Il diabete mellito: nuova classificazione - Laura Molteni Sevizio di Diabetologia e Endocrinologia - accademia geriatria

Il diabete
                                   mellito:
                                     nuova
                               classificazione

                 Laura Molteni
       Sevizio di Diabetologia e Endocrinologia
Ospedale "Sacra Famiglia" Fatebenefratelli - Erba (Como)

Perché classificare il diabete?
Per comprendere:
1) Eziologia
2) La storia naturale della malattia
3) Patofisiologia
4) Prevedere le complicanze e le conseguenze
5) Quale sia il trattamento giusto

•   Traité des maladies du foie et du
    pancréas, Paris 1899.

•   Distinzione fra diabéte maigre e
    diabéte gras.

•   Le caratteristiche principali rintracciate
    nel diabete «grasso» erano l’obesità, il
    decorso lento della malattia che
    permetteva una vita lunga e la
    possibilità di contenere gli effetti della
    patologia con una dieta adeguata e
    molto rigida.
•   Le caratteristiche del diabete «magro»
    come caratterizzato da «deperimento
    progressivo», decorso molto rapido che
    portava alla morte e inutilità di una
    dieta nel curare questa seconda forma
    della malattia; a tal proposito egli si
    esprimeva dicendo «siamo impotenti».
                                                         Étienne Lancereaux
                                                 (November 27, 1829 – October 26, 1910)

Diabete mellito tipo 1
• Rappresenta il 3-6% di tutti i casi di diabete

• Dovuto a una distruzione autoimmunitaria delle cellule B
 pancreatiche che producono l’insulina

• GIOVANILE: Il picco di incidenza è fra i 10 e i 14 anni, ma
 può insorgere a qualsiasi età

• Insorgenza IMPROVVISA, spesso con chetoacidosi. Quasi
 sempre presenti Poliuria, polidipsia, calo ponderale.

• Necessita sempre di somministrazione insulinica esogena

• Spesso associato ad altre patologie autoimmuni organo-
 specifiche (celiachia, tiroidite, gastrite atrofica, vitiligine..)

I markers biologici del diabete di tipo 1

◼   L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la
    produzione di anticorpi specifici, che precedono
    l’insorgenza della malattia (valore predittivo) e
    ne confermano la patogenesi:
    ◼   ICA (islet cell antibodies)
    ◼   anti-GAD (anti decarbossilasi dell’acido glutamico)
    ◼   IAA (Insulin autoantibodies)
    ◼   IA-2A
    ◼   ZNT8

Diabete mellito tipo II
• Il Diabete di tipo 2 è il più frequente, tipicamente
    associato a eccesso ponderale, anche se può insorgere
    anche in persone normopeso.
•   Insorge in genere dopo i 40 anni, ma può manifestarsi a
    qualsiasi età, anche in età pediatrica
•   Sintomatologia spesso assente, non chetosi
•   Insulina circolante normale o aumentata per
    insulinoresistenza
•   Autoimmunità assente
•   Terapia: ipoglicemizzanti orali o iniettabili oltre che
    insulina

Diabete LADA
 LADA: Latent Autoimmune Diabetes of the
 Adult

 Insorge nell’adulto, inizialmente assomiglia al
 diabete di tipo 2, ma poi richiede, nella
 maggioranza dei pazienti, l’uso di insulina
 Magro o normopeso
 Età > 40 anni
 Scarsa familiarità per Diabete.
 Marker autoimmuni: Ab anti GAD

Altri tipi di diabete
• Diabete gestazionale : Diabete diagnosticato nel secondo o terzo
    trimestre di gravidanza, che non è un diabete manifesto misconosciuto prima della
    gravidanza. È causato da difetti funzionali analoghi a quelli del diabete tipo 2; viene
    diagnosticato per la prima volta in gravidanza e in genere regredisce dopo il parto
    per poi ripresentarsi, spesso a distanza, preferenzialmente con le caratteristiche del
    diabete tipo 2.

• difetti genetici dell’azione insulinica (insulino resistenza tipo A, leprecaunismo)
• malattie del pancreas esocrino (pancreatite, pancreatectomia, tumori, fibrosi
    cistica)
•   endocrinopatie (acromegalia, Cushing, feocromocitoma, glucagonoma)
•   indotto da farmaci o sostanze tossiche (glucocorticoidi, altri agenti
    immunosoppressori, tiazidici, diazossido, farmaci per il trattamento dell’HIV/AIDS)
•    infezioni (rosolia congenita)
•    forme rare di diabete immuno-mediato
•   sindromi genetiche rare associate al diabete (Down, Klinefelter, Turner, Wolfram,
    Friedereich)

2 casi di diabete di recente riscontro
Andrea, 46 anni. Salumiere.       Eurelio, 63 anni. Impiegato.
Noto per IA, in terapia con       Noto per IA. Non fumatore. In
Olmesartan.                       terapia cronica con candesartan e
Esami ematici: Glicemia 147,      amlodipina.
Hba1c 7.1%, Colesterolo TOT       Esami ematici: Hba1c 7.3%,
290, LDL 185                      glicemia a digiuno 171, GFR 67,
GFR 78                            LDL 98.

Peso 108 kg, BMI 39, circ. add.   Peso 68.5 kg, BMI 22.3, Circ.
123 cm.                           add. 93 cm.

“Four factors have, historically, been used to identify this diversity:

•   the age at onset;
•   the severity of the disease, i.e. degree of loss of beta cell function;
•   the degree of insulin resistance
•   the presence of diabetes-associated autoantibodies.

Our broad understanding of the distinction between the two major
types, type 1 diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus, are
based on these factors, but it has become apparent that they do not
precisely capture the different disease forms.”

Categorising diabetes
Dm di tipo 1:
Markers clinici: età, insulino - dipendenza.
Markers biochimici: Autoanticorpi, livelli di c peptide, genotipo
HLA
   → Nessuno di questi markers è specifico per il DM1!

Dm di tipo 2: diagnosi di «esclusione»
→ Tutto quello che non è DM1 o Mody o forme di Dm
secondario è DM di tipo 2!

“definition of type 2 diabetes mellitus as a homogeneous
disease is an oversimplistic approximation for a
heterogeneous metabolic disorder”
Key points
- need to clarify diabetes classification, which is currently
imprecise in distinguishing major disease types, using laboratory
tests

- The importance of predictors of disease progression, including
genetic, immune and metabolic features

- The potential for predicting therapeutic responses to provide a
more personalised approach to therapy

Classificazione   Classificazione
  sulla base        sulla base
   genetica         fenotipica

Classificazione sulla
base della genetica

“Despite substantial progress in the integrated analysis of tissue and systemic metabolic
networks perturbed in the settings of obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes,
a uniform set of genetic information or biomarkers providing clinically useful information
enabling individualised therapeutic choices has not yet been validated in randomised
prospective clinical trials. Hence, a personalised approach to therapy requires
consideration of the available evidence from clinical trials, complemented by decisions
surrounding affordability and patient goals and preferences.

It is important to be as critical of the emerging data from pharmacogenetic studies as
we are of association studies of the risk of type 2 diabetes and to recognise the
importance of replication. Most of the scientific literature is focused on small studies of
candidate genes or single nucleotide polymorphisms, as opposed to unbiased genome-
wide assessments of the impact of genetic variation on therapy response. Thus, although
many studies report associations between type 2 diabetes risk alleles and response to
treatment, most of these associations have not yet been replicated in larger prospective
studies.”
                          Precision medicine in the management of type 2 diabetes. Gloyn AL and Drucker D. Lancet
                          Diabetes Endocrinol. 2018 Nov;6(11):891-900.

FARMACOGENOMICA
PER LA PERSONALIZZAZIONE
    DEL TRATTAMENTO

FARMACOGENOMICA PER LA PERSONALIZZAZIONE
DEL TRATTAMENTO. Esempio della metformina

«Considerando che la metformina è poco costosa e associata a un basso
rischio di importanti effetti collaterali, l’estensione della
farmacogenomica alla pratica clinica per la predizione dell'efficacia e
della tollerabilità della metformina attualmente non è né pratica né
economica.

Gli sforzi per comprendere i fattori genetici sottostanti alle differenti
risposte terapeutiche tra individui potrebbe tuttavia far luce sui
meccanismi con cui i farmaci migliorano il controllo glicemico.»

Sulla farmacogenomica...
• Conoscenze ancora molto limitate, quadro complesso e
  poligenico, con grande interferenze date dallo stile di vita.
• Valutazione costo-beneficio ancora sfavorevole
• Necessità di adeguare le informazioni genetiche allo stato
  clinico del paziente per poter ottimizzare il processo di
  cura

• In futuro, la diminuzione dei costi e le maggiori
  conoscenze potrebbero rendere le analisi genetiche
  routinarie nella gestione quotidiana del paziente.

NUOVA CLASSIFICAZIONE
    BASATA SULLE
   CARATTERISTICHE
FENOTIPICHE E CLINICHE

Popolazione Studiata
   • 8980 pazienti
   • Diabete di NUOVA DIAGNOSI dalla Coorte
     ANDIS (Swedish All New Diabetic in Scania)

• I ricercatori hanno poi voluto replicare i
  risultati in 3 coorti di pazienti diabetici di
  NUOVA DIAGNOSI indipendenti:
        – SDR (SCANIA Diabetes Registry, 1466 pazienti)
        – ANDIU (All New Diabetics in Uppsala, 844 pazienti)
        – DIREVA (Diabetes Registry Vaasa, from western
          Finland 3485 pazienti)

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six
variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 361–69.

La coorte è stata suddivisa in sottogruppi sulla base di di
  analisi di raggruppamento gerarchico comprendente
  6 variabili:
  • Ab anti GAD65
  • Età alla diagnosi
  • BMI
  • Hba1c
  • HOMA2 (usando il c peptide)
          – HOMA 2-b
          – HOMA2-IR

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six
variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 361–69.

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six
variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 361–69.

•   Group 1, SAID (severe autoimmune diabetes): early-onset disease,
    relatively low BMI, poor metabolic control, insulin deficiency, and presence of GADA

•   Group 2, SIDD (severe insulin-deficient diabetes) severe insulin-
    deficient diabetes (SIDD), was GADA negative but otherwise similar to cluster 1: low age
    at onset, relatively low BMI, low insulin secretion (low HOMA2-B index), and poor
    metabolic control

•   Group 3, SIRD (severe insulin-resistant diabetes): characterised by
    insulin resistance (high HOMA2-IR index) and high BMI.

•   Group 4, MOD (mild obesity-related diabetes) Obesity but not by
    insulin resistance

•   Group 5, MARD (mild age-related diabetes)
    older than patients in other clusters, but showed, similar to cluster 4, only modest
    metabolic derangements                                                                     Ahlqvist E Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 361–69.

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six
variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 361–69.

TIME TO SUSTEINED INSULIN USE                                   TIME TO METFROMIN TREATMENT

                                                        TIME TO TREATMENT WITH ORAL                                     TIME TO REACH TREATMENT GOAL
                                                        MEDICATION OTHER THAN                                           (HBA1C

Incidenza di nefropatia

    Time to chronic kidney                 Time to                          Time to end-stage
            disease
                                       macroalbuminuria                       renal disease
      (at least stage 3B)

Patients in cluster 3 had the highest risk of developing chronic kidney disease during mean follow-up
of 3.9 years.
For stage 3A chronic kidney disease (eGFR

Incidenza di cardiopatia ischemica

      Time to coronary events in the ANDIS cohort

Questo
 modello si
  adatta a
  tutte le
popolazioni?

China National Diabetes and Metabolic
Disorders Study (CNDMDS) cohort

National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES III) cohort

                                   Xiantong Zou, Xianghai Zhou, Zhanxing
                                   Zhu, Linong Ji
                                   The Lancet Diabetes & Endocrinology,
                                   January 2019, Volume 7, Issue 1 Pages
                                   9-11

Possibili implicazioni terapeutiche
    della nuova classificazione

Possibili implicazioni terapeutiche

                                       Metformina, Pioglitazione
Frequente necessità di                  DPP4, SGLT2, GLP1 RA
    insulina basale        SGLT2
                          GLP1 RA      Prognosi «diabetologica»
 Peggiore compenso                             migliore
      glicemico          Trattamento
                          precoce e    Dubbio: le altre alterazioni
                          intensivo!        metaboliche?

CONCLUSIONI
Necessità di classificare più precisamente i pazienti con
diabete:

   – per comprendere la patofisiologia
   – per migliorarne ed ottimizzare la cura
   – per prevedere le complicanze e le conseguenze
     della patologia

CONCLUSIONI
Due grandi approcci classificativi, NON mutualmente esclusivi.

1) APPROCCIO «FENOTIPICO», basato sulle caratteristiche
cliniche del paziente
   - Proposta nuova classificazione basata su caratteristiche
     fenotipiche del paziente (BMI, Età, HOMA, AutoAb, Hba1c)
     con evidenza di possibili 5 nuove sottoclassi di diabete
   - Questa classificazione trova iniziale riscontro in trial di
     intervento farmacologico . Alcuni approcci farmacologici
     sembrano più efficaci in alcune sottoclassi.
   - Pratico, immediatamente applicabile. Sicuramente da
     confermare con ulteriori studi.

CONCLUSIONI
Due grandi approcci classificativi, NON mutualmente esclusivi.

2) APPROCCIO «FARMACOGENOMICO», basato sulle
caratteristiche genetiche del paziente.
    - Studi molto preliminari
    - Approccio ancora molto costoso
    - NON PUO’ ESSERE USATO A SOLO

FATTORI                                         GENETICA
AMBIENTALI                   Obesità
                      Insulino resistenza
                 Deficit secrezione insulinica
                          Microbioma
                       Effetto incretinico
                        Steatosi epatica
                        Asse muscolare
                        Funzione renale
                         Brain function
                   Immune dysregulation

 Affinchè la MEDICINA DI PRECISIONE sia efficace, sarà
 necessario combinare le informazioni genetiche a
 quelle fenotipiche e patofisiologiche.