazioni successive e potrebbero durare anche fino a
Lo sviluppo del pancreas artificiale è stato ostacolato da una 12-48 ore a seconda del momento previsto di calibrazio-
non ottimale accuratezza e affidabilità dei dispositivi per ne(18).
CGM, dal relativamente lento assorbimento dell’insulina
somministrata sottocute e dalla mancanza di algoritmi che
tenessero in conto di queste imperfezioni e anche della
variabilità tra e intra-soggetti.
Limiti della somministrazione insulinica
per via sottocutanea
Dopo la somministrazione di un bolo di analogo ci vogliono
Limiti del sistema per la lettura circa 90-120 minuti perché l’insulina raggiunga il suo massi-
in continuo della glicemia mo effetto ipoglicemizzante, e la sua azione può continuare
ben oltre questo picco. La somministrazione di molteplici boli
Uno dei maggiori ostacoli per il closed loop è una non otti- di correzione in stretta sequenza causa accumulo di insulina
male accuratezza e affidabilità dei dispositivi CGM. e un alto rischio di ipoglicemia che, se non considerato dal-22 D. Bruttomesso et al.
l’algoritmo di controllo, può diventare una vera sfida per i re senza alcuna informazione circa la quantità e l’ora del
sistemi closed loop(13). pasto (fully closed loop). In questo caso l’algoritmo decide la
Alti livelli glicemici potrebbero dover essere normalizzati len- dose di insulina sulla base dell’aumento glicemico postpran-
tamente anche durante la somministrazione in closed loop, diale. Un altro approccio prevede che vengano “annunciati”
rendendo più complicato il controllo glicemico postprandia- sia il tempo sia la quantità del pasto (closed loop con annun-
le. Il controllo durante e dopo l’attività fisica può richiedere cio del pasto o semi-closed loop). Queste informazioni ven-
l’assunzione preventiva di carboidrati o il trattamento bi- gono utilizzate dall’algoritmo per decidere la dose prandiale
ormonale per eliminare il rischio di ipoglicemia. di insulina da somministrare (come succede durante la tera-
Nonostante questi problemi, la via sottocutanea è la via di pia tradizionale).
somministrazione insulinica privilegiata nei modelli correnti di Un terzo approccio, meno utilizzato, prevede di fornire al
pancreas artificiale, anche grazie al fatto che vi è una cre- controllore informazioni circa l’ora del pasto, ma non la
scente popolazione di pazienti in terapia con microinfusore quantità dello stesso. Questa informazione viene usata dal-
sulla cui esperienza ci si può basare. l’algoritmo di controllo per passare a una somministrazione
di insulina più aggressiva al fine di controbilanciare l’aumento
glicemico postprandiale (closed loop con annuncio qualitati-
vo del pasto).
Variabilità individuale
L’assorbimento e l’azione dell’insulina variano nello stesso
individuo e tra un individuo e l’altro, rendendo ardua l’identifi- Esercizio
cazione individuale del fabbisogno insulinico ottimale(19).
È stato visto che la farmacocinetica degli analoghi rapidi può L’esercizio di moderata intensità aumenta il rischio di ipogli-
variare fino a 4 volte tra soggetti diversi e fino al 50% nello cemia, soprattutto durante o subito dopo l’attività, ma può
stesso soggetto in determinate occasioni. capitare anche molte ore dopo l’attività(21).
La variabilità del fabbisogno insulinico tra soggetti è attribui- È stato peraltro dimostrato che uno sprint di 10 s eseguito
bile a fattori che influenzano la sensibilità insulinica come il subito prima di un’attività fisica moderatamente intensa pre-
peso corporeo, l’età, il sesso, l’attività fisica e il fumo. La viene l’ipoglicemia immediatamente conseguente l’esercizio
variabilità intra-soggetto include variazioni dell’insulino-sensi- e questo convalida l’osservazione che un esercizio fisico
bilità da un giorno all’altro e da un’ora a un’altra a causa di intenso può causare iperglicemia.
ritmi circadiani, fenomeno dell’alba, attività fisica, malattie Durante la somministrazione di insulina in closed loop un
intercorrenti, stress ecc.(18). metodo efficace per controllare la glicemia durante esercizio
Queste variazioni si possono verificare anche durante il closed fisico può essere l’annuncio dell’esercizio o il monitoraggio
loop e vanno perciò compensate. della frequenza cardiaca in base ai quali la somministrazione
insulinica potrà venir sospesa.
Poiché la risposta all’esercizio è altamente variabile da perso-
na a persona, per eliminare completamente il rischio di ipogli-
Pasti cemia da esercizio fisico potrebbe essere necessaria
I pasti, in particolar modo i pasti abbondanti, mettono alla l’assunzione preventiva di carboidrati o il trattamento con glu-
prova l’efficacia e la sicurezza del closed loop. Il consumo di cagone nel caso di trattamento duplice insulina-glucagone.
carboidrati si associa infatti con un rapido, transitorio
aumento della glicemia, la cui entità dipende da molti fattori
tra cui la quantità e la composizione del pasto, il tempo e la Studi clinici
quantità di insulina somministrata. Il ritardo nell’assorbimen-
to dell’insulina somministrata per via sottocutanea determina Il pancreas artificiale è una tecnologia ancora in evoluzione.
spesso iperglicemia postprandiale, che può portare a boli di Si può prevedere che all’inizio sarà applicato con finalità
correzione e accumulo di insulina aumentando così il rischio diverse a seconda dei pazienti, per esempio per ridurre il
di ipoglicemia tardiva. Questo può succedere anche durante pericolo di ipoglicemie nei pazienti a controllo più stretto o
il closed loop. per ottimizzare la media glicemica in certe categorie di
È stato dimostrato che, durante CSII (continuous subcuta- pazienti come gli adolescenti.
neous insulin infusion) tradizionale, la somministrazione È prevedibile che gli algoritmi ora disponibili verranno modi-
di un bolo di analogo rapido dell’insulina 15 minuti prima del ficati per ovviare alle necessità relative all’esercizio fisico o al
pasto permette di controllare meglio la glicemia postprandiale controllo dei livelli glicemici postprandiali.
e mantiene per più tempo la glicemia in target(20). Obiettivi ai quali si sta attivamente lavorando sono la
Per quanto concerne la somministrazione di insulina ai pasti riduzione delle ipoglicemie, la modulazione della sommi-
i modelli correnti di pancreas artificiale si differenziano tra loro nistrazione di insulina in modo da ridurre il tempo tra-
per il tipo di approccio(9). Un approccio prevede che la som- scorso fuori range (control to range), il controllo della glice-
ministrazione di insulina sia decisa dall’algoritmo puramente mia durante la notte e il controllo della glicemia postpran-
sulla base della misurazione glicemica in continuo del senso- diale.La chiusura dell’ansa nel diabete di tipo 1 23
Tabella 2 Studi clinici con diversi approcci al pancreas artificiale.
Autori (anno di Popolazione studiata
Approccio pubblicazione, Sintesi dei risultati
(n = numero di soggetti)
n referenza)
Low glucose suspend Choudhary (2011, 23) Adulti (n = 31) Ridotta l’ipoglicemia notturna,
Danne (2011, 24) 1-18 aa (n = 21) soprattutto nei pazienti a più
alto rischio; ben accettato
dai pazienti
Sospensione per Buckingham (2009, 27) 6-38 aa (n = 22) Prevenzione dell’80% degli
prevenire l’ipoglicemia Buckingham (2010, 28) 12-39 aa (n = 26) eventi di ipoglicemia notturna
Pancreas artificiale
“di notte” Hovorka (2010,30) 5-18 aa (n = 19) Aumenta del 20% il tempo in
Kovatchev (2010, 34) Adulti (n = 20) cui la glicemia è in target; si
Hovorka (2011, 31) 18-65 aa (n = 24) riduce il rischio di ipoglicemia
Elleri (2011, 32) 5-13 aa (n = 8) notturna
“senza annuncio Steil (2006, 35) Adulti (n = 10) Fattibile in bambini, adulti.
del pasto” Weinzimer (2008, 36) 13-20 aa (n = 17) L’aggiunta di un piccolo bolo
Atlas (2010, 11) 19-30 aa (n = 7) ai pasti migliora il controllo;
Steil (2011, 37) 22-60 aa (n = 8) il ritardo nell’assorbimento/
azione dell’insulina rimane
un problema
“con annuncio del pasto” Kovatchev (2010, 34) Adulti (n = 20) Fattibile in bambini, adulti e
Elleri (2011, 38) 12-18 aa (n = 12) gravide; possibili diversi
Murphy (2011, 33) Gravidanza (n = 10) algoritmi
Murphy (2011, 39) Gravidanza (n = 12)
“biormonale” El-Kathib (2010, 40) 19-71 aa (n = 11) Fattibilità documentata negli
(insulina e glucagone) Castle (2010, 41) Adulti (n = 7) adulti; il glucagone aiuta ma
non è sempre in grado di
controbilanciare l’eccessiva
somministrazione di insulina
“a casa” Cobelli (2012, 45) Adulti (n = 2) Fattibile negli adulti
In tabella 2 sono riportati gli studi fino a oggi eseguiti, suddi- È stato dimostrato che la funzione LGS, sia in ambito pedia-
visi a seconda del grado di coinvolgimento richiesto al trico sia tra gli adulti, è in grado di ridurre la frequenza e la
paziente, il tempo di applicazione, il tipo di ormone infuso. durata dell’ipoglicemia notturna, soprattutto nei pazienti più
a rischio(23,24).
In particolare Choudhary ha testato la funzione LGS in
31 adulti con diabete di tipo 1 dimostrando che, nell’arco di
Funzione low glucose suspend 3 settimane, si attivava 166 volte (media 1,9 volte per
Il sistema integrato pompa più sensore della glicemia, con la paziente/settimana). Con LGS la durata dell’ipoglicemia not-
funzione low glucose suspend (LGS) (Paradigm Veo, turna (< 40 mg/dl) si riduceva da 46,2 a 1,8 min/die nei
Medtronic Diabetes, Northridge, CA, USA), rappresenta la pazienti a più alto rischio.
forma più semplice di pancreas artificiale perché è il primo In uno studio più recente su 21 ragazzi e adolescenti, Danne(24)
sistema in grado di modulare la somministrazione di insulina ha comparato la frequenza di episodi ipoglicemici nell’arco di
in risposta ai livelli glicemici senza l’intervento umano. La fun- 2 settimane senza l’attivazione della funzione LGS e 6 settima-
zione LGS porta infatti all’interruzione dell’erogazione di insu- ne con la funzione LGS programmata per allertare i pazienti
lina per un intervallo che può raggiungere le due ore se il sen- per valori glicemici < 75 mg/dl e per sospendere l’insulina a
sore rileva valori glicemici abnormemente bassi e il paziente valori < 70 mg/dl. L’uso della LGS riduceva a meno della metà
non risponde all’allarme di ipoglicemia, un evento non impro- il numero di escursioni ipoglicemiche (a meno di 40 mg/dl,
babile, soprattutto di notte, nei pazienti con diabete di tipo 1 p = 0,005) e riduceva il tempo trascorso in ipoglicemia
che abbiano una ridotta sensibilità all’ipoglicemia e una man- (< 70 mg/dl) di 43 minuti per giorno (p = 0,002) senza aumen-
cata risposta controregolatoria(22). tare significativamente la glicemia media.24 D. Bruttomesso et al.
È ovvio che la funzione LGS è importante per la sicurezza del “Pancreas artificiale” di notte
paziente perché è stato dimostrato che le convulsioni da ipo-
glicemia notturna compaiono quando l’ipoglicemia si prolun- Gli sforzi dei ricercatori coinvolti nello sviluppo del pancreas
ga per un periodo di 2-4 ore(25). artificiale si sono focalizzati inizialmente sullo sviluppo e valu-
La preoccupazione maggiore quando si sospende l’infusione tazione di un sistema di somministrazione insulinica ad ansa
di insulina è peraltro il rischio di iperglicemia successiva con chiusa durante la notte. In effetti, se da una parte tale siste-
chetosi. Inoltre, l’analisi del pattern glicemico successivo alla ma rappresentava una grande occasione per risolvere il pro-
sospensione dell’insulina per attivazione della funzione LGS blema delle gravi ipoglicemie, che hanno un picco massimo
suggerisce che questa tecnologia è sicura e non associata a tra le ore 24 e le 8(29), dall’altra risultava anche la soluzione
iperglicemie con chetosi(23,24,26). più facile visto che durante la notte, non essendovi pasti o
esercizio fisico, il fabbisogno insulinico è più prevedibile.
Alcuni studi randomizzati controllati, condotti dal gruppo di
Hovorka, in giovani e adulti con diabete di tipo 1, hanno con-
“Prevenzione dell’ipoglicemia” frontato il controllo glicemico notturno ottenuto con microin-
La funzione LGS è in grado di sospendere l’infusione di fusore (ansa aperta) con quello ottenuto con il pancreas arti-
insulina in caso di ipoglicemia, ma non è in grado di pre- ficiale (ansa chiusa) ove la somministrazione di insulina era
venire l’episodio ipoglicemico. Buckingham(27,28) ha invece dettata dalla lettura continua dei valori di glucosio, sotto con-
dimostrato che è possibile prevenire l’ipoglicemia utilizzan- trollo di un algoritmo MPC. In alcuni di questi studi erano
do, oltre al CGM, algoritmi per la predizione dell’ipoglice- valutati vari scenari che nella vita di tutti i giorni rappresenta-
mia, in grado di sospendere temporaneamente l’infusione no una sfida per il controllo glicemico notturno, come varia-
di insulina per via sottocutanea continua con microinfuso- zioni dell’attività fisica nel pomeriggio, consumo di alcol o
re in caso di previsione di un’ipoglicemia. L’autore ha ini- assunzione a cena di pasti a differente contenuto di macro-
zialmente valutato l’efficacia degli algoritmi predittivi nutrienti. In tali studi si è visto che il pancreas artificiale, uti-
durante il giorno. Ventidue soggetti giovani e adulti (età lizzato nel periodo notturno, aumentava significativamente,
media 20 anni, 6-38 anni) furono ricoverati in due diverse rispetto alla pompa, il tempo trascorso in euglicemia (del
occasioni. Durante la prima ospedalizzazione la basale 20% nei bambini e del 26% negli adulti, entrambe le varia-
zioni significative) e dimezzava il tempo trascorso in ipoglice-
veniva aumentata fino a raggiungere valori glicemici infe-
mia, riducendolo dal 4,1% al 2,1% nei bambini e dal 6,7% al
riori a 60 mg/dl. Nel secondo ricovero veniva testata
2,8% negli adulti (entrambe le variazioni significative)(30,31).
l’efficacia degli algoritmi nel prevenire l’ipoglicemia. Lo stu-
Recentemente è stato dimostrato che nei bambini può esse-
dio ha dimostrato che utilizzando una soglia glicemica di
re ottenuto lo stesso controllo glicemico indipendentemente
80 mg/dl e una sospensione dell’erogazione di insulina di
che il closed loop inizi alle ore 18 o alle 21(32).
90 minuti, si riducevano gli episodi ipoglicemici del 56% se
Il controllo glicemico notturno con closed loop basato su
l’“orizzonte decisionale” era di 30 minuti, e dell’80% se il
algoritmo MPC è risultato fattibile e sicuro anche in gravide
medesimo orizzonte era di 45 minuti(27). Successivamente
con diabete di tipo 1 in uno stadio precoce (14,8 settimane)
Buckingham ha combinato 5 algoritmi predittivi per preve-
o tardivo (28 settimane) della gravidanza: la glicemia rimane-
nire l’ipoglicemia notturna(28). Furono studiati 40 soggetti
va nel target per l’84-100% del tempo (rispettivamente fase
(12-39 anni) con diabete di tipo 1. Nel gruppo di controllo
precoce-tardiva)(33).
(n = 14 soggetti) e nei due gruppi sperimentali (n = 10 e n
Risultati analoghi a quelli ottenuti in studi precedenti, sono
= 16) l’ipoglicemia (< 60 mg/dl) veniva indotta aumentan-
stati ottenuti in uno studio multicentrico condotto in 20 diabe-
do gradualmente la velocità di infusione basale notturna.
tici di tipo 1 adulti (Fig. 2) utilizzando un algoritmo di tipo MPC
Nel gruppo di controllo non venivano utilizzati gli algoritmi
sviluppato in silico(34). Rispetto alla terapia con microinfusore
per la sospensione della pompa. Nei gruppi sperimentali la
tradizionale, il closed loop aumentava significativamente il
sospensione della pompa si verificava quando 3 dei 5 tempo trascorso in euglicemia (da 64 a 78%), mentre si ridu-
(n = 10) o 2 dei 5 (n = 16) algoritmi predicevano l’ipo- cevano drasticamente gli episodi di ipoglicemia (da 23 a 5).
glicemia in base al valore glicemico misurato dal sensore
Free Style Navigator (Abbott Diabetes Care). La pompa
veniva sospesa per 90 minuti a ogni interruzione (shut-off).
Veniva utilizzata una soglia glicemica di 80 mg/dl e un oriz- “Pancreas artificiale”
zonte predittivo di 35 minuti. L’ipoglicemia veniva prevenu- di giorno e di notte
ta nel 60% delle notti utilizzando 3 algoritmi predittivi e nel
75% delle notti (84% degli eventi) usando 2 algoritmi pre- Il controllo in closed loop durante il giorno deve tenere conto
dittivi. dell’effetto sulla glicemia che possono avere l’esercizio fisico
È probabile che la combinazione di algoritmi predittivi di ipo- e i pasti.
glicemia, come quelli utilizzati nello studio di Buckingham, Particolarmente difficile è il controllo glicemico postprandia-
con la funzione di sospensione della pompa a specifici livel- le. Considerando il ritardo connesso con l’assorbimento del-
li di glicemia, potrebbe risultare veramente efficace nel pre- l’insulina somministrata sottocute si comprende facilmente
venire l’ipoglicemia severa. che un sistema completamente closed loop è problematico.La chiusura dell’ansa nel diabete di tipo 1 25
Controllo notturno (21.30-8) pasto. Quando comparati alla CSII standard, entrambi gli
% tempo trascorso entro
n di episodi ipoglicemici approcci aumentarono il tempo in target, peraltro il sistema
3,9-7,8 mmol/L
100 25 ibrido consentiva di ottenere glicemie postprandiali migliori di
*
p = 0,029
*
p = 0,01 quelle ottenute con un sistema closed loop completo(36).
80 20
Successivamente allo studio pediatrico, l’algoritmo PID è stato
60 15 modificato per includere un modello di feedback insulinico
23 (insulin feedback, IFB) che permettesse all’algoritmo PID di
79%
40 10 emulare meglio la fisiologia della beta-cellula che si pensa ridu-
64%
ca la secrezione di insulina non appena i livelli plasmatici di
20 5
5 insulina aumentano. Fu condotto uno studio in 8 adulti, utiliz-
0 0 zando un algoritmo PID per 30 ore, con la somministrazione
Ansa aperta Ansa chiusa Ansa aperta Ansa chiusa
manuale di 2 unità di insulina all’inizio di ogni pasto. Anche se
è stato ottenuto un soddisfacente controllo postprandiale,
Controllo dopo colazione (8-12) l’ipoglicemia non veniva completamente evitata e in 8 occasio-
% di tempo entro Glicemia media
3,9-10 mmol/L ± DS (mmol/L) ni fu necessario un trattamento per ipoglicemia(37).
100 10
Recentemente è stata testata anche la fattibilità del fully clo-
80 8 sed loop utilizzando un algoritmo di tipo fuzzy logic(11). Sette
adulti con diabete di tipo 1 furono sottoposti a due studi in fully
60 6 closed loop, che duravano rispettivamente 8 ore (in condizio-
9,1 ± 1,6 9,6 ± 2,9
40 4
ne di digiuno o con un pasto misto) in 12 occasioni o 24 ore
61% in 2 occasioni. I dati raccolti per 3-5 giorni venivano utilizzati
52%
20 2 per individualizzare l’algoritmo fuzzy logic. Durante le 24 ore di
fully closed loop con 3 pasti standardizzati che contenevano
0 0
Ansa aperta Ansa chiusa Ansa aperta Ansa chiusa 17,5 e 70 g di CHO (carboidrati), il 73% delle misurazioni
del sensore era compreso tra 70 e 180 mg/dl, il 27% era
Figura 2 Controllo glicemico notturno (pannello superiore) e > 180 mg/dl e nessuna era inferiore a 70 mg/dl. Non veniva-
postcolazione (pannello inferiore) in 20 soggetti diabetici di no riportati eventi ipoglicemici sintomatici in nessuno dei trial.
tipo 1 studiati in closed loop (scuro) e durante terapia con
microinfusore tradizionale (chiaro).
Closed loop con annuncio del pasto
Infatti, senza l’annuncio del pasto, vi sarà, nel periodo post- Come già esplicitato, l’annuncio del pasto può superare i
prandiale, un aumento rapido ed eccessivo della glicemia ritardi legati all’assorbimento di insulina dal sottocute e alla
che il sistema tenterà di correggere con una somministrazio- comparsa variabile di glucosio prandiale nel sangue. In que-
ne più aggressiva di insulina e rischio di ipoglicemia tardiva. sto approccio l’algoritmo viene informato circa la quanti-
Di seguito riportiamo alcuni studi in closed loop senza o con tà/tempo del pasto e la dose di insulina prandiale viene som-
annuncio del pasto. ministrata manualmente mentre il closed loop completo fun-
ziona negli altri momenti.
Con questo tipo di approccio, lo studio multinazionale con
Closed loop senza annuncio del pasto algoritmo MPC, oltre a dimostrare una significativa riduzione
delle ipoglicemie notturne, ha dimostrato un controllo glice-
La fattibilità di un fully closed loop (utilizzando la via sottocuta-
mico postcolazione sovrapponibile a quello ottenuto con
nea sia per la somministrazione di insulina sia per la misurazio- pompa tradizionale(34).
ne glicemica con sensore), giorno e notte, è stata dimostrata In un altro studio randomizzato crossover 12 adolescenti
per la prima volta da Steil che, utilizzando un algoritmo di tipo furono valutati per 36 ore di closed loop utilizzando un algo-
PID, condusse uno studio in closed loop per 29 ore in 10 adul- ritmo MPC e mimando un tipico giorno di scuola. Rispetto
ti e confrontò i risultati a quelli ottenuti durante 3 giorni di tera- alla terapia convenzionale, il closed loop aumentò il tempo in
pia con CSII tradizionale. Lo studio ha dimostrato che durante cui la glicemia era a target (70-180 mg/dl) da 49 a 84%, con
il closed loop, rispetto alla terapia con CSII, la glicemia rimane- un 100% durante la notte. Anche se tra i due tipi di interven-
va più tempo in target (75% vs 63% del tempo)(35). Peraltro le to non c’era differenza nella frequenza di ipoglicemia diurna,
escursioni glicemiche postprandiali non erano eliminate e il closed loop preveniva le ipoglicemie notturne(38).
l’ipoglicemia postprandiale tardiva rimaneva comune. Lo stesso approccio è stato valutato anche in donne di tipo
Utilizzando lo stesso tipo di algoritmo, Weinzimer ha succes- 1 gravide allo scopo di valutare la sicurezza e l’efficacia del
sivamente valutato se la performance del closed loop pote- sistema pur in presenza di attività tipiche della vita di tutti i
va migliorare grazie alla somministrazione di un bolo pre- giorni. Dodici gravide venivano randomizzate a closed loop o
prandiale; 17 adolescenti furono sottoposti a 34 ore di stu- a CSII, in due diverse occasioni (alla 19a e 23a settimana di
dio, 8 con closed loop completo e 9 con closed loop ibrido gestazione). Durante le 24 ore di studio, in entrambe le occa-
in cui il paziente somministrava una piccola dose di insulina sioni, le pazienti svolgevano la stessa attività fisica e assume-
(25-50% del fabbisogno prandiale) 10-15 minuti prima del vano gli stessi pasti/snak. Il closed loop risultava efficace26 D. Bruttomesso et al.
come la CSII, ma potenzialmente più sicuro perché riduceva Pancreas artificiale
la gravità e la durata dell’ipoglicemia(39). Il precedente studio
di fattibilità in questa coorte di pazienti aveva dimostrato la in ambiente extraospedaliero
sicurezza del closed loop di notte nelle fasi sia precoci sia
tardive della gravidanza(33). La tecnologia utilizzata negli studi ospedalieri è basata su un
computer portatile che comunica, attraverso un collegamen-
to cablato, con un CGM e una pompa per insulina. Si tratta
quindi di un sistema ancora troppo ingombrante per essere
Pancreas artificiale biormonale utilizzato al di fuori dell’ambiente ospedaliero. Un sistema di
pancreas artificiale ambulatoriale dovrebbe essere:
In studi recenti, per ridurre il rischio di ipoglicemia, si è anche a) basato su una piattaforma hardware indossabile, facil-
testato, con il sistema closed loop, la somministrazione con- mente disponibile, poco costosa;
temporanea di insulina e glucagone. Il vantaggio dell’uso del b) in grado di far funzionare gli algoritmi matematici per il
glucagone è che agisce rapidamente, mimando la risposta closed loop;
fisiologica all’ipoglicemia, evitando così la somministrazione c) collegabile wireless a dispositivi CGM e pompe di insulina;
di zuccheri a rapido assorbimento. d) in grado di comunicare con un server remoto per il moni-
Il primo a dimostrare la fattibilità di “un sistema biormona- toraggio e la supervisione a distanza del funzionamento
le” che usa cioè due ormoni, insulina e glucagone, per del sistema a circuito chiuso in modo da garantire la sicu-
controllare la glicemia fu El-Khatib. Valutò 11 adulti per rezza dei pazienti che partecipano agli studi clinici.
27 ore di esperimento, durante il quale i pazienti assume- Un dispositivo in grado di rispondere a tutte queste esigen-
vano 3 pasti ricchi in carboidrati. Per la somministrazione di ze sembra essere il telefono cellulare. Recentemente
insulina l’algoritmo era di tipo MPC e per la somministrazio- O’Grady ha utilizzato un sistema closed loop portatile, auto-
ne di glucagone di tipo PID. Lo studio dimostrò che, appli- matico, basato su telefono Blackberry StormTM. Lo studio,
cando un modello adeguato di assorbimento dell’insulina, il che ha coinvolto adolescenti e giovani adulti, è stato condot-
sistema era in grado di prevenire la comparsa di ipoglice- to di notte, in ambiente ospedaliero, ma ha dimostrato che
mia(40). l’uso del cellulare è fattibile e che il sistema è sicuro(44).
L’uso combinato di glucagone e insulina è stato valutato Successivamente, è stato condotto il primo studio pilota al di
anche in un sistema di closed loop con annuncio del fuori dell’ambiente ospedaliero(45) usando un sistema portatile
pasto(41), dove il 50-75% del bolo prandiale veniva sommini- basato su un cellulare di tipo Android (Fig. 3). Lo studio, della
strato manualmente. Soggetti adulti con diabete di tipo 1 durata di 2 giorni, condotto contemporaneamente a Padova e
furono sottoposti a uno studio closed loop in cui venivano a Montpellier, ha coinvolto solo 2 pazienti. Anche se raggiun-
somministrati insulina e glucagone e a uno studio in cui gere la quasi normoglicemia non era l’obiettivo di questo stu-
venivano somministrati solo insulina e placebo. La velocità dio pilota, il sistema ha permesso di evitare sia l’ipoglicemia
di somministrazione dei due ormoni era regolata da un algo- (< 70 mg/dl) sia l’iperglicemia severa (> 15 mmol/L). Tali risul-
ritmo di tipo fading memory proportional derivative. Rispetto tati hanno permesso non solo di confermare la fattibilità e la
alla somministrazione di placebo, il glucagone riduceva il sicurezza di tale sistema, ma anche di migliorarlo e di speri-
tempo passato in ipoglicemia del 63%. Quando sommini- mentarlo successivamente in uno studio multicentrico che ha
strato sotto forma di boli nell’arco di 5-10 minuti seguiti da coinvolto 20 pazienti (Kovatchev B, submitted).
50 minuti di interruzione piuttosto che in modo lento e pro-
lungato, il glucagone riduceva anche il numero di eventi ipo-
glicemici e il numero di trattamenti per ipoglicemia. Anche
se efficace il glucagone non è risultato in grado di contro-
Futuro
reagire completamente alla eccessiva somministrazione di Nonostante risultati clinici incoraggianti, serviranno ancora
insulina. molti trial clinici prima che il pancreas artificiale possa diventa-
Recentemenet El-Khatib e Russell hanno confermato che il re una realtà. Ci sono ancora molte sfide da superare (Tab. 3).
pancreas biormonale permette di ottenere un buon controllo Dal punto di vista tecnologico, oltre all’affinamento degli
glicemico con minimo rischio di ipoglicemia anche quando algoritmi in uso, il futuro porterà miglioramenti negli strumen-
utilizzato continuativamente nell’arco di due giorni, nono- ti CGM, i cui punti deboli attuali sono la calibrazione, la capa-
stante l’assunzione di 6 pasti ad alto contenuto in carboidra- cità di “leggere” cambi rapidi dei livelli di glucosio, una scar-
ti e 30 minuti di attività fisica(42). Per controllare meglio il picco sa sensibilità ai livelli bassi di glucosio. Anche le pompe e le
postprandiale, prima di ogni pasto veniva somministrato formulazioni insuliniche dovranno migliorare se si vorranno
manualmente un bolo parziale di insulina, fino a un massimo raggiungere livelli soddisfacenti di precisione nel controllo.
di 0,05 U/kg/pasto, corrispondente a meno della metà di L’avanzamento tecnologico non potrà essere disgiunto da
insulina necessaria per quel pasto. un grande sforzo per rendere il pancreas artificiale sempre
Limiti dell’uso del glucagone sono l’instabilità dell’ormone e più user friendly. Ciò nonostante questa nuova tecnologia
la tendenza a sviluppare fibrille di amiloide in soluzione, così comporterà un grande sforzo conoscitivo per il paziente. A
come la potenziale deplezione di glicogeno epatico in caso questo dovrà corrispondere uno sforzo didattico adeguato
di ripetute somministrazioni(41,43). da parte dei tecnologi e dei diabetologi.La chiusura dell’ansa nel diabete di tipo 1 27
Conflitto di interessi
Nessuno.
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