L'approccio attuale alla terapia insulinica in gravidanza: esiste un "gold standard"?
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G It Diabetol Metab 2013;33:189-198
Rassegna
L’approccio attuale alla terapia
insulinica in gravidanza:
esiste un “gold standard”?
RIASSUNTO
Nella gravidanza complicata da diabete è indispensabile un
E. Torlone1, E. Vitacolonna2 ottimale controllo metabolico. Gli studi sull’andamento glice-
1
mico nel corso di gravidanza fisiologica, hanno mostrato che
SC Medicina Interna, Scienze Endocrine e Metaboliche,
il concetto di “normalità” in gravidanza è nettamente diverso
Azienda Ospedaliera-Universitaria S. Maria della
dalla “normalità” in epoca non gravidica. La conoscenza della
Misericordia Perugia; 2Dipartimento di Medicina
fisiopatologia del metabolismo dei carboidrati in gravidanza e
e Scienze dell’Invecchiamento, Università G. d’Annunzio
delle modifiche del profilo glicemico insieme alle caratteristiche
Chieti-Pescara
delle pazienti, devono guidare nella scelta della terapia insulinica
Corrispondenza: dott.ssa Elisabetta Torlone, piazzale e nella modalità di somministrazione. I trial prospettici condotti in
Giotto 26B, 06121 Perugia gravidanza con gli analoghi dell’insulina aspart e detemir hanno
e-mail: elitorlo@libero.it mostrato che la terapia con analoghi nel periodo preconcezio-
nale riduce il rischio di ipoglicemia notturna e migliora i profili gli-
G It Diabetol Metab 2013;33:189-198 cemici; sebbene gli studi non abbiano mostrato una superiorità
rispetto all’insulina umana, la popolazione arruolata dal precon-
Pervenuto in Redazione il 16-10-2013 cepimento ha avuto outcome migliori. Le metanalisi pubblicate
Accettato per la pubblicazione il 17-10-2013 sia su insulina lispro sia su glargine non hanno evidenziato un
peggioramento delle malformazioni fetali rispetto ai dati ottenuti
Parole chiave: diabete, gravidanza, terapia insulinica, con l’insulina umana. Ancora oggi purtroppo gli obiettivi della
analoghi dell’insulina, microinfusore di insulina, Dichiarazione di Saint Vincent per la gravidanza non sono stati
monitoraggio continuo del glucosio pienamente raggiunti. L’uso degli analoghi dell’insulina dovreb-
be essere favorito quanto più precocemente nel counseling pre-
Key words: diabetes, pregnancy, insulin therapy, insulin concezionale per ottenere una migliore stabilizzazione del con-
analogs, continuous subcutaneous insulin infusion, trollo metabolico per perseguire outcome materni e fetali più
continuous glucose monitoring favorevoli. Nonostante la scarsità di studi clinici in gravidanza, il
microinfusore di insulina (continuous subcutaneous insulin infu-
sion, CSII) rimane tuttora, per alcuni esperti, la prima scelta nel
trattamento del diabete di tipo 1 e può essere uno strumento
efficace in donne gravide altamente selezionate. È stato dimo-
strato che le donne in terapia con microinfusore in gravidanza
nel periodo successivo al parto mantengono un migliore control-
lo glicemico. Gli studi dimostrano che le donne in trattamento
con CSII durante la gravidanza rispetto alle donne in terapia
insulinica multiniettiva (multiple daily injections, MDI), ottengono
il miglioramento metabolico più velocemente, presentano un
fabbisogno insulinico inferiore e un ridotto numero di ipoglice-
mie, e al termine della gravidanza presentano un controllo meta-
bolico migliore. Questa terapia deve tenere conto delle difficoltà190 E. Torlone e E. Vitacolonna
e degli oneri complessivi, delle indicazioni alla terapia e della tici, la sindrome HELLP (piastrinopenia) e il parto cesareo.
selezione delle pazienti da parte di un team esperto. Il monito- Tutte queste complicanze sono direttamente o indirettamen-
raggio continuo del glucosio (continuous glucose monitoring, te collegate al grado di controllo glicemico e la Comunità
CGM) può essere uno strumento efficace in donne gravide alta- Scientifica internazionale per questo motivo ha sempre
mente selezionate. Grande attenzione è rivolta all’uso dei siste- posto estrema attenzione all’importanza del buon controllo
mi integrati CSII-CGM anche e soprattutto nella prospettiva della metabolico da perseguire sia nel diabete preesistente alla
“chiusura dell’ansa”. gravidanza sia nel diabete gestazionale (gestational diabetes
mellitus, GDM).
SUMMARY
Insulin therapy in pregnancy today – is there a “gold stan-
dard”?
Optimal metabolic control is the goal in pregnancies complicat- Terapia insulinica in gravidanza
ed by diabetes. Studies of the glucose metabolism in physiolog-
ical pregnancy indicate that the concept of “normality” in preg- La terapia insulinica è il gold standard nel trattamento del
nancy is definitely different from what is “normal” outside preg- diabete in gravidanza in donne con diabete sia di tipo 1 sia
nancy. Knowledge of the pathophysiology of the carbohydrate di tipo 2. Essa è indicata anche nel GDM quando la terapia
metabolism in pregnancy and changes in the glycemic profile medica nutrizionale (medical nutrition therapy, MNT) e lo stile
and the patients’ characteristics should guide the choice of di vita non siano stati in grado di raggiungere e mantenere gli
insulin therapy and mode of delivery. obiettivi metabolici(3,4).
Prospective trials with the insulin analogs aspart and detemir La terapia insulinica è una terapia complessa e il successo
showed that in the preconceptional period these reduced the del trattamento dipende da molti fattori e scelte quali: il tipo di
risk of nocturnal hypoglycemia and improved glycemic profiles. insulina utilizzata (umana o analogo dell’insulina), il metodo di
Although insulin analogs did not appear to show any particular somministrazione sottocutanea di insulina (terapia multinietti-
superiority over human insulin the women enrolled from precon- va, multiple daily injections, MDI) o microinfusore di insulina
ception had better outcomes. Meta-analysis on insulin lispro (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII), la possibilità
and on glargine showed no worsening of fetal malformations di automonitoraggio della glicemia, la possibilità di monitorag-
compared with human insulin. gio continuo del glucosio (continuous glucose monitoring,
Even today, unfortunately, the objectives of the Saint Vincent’s CGM) e infine ma non ultimi gli obiettivi glicemici utilizzati.
Declaration for pregnancy have not been fully achieved. Insulin A fronte della letteratura esistente e delle conoscenze attuali
analogs should be favored as early as possible in preconception
è lecito chiedersi: per il diabete di tipo 2 e il GDM: quando
counseling to stabilize metabolic control better and obtain more
iniziare il trattamento insulinico? Per ogni forma di diabete in
favorable maternal and fetal outcomes.
gravidanza quale insulina somministrare in gravidanza?
Despite the paucity of clinical trials in pregnancy, some experts
Quale il metodo migliore per somministrare l’insulina? Come
still consider the insulin pump (CSII) the first choice in the treat-
ment of type 1 diabetes and it can be an effective tool in highly
titolare la posologia? E soprattutto esiste un “gold standard”
selected pregnant women. Women using an insulin pump dur- terapeutico?
ing pregnancy maintain better glycemic control in the postpar- Per rispondere ai nostri quesiti ci occuperemo distintamente
tum period too. In addition their metabolic control improves del diabete pregravidico e del GDM.
faster, they have a lower insulin requirement and fewer episodes
of hypoglycemia, with better metabolic control at term. This
therapy must take account of the overall burden, indications to
treatment and selection of patients by an experienced team.
Diabete pregestazionale
Continuous glucose monitoring (CGM) can be useful in careful- Negli ultimi decenni vi è stato un netto miglioramento rispet-
ly selected pregnant women. Integrated CSII-CGM systems are to al passato degli esiti della gravidanza sia nel diabete
attracting increasing attention, above all from the perspective of pregestazionale sia nel GDM. Ciononostante recenti dati di
“closing the loop”. letteratura evidenziano ancora, nelle donne affette da dia-
bete pregravidico, una frequenza di malformazioni congenite
(difetto del tubo neurale e cardiopatia) tre volte superiori
Introduzione rispetto alla popolazione generale(5) e che il rischio è stretta-
mente correlato al controllo metabolico al concepimento,
Nella gravidanza complicata da diabete è indispensabile un come già dimostrato precedentemente anche dal DCCT. In
ottimale controllo metabolico poiché uno scarso controllo si aggiunta una recente metanalisi dimostra come l’assistenza
associa a esiti della gravidanza sfavorevoli per la madre e per pregravidica per le donne con diabete sia di tipo 1 sia di tipo 2
il figlio(1,2). I rischi fetali/neonatali sono: un accelerato accre- sia efficace nel ridurre il rischio di malformazioni congenite, la
scimento fetale e/o macrosomia o ritardo di crescita intra- mortalità perinatale e nel ridurre l’emoglobina glicata (HbA1c)
uterina (large for gestational age, LGA o small for gestation- materna nel primo trimestre di gravidanza(6).
al age, SGA), nascita prematura, trauma peri-partum, ipogli- Prima dell’avvento dell’insulina, nel 1922, nelle donne affette
cemia neonatale e iperbilirubinemia; le complicanze materne da diabete, il tasso di mortalità infantile era superiore al 90%
sono la preeclampsia e l’emolisi, l’aumento degli enzimi epa- e quello di mortalità materna era pari al 30%.L’approccio attuale alla terapia insulinica in gravidanza: esiste un “gold standard”? 191
Dopo gli anni ’80 sono state intraprese strategie di counsel- rante la prima parte della gravidanza vi è un normale calo
ing nelle donne affette da diabete allo scopo di evitare la fisiologico dell’HbA1c con una media di circa 0,5%(14); 3)
gravidanza, in quanto fino ad allora fra il 30 e il 50% delle l’HbA1c non riflette la complessità del controllo glicemico; in
donne con diabete presentava un pessimo outcome ostetri- particolare la variabilità glicemica ha un ruolo cardine sia nel
co. Il tasso di mortalità neonatale diminuì finalmente quando rischio acuto di complicanze del diabete sia nel rischio di
le strategie terapeutiche, grazie alla disponibilità dell’auto- evoluzione delle complicanze croniche.
controllo glicemico, permisero di ottenere un migliore con-
trollo metabolico(7). Da quando i meccanismi fisiopatologici
del metabolismo glucidico in gravidanza sono stati studiati e
da quando i programmi di management sono riusciti a per-
Quale insulina
seguire e mantenere un’ottimale glicemia durante la gravi- Nell’approccio alla terapia insulinica sostitutiva dobbiamo
danza complicata da diabete, il tasso di mortalità perinatale considerare due componenti: l’insulina necessaria per
è diminuito fino a raggiungere i livelli della popolazione gene- coprire il fabbisogno al pasto e l’insulina basale ovvero
rale(8,9). La gravidanza diabetica presenta una notevole com- l’insulina necessaria per modulare i livelli glicemici nel digiuno
plessità per tutti gli attori coinvolti: in primo luogo per la e nella fase post-assorbitiva. L’omeostasi glicemica subisce
donna, ma anche per la sua famiglia e per il team curante. profondi cambiamenti già nel corso della gravidanza fisiolo-
Peraltro, in aggiunta all’ottimale terapia insulinica, sono gica per favorire il flusso di nutrienti dalla madre al feto, e
essenziali la pianificazione e la preparazione preconcezionali. indubbiamente tali cambiamenti vengono magnificati nelle
È ormai universalmente riconosciuto il ruolo della variabilità gli- gravidanze complicate da diabete rendendo ragione quindi
cemica sia nel rischio acuto di complicanze del diabete come dell’importante complessità di gestione(15-17). Gli studi sull’an-
anche nel rischio di evoluzione delle complicanze croniche; in damento glicemico nel corso di gravidanza fisiologica hanno
modo similare negli ultimi anni nelle gestanti con diabete pre- mostrato che non solo i target glicemici preprandiali fisiologi-
gestazionale il target di HbA1c suggerito è inferiore a 6,5% a ci sono inferiori rispetto all’epoca non gravidica(18,19), ma che
patto che venga mantenuta una stabilità del controllo glicemi- l’andamento della glicemia pre- e postprandiale si modifica
co, in quanto un’elevata instabilità, pur con un’HbA1c entro i rispettivamente in ogni trimestre, e che nel primo trimestre,
target ideali, si associa a un potenziale rischio malformativo. caratterizzato da uno stato di migliore tolleranza glucidica, il
Il concetto di variabilità glicemica quindi deve essere traslato rischio di ipoglicemia grave è molto più elevato. Dobbiamo
anche alle gravidanze complicate da diabete. A conferma partire quindi da questi concetti di fisiologia nella scelta della
dell’importanza della stabilità del controllo glicemico, infatti, terapia insulinica in gravidanza e si può ben comprendere
sono stati pubblicati i dati di monitoraggio holter della glice- perché si dovranno prediligere quelle insuline e quelle moda-
mia che hanno dimostrato come la macrosomia fetale e il lità terapeutiche dotate di caratteristiche di farmacocinetica e
rischio di malformazioni congenite correla non solo con farmacodinamica che, consentendo un profilo più fisiologico,
l’HbA1c quanto con la variabilità glicemica al concepimento e flessibile e “sartoriale” permettono di ridurre il rischio di ipo-
durante tutta la gravidanza(10-13). glicemia e di raggiungere più facilmente i target di trattamen-
Inoltre, indipendentemente dal riscontro di anomalie congeni- to. Gli anni ’90 hanno visto l’avvento degli analoghi dell’insu-
te clinicamente evidenti, l’imprinting metabolico nella vita lina: dapprima le insuline rapide, caratterizzate da caratte-
intrauterina condiziona lo sviluppo metabolico del bambino e ristiche di farmacocinetica e farmacodinamica che han-
del futuro adulto. Gli studi epidemiologici hanno evidenziato no consentito di ottenere dei profili di azione “riproducibili”
che negli ultimi decenni abbiamo avuto una crescita esponen- con una minore variabilità legata all’assorbimento dal tessu-
ziale delle patologie metaboliche e dell’obesità in età riprodut- to sottocutaneo e quindi molto più idonei a mimare l’an-
tiva e infantile. È da considerare peraltro che le gravidanze a damento fisiologico della glicemia con minori rischi di ipogli-
rischio, quali quelle complicate da diabete, obesità materna, cemia iatrogena in particolare nella gravidanza, e in seguito
procreazione assistita (legata sia a un’età materna avanzata gli analoghi basali con un profilo d’azione più stabile e un
sia alle terapie necessarie per permettere la fecondazione), minore rischio di ipoglicemia iatrogena.
possono dare luogo a un ambiente uterino non “perfetto” che Date le loro peculiari caratteristiche farmacocinetiche queste
può favorire lo sviluppo di processi epigenetici cioè modifiche insuline quindi dovrebbero essere le insuline ideali da utilizza-
errate permanenti del DNA che si manifestano, progressiva- re in gravidanza, ma il loro uso è stato inizialmente limitato
mente, dopo la nascita e fino all’età adulta. per i potenziali rischi.
Da ciò deriva quindi l’indicazione alla pianificazione della
gravidanza sin dalla diagnosi di diabete nelle pazienti in età
adolescenziale o fertile, che pertanto dovrebbero essere
edotte sulle scelte relative alla terapia insulinica ottimale e sui Quanto sono sicuri gli analoghi
farmaci potenzialmente teratogeni. dell’insulina in gravidanza?
Nella definizione di un criterio di valutazione per definire la
stabilizzazione del controllo glicemico l’HbA1c, pur mante- I potenziali rischi che dobbiamo considerare nell’utilizzo degli
nendo un ruolo rilevante, presenta alcuni limiti: 1) innanzitut- analoghi dell’insulina sono quelli che potenzialmente potreb-
to i valori di riferimento in gravidanza, pur con metodo stan- bero derivare dalle modifiche strutturali delle molecole e
dardizzato, sono diversi che in epoca non gravidica; 2) du- sono: il rischio mitogenico dovuto al diverso legame che192 E. Torlone e E. Vitacolonna hanno nei confronti del recettore per l’insulina e per l’IGF1 e te da GDM e da diabete pregestazionale. Per quanto con- i potenziali rischi teratogeni per il feto dovuti al passaggio cerne lispro, studi condotti in gestanti con diabete gestazio- transplacentare. Lispro, aspart e detemir hanno un legame nale o pregestazionale non hanno dimostrato un aumento con il recettore dell’insulina, un potere mitogenico e un lega- nel numero di complicanze(23-25); è stata pubblicata inoltre me con il recettore dell’IGF-1 simile all’insulina umana. una metanalisi che ha confrontato l’utilizzo di lispro vs Glargine apparentemente ha un potere mitogenico e l’insulina umana regolare in gravidanze complicate da diabe- un’affinità per il recettore dell’IGF1 superiore di 6-7 volte te di tipo 1, che ha dimostrato che non ci sono differenze nel rispetto all’insulina umana(20). In realtà, dopo la somministra- controllo metabolico o negli outcome perinatali a eccezione zione in vivo, glargine viene trasformata in due prodotti attivi di una frequenza maggiore di neonati large for gestational metabolicamente, M1 ed M2; M1 rappresenta più del 90% age (LGA) nel gruppo trattato con lispro. Il controllo glicemi- dell’insulina glargine iniettata, è significativamente meno atti- co inoltre era sovrapponibile e in alcuni casi migliore con va nel legame con il recettore dell’IGF1 e ha una minore lispro a fronte anche di una posologia insulinica inferiore(26). potenza mitogenica rispetto all’insulina umana(21). Pertanto, Per quanto concerne aspart, è stata valutata con uno studio alla luce di questi dati, il rischio mitogenico che possono prospettico condotto in 322 gestanti randomizzate dal pre- causare gli analoghi dell’insulina è chiaramente simile o infe- concepimento o entro le prime 10 settimane di gravidanza. riore rispetto all’insulina umana. L’endpoint primario dello studio era l’incidenza di ipoglicemia Per quanto concerne il rischio teratogeno, questo si può ipo- grave(27,28). L’HbA1c per l’arruolamento doveva essere ≤ 8% e tizzare solo nel caso in cui venga dimostrato un passaggio i target di trattamento identificati erano fra 74 e 110 mg% a transplacentare dell’insulina. Il passaggio transplacentare digiuno e pre-pasto, e inferiori a 135 mg% dopo pasto. Il può avvenire o attraverso la formazione di anticorpi che rischio di ipoglicemia maggiore postprandiale con aspart era attraversano la placenta o per gradiente di concentrazione. inferiore del 28% rispetto alla regolare e quello di ipoglicemia Tutti gli studi che hanno valutato gli anticorpi per lispro e notturna era inferiore del 52%, anche se in entrambi i casi la aspart in gravidanza e al momento del parto non hanno evi- differenza non era tale da raggiungere la significatività stati- denziato una produzione di anticorpi specifici e non è stata stica e, nel caso dell’ipoglicemia notturna, il numero assolu- rilevata la loro presenza nel sangue prelevato da cordone to di eventi era troppo basso per poter trarre delle conclusio- ombelicale. Anche studi in vitro condotti con infusione a ni statisticamente valide. Tuttavia la glicemia postprandiale al dosaggio farmacologico di lispro e glargine condotti su pla- primo e al terzo trimestre era significativamente inferiore cente a termine non hanno mostrato passaggio transplacen- rispetto alla regolare. I dati relativi ai neonati inoltre hanno evi- tare a dosi terapeutiche, ma solo un passaggio modesto a denziato risultati sovrapponibili per il peso alla nascita e nella dosi 1000 volte superiori(22,23). Per quanto concerne detemir percentuale di neonati con peso appropriato per l’età gesta- a oggi non sono stati pubblicati i dati relativi al passaggio zionale; inoltre, il numero di parti pretermine era inferiore nel transplacentare. gruppo trattato con aspart vs regolare anche se non statisti- Pertanto, anche alla luce di questi dati, non possiamo rico- camente significativo. In conclusione, l’incidenza di malfor- noscere agli analoghi dell’insulina alcun rischio teratogeno, mazioni congenite maggiori era del 4,4% nel gruppo aspart mentre rimane sempre confermato il rischio derivato dal con- vs il 6,6% nel gruppo trattato con insulina regolare e il riscon- trollo glicemico non ottimizzato. tro di ipoglicemia neonatale era sovrapponibile nei 2 gruppi. Analoghi rapidi dell’insulina Analoghi basali Sono stati pubblicati molti studi sugli analoghi lispro e aspart Gli analoghi basali glargine e detemir associati alla terapia in gravidanza sia nel diabete gestazionale sia nel pregesta- con CSII, se confrontati alla MDI con insulina NPH (neutral zionale. Al momento non esistono dati pubblicati su glulisina. protamine Hagedorn), consentono di ottenere una maggiore Dopo somministrazione sottocute, gli analoghi rapidi sono stabilizzazione del controllo glicemico notturno e interpran- assorbiti rapidamente in virtù del fatto che vengono deposi- diale riducendo il rischio di ipoglicemia e la variabilità glice- tati sotto forma monomerica e quindi sono rapidamente di- mica(29-31). sponibili per il passaggio in circolo. Ciò permette quindi, in Negli ultimi anni sono stati pubblicati molti studi relativi all’u- generale, di ottenere un profilo glicemico postprandiale so di glargine in gravidanza e nel 2012 è stata pubblicata una molto più fisiologico rispetto alle insuline umane regolari e di metanalisi relativa agli outcome di gravidanze trattate con ridurre significativamente il rischio di ipoglicemia. Applicando glargine vs NPH(32). La maggior parte dei dati era ottenuta da quindi queste informazioni alla gestione delle gravidanze analisi di tipo retrospettivo condotte per lo più in soggetti con complicate da diabete e considerando che il target di glice- diabete pregestazionale sia di tipo 1 sia di tipo 2. Nella meta- mia postprandiale ottimale per ridurre il rischio di macroso- nalisi sono stati inclusi solo 8 dei 169 articoli pubblicati in mia fetale è ≤ 130 mg%, è ovvio che la somministrazione quanto erano gli unici che avevano valutato almeno 4 degli degli analoghi rapidi al pasto è molto più pratica e flessibile outcome definiti dalla metanalisi. L’HbA1c era stata valutata rispetto all’insulina umana regolare. Sono stati pubblicati solo in 4 studi di cui uno evidenziava una HbA1c significativa- molti studi sia su lispro sia su aspart in gravidanze complica- mente inferiore al concepimento con glargine vs NPH(33);
L’approccio attuale alla terapia insulinica in gravidanza: esiste un “gold standard”? 193
anche l’incidenza di ipoglicemia grave era valutata solo in gno insulinico che è stato più basso nelle donne che hanno
4 studi con distribuzione eterogenea sebbene uno eviden- utilizzato insulina lispro-protamina. I rischi mitogenici e tera-
ziasse un’incidenza significativamente maggiore nel gruppo togenici per questa insulina sono gli stessi indicati per
trattato con NPH(34). l’insulina lispro.
In relazione poi agli outcome materno-fetali l’incidenza di
preeclampsia era stata valutata in tutti gli 8 studi con variabili
relative anche alla tipologia di diabete; uno studio mostrava
una maggiore incidenza nel gruppo con diabete pregestazio-
Microinfusore di insulina
nale trattato con NPH, mentre nel GDM si evidenziava una Il CSII è considerato il “gold standard” della terapia insulinica
maggiore incidenza di ipertensione gestazionale(34). Per gli e rappresenta una scelta terapeutica che, in pazienti selezio-
outcome neonatali quali il distress respiratorio (respiratory nati, può comportare senza dubbio un controllo metabolico
distress syndrome, RDS), l’iperbilirubinemia, il ricovero dei eccellente associato anche a una buona qualità di vita.
neonati presso l’unità di terapia intensiva neonatale (UTIN) e Come è noto, la terapia con CSII deve tenere conto delle dif-
le malformazioni congenite, l’odds ratio (OR) non evidenzia- ficoltà e degli oneri complessivi di CSII a fronte di successi
va differenze significative nei 2 gruppi sebbene in uno studio metabolici non sempre straordinari. Successi e insuccessi
venisse riportato un numero maggiore di neonati ricoverati in probabilmente collegati ad alcuni fattori fondamentali: sele-
UTIN e con malformazioni congenite nel gruppo le cui madri zione e individuazione dei pazienti “giusti”, capacità del
erano state trattate con NPH(34). team. I pazienti “giusti” per CSII sono quelli che hanno un
Nel 2012 è stato pubblicato uno studio prospettico multicen- insuccesso terapeutico con MDI che prevedesse l’uso di un
trico e randomizzato detemir vs NPH(35). Lo studio è stato analogo di insulina ad azione prolungata (grave instabilità gli-
condotto in 310 gestanti con diabete di tipo 1 con HbA1c al cemica, ipoglicemie asintomatiche).
concepimento < 8% di cui una parte randomizzata prima del Il problema della selezione dei pazienti, della presenza di
concepimento (48%) e un’altra entro le prime settimane indicazioni e dell’adozione della terapia con CSII, assume
(52%). L’endpoint principale era l’HbA1c a 36 settimane e connotazioni diverse nella popolazione femminile, in partico-
quelli secondari di efficacia valutavano l’andamento lare in relazione alla gravidanza, e sfortunatamente la lettera-
dell’HbA1c durante la gravidanza, il numero di soggetti con tura non ci offre moltissimi studi sull’argomento.
HbA1c ≤ 6% a 24 e 36 settimane, la glicemia basale e i Nonostante la scarsità di studi clinici in gravidanza, il CSII
profili a 8 punti determinati al primo trimestre e a 14, 24 e rimane tuttora, per alcuni esperti, la prima scelta nel tratta-
36 settimane. I dati di sicurezza per le gestanti includevano mento del diabete di tipo 1 e la terapia con CSII è ritenuta
l’incidenza di ipoglicemia, l’eventuale progressione delle dagli stessi un importante strumento per la gestione della
complicanze croniche, la tipologia di parto, la determinazio- gravidanza nelle gestanti con diabete mellito di tipo 1. Per
ne di anticorpi specifici per detemir e aspart e cross-reacting giungere a conclusioni relative al tema in argomento ci avvar-
e ogni eventuale evento avverso. I risultati ottenuti evidenzia- remo quindi di quanto a oggi è presente in letteratura e di
no che l’obiettivo HbA1c ≤ 6% a 24 e 36 settimane era otte- considerazioni mutuate dall’uso dei CSII nei soggetti non in
nuto nel 41% delle gestanti trattate con detemir vs il 32% di gravidanza.
quelle trattate con NPH e questa differenza era maggiore nel Nel 2010, una rassegna Cochrane condotta su studi ran-
gruppo randomizzato prima della gravidanza. Inoltre, la fre- domizzati controllati di confronto tra CSII e MDI con almeno
quenza di ipoglicemie era inferiore con detemir anche se il tre iniezioni di insulina/die in soggetti affetti da diabete di
dato non raggiunge la significatività statistica. Sempre rima- tipo 1 concludeva che la terapia con CSII offre un controllo
nendo nell’ambito delle valutazioni retrospettive, nel 2012 è glicemico superiore se confrontato con MDI in soggetti con
stato pubblicato uno studio di confronto fra 67 gravidanze diabete di tipo 1 non in gravidanza(38).
trattate con glargine e 47 trattate con detemir dal periodo Sempre nel 2010, il National Institute for Health and Clinical
preconcezionale(36). Le caratteristiche cliniche basali così Excellence (NICE) ha pubblicato un Technology Assessment
come gli outcome materni, fetali e neonatali sono stati Report e riesaminato la precedente revisione al fine di valu-
sovrapponibili con un’incidenza di ipoglicemia severa del tare la clinical effectiveness e il cost-effectiveness della tera-
23% in entrambi i trattamenti e di malformazioni maggiori pia con CSII rispetto a MDI: il documento, alla luce della tota-
inferiori al 2% in entrambi i gruppi. lità delle evidenze, utilizzando anche studi osservazionali a
supplemento dei dati limitati provenienti dagli studi rando-
mizzati controllati, conclude dicendo che il CSII fornisce
Lispro-protamina alcuni vantaggi rispetto a MDI nei bambini e negli adulti. Nel
capitolo relativo all’uso del CSII in gravidanza il documento
Un recente studio retrospettivo(37) è stato condotto allo riporta le seguenti conclusioni: “in donne con diabete di tipo
scopo di confrontare l’outcome gravidico e fetale in donne 1 in gravidanza, la terapia con CSII raggiunge un controllo
con diabete di tipo 2 o GDM, in cui l’insulina lispro-protamina glicemico sovrapponibile rispetto alla terapia in MDI. Gli out-
o l’NPH è stata aggiunta alla terapia medica nutrizionale e/o come materni e fetali sono simili e sovrapponibili tra i due
all’insulina rapida in bolo. L’outcome nelle donne di entram- trattamenti”(39).
bi i gruppi è stato sovrapponibile, a eccezione del fabbiso- Analizziamo gli studi condotti in donne in gravidanza in tera-194 E. Torlone e E. Vitacolonna pia con CSII volti al confronto con la terapia in MDI rispetto Un analogo recente studio(44) ha valutato gli outcome materno- agli outcome materni e fetali. fetali e il controllo glicemico in donne gravide affette da dia- Nel 2003 è stato pubblicato uno studio italiano condotto allo bete di tipo 1 in terapia con CSII (n = 15) o MDI (n = 20). scopo di valutare l’esito della gravidanza in 93 donne con I risultati dimostrano che la riduzione dei livelli di HbA1c era diabete di tipo 1 trattate con CSII (n = 25) e confrontate con maggiore nel gruppo trattato con CSII rispetto al gruppo in terapia insulinica intensiva (n = 68). Nello studio la scelta MDI. I risultati mostravano inoltre che la presenza di aborto, della terapia da utilizzare era dettata esclusivamente dall’ot- il parto pretermine, il parto cesareo e l’ipoglicemia erano tenimento del controllo metabolico soddisfacente sia nella meno frequenti nelle donne trattate con CSII. Lo studio programmazione della gravidanza sia durante il primo trime- dimostrava inoltre che i nati da donne in terapia con CSII stre. Tra le pazienti trattate con CSII, 20 erano passate a avevano un indice di Apgar significativamente migliore. Le CSII, al fine di migliorare il controllo metabolico, un anno pazienti trattate con CSII necessitavano di una dose minore prima della gravidanza. Solo 5 pazienti avevano iniziato la di insulina(44). terapia con CSII in corso di gravidanza. Lo studio dimostra- Sebbene gli studi pubblicati apparentemente dimostrino che va che nelle pazienti con classe White più alta e con glicemia la terapia con CSII non è superiore al MDI nel diabete pre- più instabile, utilizzando il CSII, si riusciva a raggiungere un esistente alla gravidanza, numerosi studi portano ulteriori controllo glicemico ottimale con risultati sovrapponibili a risultati confortanti: in donne con diabete di tipo 1 pregravi- quelli ottenuti in donne appartenenti a una classe di White dico in trattamento con CSII le ipoglicemie sono meno fre- più bassa e valori glicemici più stabili. Gli autori concludeva- quenti, la stabilizzazione del controllo glicemico si ottiene no che il CSII può essere considerato uno strumento utile da con maggiore facilità e soprattutto non si evidenziano gli out- sfruttare maggiormente in casi problematici e complicati di come potenzialmente avversi legati a una classe White più donne che desiderano una gravidanza(40). elevata. In un recente studio spagnolo(41) gli autori confrontavano la Gabbe et al.(45) hanno valutato i benefici, i rischi, i costi e la terapia con CSII alla MDI in 351 donne in gravidanza affette soddisfazione delle pazienti associata alla terapia con CSII. da diabete mellito di tipo 1. Le donne arruolate effettuavano Sebbene non vi fosse alcuna differenza durante la gravidan- lo stesso regime di terapia insulinica che in epoca pregravi- za, gli autori hanno dimostrato che, nel periodo successivo dica. I regimi insulinici utilizzati nello studio erano: 1) NPH più al parto, il gruppo in terapia con CSII aveva mantenuto un insulina regolare (n = 196), 2) NPH più insulina lispro (n = 16), migliore controllo glicemico. Altro dato importante di questo 3) CSII con insulina regolare (n = 44), 4) CSII con insulina studio è stato il riscontro nelle gestanti che iniziavano la tera- lispro (n = 59). Sono stati valutati il controllo glicemico duran- pia con CSII durante la gravidanza, non vi era un peggiora- te la gravidanza e gli outcome materno-fetali. Lo studio ha mento del controllo glicemico e i costi di assistenza materna- dimostrato che l’utilizzo dell’insulina lispro era associato a perinatale e gli outcome di salute erano sovrapponibili. Lo una minore incidenza di coma ipoglicemico, indipendente- studio dimostra inoltre che le donne che avevano iniziato la mente dal metodo di somministrazione utilizzato. L’utilizzo terapia con CSII in gravidanza avevano un’alta probabilità di del CSII, indipendentemente dal tipo di insulina utilizzata, era continuarne l’uso dopo il parto preferendo lo stile di vita fles- associato con un minor rischio di nati piccoli per età gesta- sibile che questo trattamento consentiva(45). zionale. È stato inoltre dimostrato che le donne che applicano il CSII Recentemente è stato pubblicato uno studio multicentrico per pianificare la gravidanza o in corso di gravidanza manten- retrospettivo(42) che ha incluso un totale di 144 donne in gra- gono la terapia e presentano un controllo metabolico miglio- vidanza con diabete di tipo 1 di cui 100 usavano CSII e 44 re negli anni successivi all’espletamento del parto avvantag- erano in terapia con MDI con analoghi rapidi per l’insulina giandosi, quindi, anche per la pianificazione di un’eventuale (lispro o aspart) e glargine. Le caratteristiche dei due gruppi successiva gravidanza(46). Questo, come ben ci insegnano gli erano simili, a eccezione delle donne in CSII che avevano studi e la pratica clinica, probabilmente è da attribuirsi al fatto una durata più lunga di malattia e appartenevano a una clas- che la gravidanza è un’occasione per revisionare comporta- se di White più alta. Entrambi i gruppi hanno avuto un au- menti precedentemente non corretti e, per la donna (e per il mento di peso simile e un esito materno-fetale sovrapponi- team di cura), lo stato di gravidanza costituisce di per sé la bile. Durante la gravidanza, in entrambi i gruppi era evidente “motivazione” per antonomasia a fare il massimo. un migliore controllo metabolico, ma il gruppo in CSII aveva ottenuto il risultato più velocemente. Lo studio mostrava che il fabbisogno insulinico durante la gravidanza espresso in UI/kg era inferiore nel gruppo trattato con CSII e al termine Limiti dell’uso del microinfusore della gravidanza lo stesso gruppo presentava un’HbA1c inferio- di insulina in gravidanza re rispetto alle pazienti in MDI (6,2% ± 0,7% vs 6,5% ± 0,8%, p = 0,02)(42). La terapia con CSII deve tenere conto delle difficoltà e degli Un recente studio(43) dimostra che, in donne affette da diabe- oneri complessivi di CSII a fronte di successi metabolici non te di tipo 1 pregravidico, la terapia con CSII (n = 64) rispetto sempre straordinari. La terapia con CSII deve essere cost- alla MDI (n = 64) era associata a un ridotto numero di ipogli- effective e la presenza delle indicazioni cliniche unita all’ac- cemie e a un fabbisogno insulinico minore. Non vi erano curata selezione delle pazienti vanno attentamente valutate. invece differenze significative negli outcome perinatali. Il CSII non è adatto a tutte le donne, e ci sono diversi svan-
L’approccio attuale alla terapia insulinica in gravidanza: esiste un “gold standard”? 195
taggi da considerare. Non si dovrebbe intraprendere la tera- nica rispetto alle modifiche della dieta e dell’attività fisica.
pia con CSII durante il primo trimestre di gravidanza a causa A causa della forte associazione tra controllo glicemico
dei rischi collegati anche al rischio di maggiore instabilità gli- materno e outcome materno/fetale, ci sono potenzialmente
cemica secondaria alla non conoscenza della terapia. interessanti benefici clinici e di costo-efficacia nell’utilizzo del
L’ideale sarebbe iniziare la terapia con CSII prima del conce- CGM, prima e durante la gravidanza diabetica.
pimento. Solo in casi particolari la terapia con CSII può esse- È stato messo in evidenza che la variabilità glicemica e i pic-
re iniziata in corso di gravidanza, ma rigorosamente a orga- chi iperglicemici si associavano ad anomalie congenite e
nogenesi avvenuta. Altri svantaggi della terapia con il CSII in neonati grandi per l’età gestazionale, nonostante livelli appa-
corso di gravidanza includono ogni tipo di errore da parte rentemente normali di HbA1c. Petrovski et al.(47) hanno valu-
della paziente o di malfunzionamento dell’apparecchio che tato gli outcome ostetrici e neonatali così come il controllo
può condurre a una sospensione del rilascio di insulina e metabolico durante la gravidanza in una popolazione di
causare una severa iperglicemia e/o chetoacidosi diabetica 25 gestanti affette da diabete di tipo 1 in terapia insulinica
con gravissimi rischi per la madre e per il feto. Inoltre la tera- con CSII, associata al CGM effettuato in maniera costante o
pia con CSII potrebbe essere troppo complessa o con costi intermittente. Nello studio la terapia con CSII e il CGM erano
proibitivi in alcune realtà. Pertanto, tenendo presente intrapresi almeno tre mesi prima del concepimento. Lo stu-
l’obiettivo “gravidanza”, le pazienti e il team curante dovran- dio dimostra che la terapia con CSII insieme al CGM, effet-
no valutare attentamente i benefici e i rischi del CSII e sce- tuato in maniera sia costante sia intermittente, può migliora-
gliere comunque la modalità di somministrazione di insulina re il controllo glicemico e l’outcome della gravidanza; lo stu-
più adatta al raggiungimento degli obiettivi. dio sottolinea inoltre che il controllo metabolico ottenuto nel
periodo del concepimento risulta essere un fattore rilevante
per l’outcome gravidico.
Le analisi dei dati di uno studio prospettico randomizzato di
CSII e CGM intervento con CGM documentavano differenze nei livelli di
controllo glicemico raggiunto nelle donne in gravidanza con
Le già ricordate limitazioni dell’HbA1c in corso di gravidanza
diabete di tipo 1 e di tipo 2(16). Sono stati confrontati i profili
e la necessità di avere uno strumento in grado di rilevare le
glicemici di 7 giorni, presi a intervalli di 4-6 settimane, da ini-
glicemie, le fluttuazioni glicemiche e il loro andamento in que-
zio a fine gravidanza in 57 donne con diabete pregravidico
sto particolare periodo, ci inducono a un’attenzione partico- (40 di tipo 1, 17 di tipo 2), e sono state esaminate le varia-
lare al profilo glicemico quotidiano e all’automonitoraggio zioni longitudinali e le escursioni glicemiche durante la gravi-
effettuato dalla paziente. In questo scenario il CGM può offri- danza. Questi dati hanno confermato che le donne con dia-
re innegabili vantaggi. bete di tipo 2 trascorrono circa il 33% in meno di tempo in
Il sistema di CGM rileva i livelli di glucosio nei tessuti sottocu- iperglicemia durante tutta la gravidanza (p < 0,005) e il 33%
tanei continuativamente nell’arco delle 24 ore, fornendo un di tempo in meno in ipoglicemia (p < 0,04).
valore medio di glucosio interstiziale. Il CGM è una tecnologia Questi dati sul CGM hanno anche evidenziato il divario tra lo
innovativa che fornisce informazioni senza precedenti su stretto controllo glicemico raccomandato durante la gravi-
ampiezza, frequenza e durata delle escursioni glicemiche. danza e ciò che è effettivamente conseguito in contesti clini-
Attualmente sono disponibili due sistemi di monitoraggio, ci reali, con minimi miglioramenti durante la gravidanza no-
il sistema retrospettivo e il sistema real time. I risultati dei nostante l’intensivo supporto prenatale multidisciplinare.
sistemi CGM retrospettivi possono essere scaricati solo dopo Durante il primo trimestre di gravidanza, le donne con diabe-
il completamento di diversi giorni di monitoraggio e vengono te di tipo 1 hanno trascorso il 46% del tempo in euglicemia
utilizzati per guidare il processo decisionale clinico. D’altra raggiungendo il 56% nel terzo trimestre.
parte i sistemi di monitoraggio in tempo reale permettono la Un successivo studio randomizzato controllato ha valutato in
visualizzazione continua dei valori di glucosio e hanno funzio- 71 donne l’efficacia del CGM retrospettivo (n = 46 con dia-
ni di allarme che possono essere utilizzate per avvisare bete di tipo 1, n = 25 con diabete di tipo 2) sul controllo gli-
l’utente di una iperglicemia o una ipoglicemia corrente e/o cemico materno, sul peso alla nascita e il rischio di macro-
imminente. I limiti della tecnologia CGM sono il costo, la somia. Le donne sono state suddivise in due gruppi e asse-
necessità di calibrare e confermare i valori di iper- e/o ipogli- gnate alle cure standard prenatali con o senza CGM supple-
cemia utilizzando la tradizionale determinazione capillare, il mentare. Il CGM è stato effettuato a intervalli di 4-6 settima-
tempo di ritardo (il CGM misura i livelli di glucosio nel liquido ne e utilizzato come strumento educativo. L’outcome prima-
interstiziale, che di solito è in ritardo rispetto ai valori di gluco- rio valutato con l’HbA1c era migliore nelle donne che aveva-
sio nel sangue di circa 5-10 minuti), la possibilità di ecchimo- no utilizzato il CGM. I neonati di madri sottoposte a CGM
si, sanguinamento o irritazione della pelle nel sito di posizio- avevano inoltre un peso alla nascita inferiore e un ridotto
namento del sensore, l’inconveniente di dover indossare un rischio di macrosomia(48).
dispositivo supplementare, così come il potenziale aumento Un recentissimo trial randomizzato ha valutato l’uso intermit-
di ansia. Tuttavia diversi sono i potenziali benefici. È stato tente del CGM real-time (CGM-RT) associato all’autocontrol-
dimostrato che il CGM può essere un utilissimo strumento lo tradizionale in un gruppo di gravide con diabete di tipo 1.
educativo in grado di rendere consapevoli le gestanti affette Lo studio ha dimostrato che nella popolazione esaminata il
da diabete e guidarle nell’aggiustamento della terapia insuli- CGM-RT non migliorava il controllo glicemico né gli outcome196 E. Torlone e E. Vitacolonna
materno-fetali rispetto all’automonitoraggio glicemico inten- se indicazioni di lispro possono essere estese anche alla
sivo tradizionale. Gli autori tuttavia non escludono che il lispro protaminata. Per quanto concerne glargine, conside-
CGM-RT possa essere uno strumento efficace in donne gra- rando che non sono stati condotti studi prospettici, sebbene
vide altamente selezionate(49). la percentuale di malformazioni nello studio più recente di
Ovviamente grande attenzione è rivolta all’uso dei sistemi confronto retrospettivo vs detemir sia inferiore al 3%,
integrati CSII-CGM anche e soprattutto nella prospettiva l’indicazione in scheda tecnica è Cat. C: quindi l’uso in gra-
della “chiusura dell’ansa”: gli studi condotti a oggi mostrano vidanza non è ancora “consigliato” ma può essere conside-
dati incoraggianti con il sistema ad ansa chiusa nelle donne rato in relazione al controllo clinico della gestante.
affette da diabete pregestazionale. In conclusione quindi l’uso degli analoghi dell’insulina
dovrebbe essere favorito quanto più precocemente nel
counseling preconcezionale per ottenere una migliore stabi-
lizzazione del controllo glicemico per il raggiungimento dei
Diabete gestazionale target glicemici ottimizzati, in quanto a oggi l’unico fattore
Per quanto concerne il GDM, esiste come per il diabete noto e incontrovertibile responsabile di outcome avversi è lo
pregestazionale la necessità di un ottimale controllo meta- scompenso glicemico.
bolico. Lo storico studio di de Veciana et al. dimostra che nel Nonostante la scarsità di studi clinici in gravidanza, il CSII
GDM l’aggiustamento della terapia insulinica sulla base del rimane tuttora, per alcuni esperti, la prima scelta nel tratta-
controllo glicemico postprandiale rispetto al valore prepran- mento del diabete di tipo 1 e la terapia con CSII è ritenuta
diale, migliora il controllo glicemico e il rischio di ipoglicemia dagli stessi un importante strumento per la gestione della
neonatale, macrosomia e parto cesareo(8). gravidanza nelle gestanti con diabete mellito di tipo 1.
Sebbene siano stati pubblicati dati relativi all’uso sia di sulfo- Sebbene gli studi pubblicati apparentemente dimostrino che
niluree sia di metformina nel GDM(50,51), l’uso di tali farmaci la terapia con CSII non è superiore al MDI nel diabete pre-
non è raccomandato sia per il rischio teratogeno legato al esistente alla gravidanza, numerosi studi dimostrano che in
passaggio transplacentare sia per l’impossibilità di ottenere donne con diabete di tipo 1 pregravidico in trattamento con
l’auspicata stabilizzazione della glicemia postprandiale. CSII le ipoglicemie sono meno frequenti, la stabilizzazione
Pertanto, anche nel GDM l’indicazione attuale è quella di uti- del controllo glicemico si ottiene con maggiore facilità e
lizzare gli analoghi dell’insulina ove non vengano raggiunti gli soprattutto non si evidenziano gli outcome potenzialmente
obiettivi di trattamento con la terapia nutrizionale associata avversi legati a una classe White più elevata. La terapia con
se e ove possibile ad attività fisica. CSII deve comunque tenere conto delle difficoltà e degli
oneri complessivi di CSII, delle caratteristiche del team di
cura nonché delle indicazioni alla terapia e della selezione
delle pazienti.
Conclusioni
Ancora oggi, nonostante abbiamo la possibilità di utilizzare
insuline con profili di azione più fisiologici e che permettono Conflitto di interessi
di avere una maggiore flessibilità terapeutica, gli obiettivi
della Dichiarazione di Saint Vincent per la gravidanza non Nessuno.
sono stati pienamente raggiunti. Un limite importante su cui
è necessario continuare a tenere accesa l’attenzione è il
counseling preconcezionale che deve essere considerato
come parte integrante della strategia terapeutica a partire
Bibliografia
dall’inizio dell’età fertile, infatti diversamente i risultati che 1. Lepercq J, Coste J, Theau A, Dubois-Laforgue D, Timsit J.
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insulina lispro sia su glargine non hanno evidenziato un peg- 4. Rodbard HW, Blonde L, Braithwaite SS, Brett EM, Cobin RH,
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gioramento delle malformazioni fetali rispetto ai dati ottenuti Guidelines Task Force. American Association of Clinical
con l’insulina umana. Alla luce di tali dati quindi anche le indi- Endocrinologists Medical guidelines for clinical practice for the
cazioni in scheda tecnica sono state aggiornate e lispro, management of diabetes mellitus. Endocr Pract 2007;13(suppl. 1):
aspart e detemir vengono classificati come Cat. B, pertanto 55-9.
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