Diabete Mellito di tipo 1 - PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA Cattedra di Pediatria Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di ...

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Diabete Mellito di tipo 1 - PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA Cattedra di Pediatria Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di ...
PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA

        Cattedra di Pediatria
   Facoltà di Medicina e Chirurgia
   Università degli Studi di Chieti

 Diabete Mellito di tipo 1

             F. Chiarelli
Diabete Mellito di tipo 1

Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle
malattie croniche più frequenti.
Gli obiettivi più importanti che i pediatri
diabetologi perseguono sono:
• ottenere il miglior controllo glicemico e
metabolico possibile,
• ridurre significativamente la prevalenza delle
complicanze,
• fare in modo che la malattia interferisca il
meno possibile sulla qualità di vita del bambino
e della sua famiglia.
Definizione
Il diabete mellito di tipo 1 è uno stato di deficit
assoluto o relativo di insulina che conduce ad una
elevazione cronica delle concentrazioni di glucosio
nel sangue (iperglicemia).

È una malattia cronica autoimmune nella quale si
verifica una progressiva distruzione delle cellule
beta del pancreas endocrino.

La definizione di diabete mellito e di intolleranza
glucidica è riassunta nella tabella 1.
Tabella 1
Diabete                     MMOL/L    MG/DL

glicemia a digiuno          > 7.0     > 126
glicemia random o 2 ore
  dopo carico di glucosio   > 11.1    > 200

Intolleranza al glucosio

glicemia a digiuno          6.1-7.0   118-126
Diabete nell’età evolutiva (OMS, ADA)
• Diabete mellito di tipo 1 (T1DM)
• Diabete mellito di tipo 2 (T2DM)
• Diabete gestazionale
•Altri tipi specifici:
   Difetti genetici della funzione cellulare (MODY)
   Diabete associato a malnutrizione (MRDM)
   Sindromi con insulino-resistenza
   Intolleranze transitorie al glucosio (può essere
      indicativo di diabete latente)
   Diabete secondario (fibrosi cistica, pancreatite,..)
   Associato con malattie genetiche/sindromi
   Diabete ereditario materno e sordità (MIDD)
   Diabete neonatale
Tabella 2
CARATTERISTICHE           T1DM            T2DM           MODY
Età                       Tutte           Pubertà        Pubertà,
                                                         90%
Casi/100000/anno
                   Epidemiologia
50

40

30

20

10

 0
Epidemiologia
Per studiare l’epidemiologia del diabete in età
pediatrica sono stati istituiti:
• WHO DIAMOND Study (progetto multinazionale
coordinato dalla OMS (oltre 80 Paesi partecipanti
nei 5 continenti),
• EURODIAB ACE Study (progetto finanziato
dall’Unione Europea, coinvolgente 24 regioni
d’Europa)

Nel nostro Paese:
• RIDI (Registro Italiano del Diabete Infantile)
Nuove acquisizioni
• Aumento dell’incidenza del diabete nel bambino in
molti Paesi (circa 3-5% per anno)
• Epidemie (in Polonia, in Nuova Zelanda, in Estonia
e negli Stati Uniti), per la maggior parte nella prima
metà degli anni ’80
• Stagionalità (aumento dell’incidenza nei mesi
invernali)
• Differenze di incidenza nelle varie età pediatriche
• In alcuni Paesi è stata osservato un significativo
incremento dell’incidenza nei primi 5 anni
• Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e
femmine
Storia naturale

Fattori genetici
    •Familiarità della malattia
    • Associazione con antigeni di
         istocompatibilità (HLA-DR3, DR4 e DQ2)
    •Possibili geni candidati (Tabella 3)
Tabella 3
LOCUS    CROMOSOMA     GENE CANDIDATO

IDDM 1        6p21         HLA
2            11p15         Insulin VTNR
3            15q26
4            11q13
5             6q25
6            18q21
7             2q31
8             6q27
9          3q21-q25
10         10p13-q11
11         14q24-q31
12            2q33         CTLA-4
13          2q34-q35
14
15           6q21
16           7p13
Fattori ambientali

Fattori ambientali (aumento di incidenza in
popolazioni migranti, studi su gemelli, epidemie
in alcune regioni, etc.):
  • Infezioni virali (Echovirus, Coxsackie A e B)
  • Alimenti (proteine del latte vaccino, glutine,
  vitamina D, altri)
  • Tossine

I fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei
meccanismi autoimmunitari che conducono alla
distruzione delle beta-cellule
Meccanismi autoimmunitari

 Autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule
insulari (ICA) si ritrovano nella maggior parte
dei soggetti con T1DM di recente diagnosi
 Gli ICA ad alto titolo (> 20 unità JDF)
predicono un rischio del 40-60% nei successivi
5-7 anni
 Gli ICA e gli altri auto-anticorpi sono presenti
nel periodo di “prediabete”
 Quando sono presenti anticorpi multipli, la
capacità predittiva aumenta
Storia naturale
                                                                     Fattore genetico: +++
 cellule

                                               cellule
                         Remissione                                  Fattore ambientale: +

               T1DM                                           T1DM

                STORIA NATURALE                               ETA’ PRESCOLARE?
                        Fattore genetico: +
                        Fattore ambientale: +++
                                                                      Fattore genetico: +
                                                                      Fattore ambientale: +
 cellule

                                               cellule
                                                               Modulazione?

                                  T1DM

            T1DM DELL’ADULTO (LADA?)                      AUTOIMMUNITA’ -CELLULARE
                                                          SENZA T1DM?
Sintomatologia

Il diabete mellito di tipo 1 esordisce nella
maggiorparte dei bambini con:
• poliuria (pollachiuria, nicturia, enuresi)
• polidipsia
• iperfagia
• dimagrimento

In alcuni Paesi e popolazioni ed in alcune
circostanze può avere un’insorgenza atipica.
Indagini
        Cliniche e Laboratoristiche

• Glicemia, glicosuria, chetonuria, chetonemia,
      emoglobina glicosilata
• Markers autoimmunitari (anticorpi anti-insula,
     ICA, anti-glutamicodecarbossilasi, GAD,
     anti-insulina, IA2, anti-tirosina fosfatasi)
• Fattori di rischio personali e familiari (obesità,
      storia familiare di diabete mellito di tipo 1
      e/o 2, caratteristiche di trasmissione
      autosomica dominante, MODY)
Terapia insulinica

Gli scopi del trattamento insulinico del diabete
mellito di tipo 1 in età evolutiva sono:

• Normalizzare la glicemia (ottimizzare HbA1c)
• Evitare l’ipoglicemia
• Assicurare una buona crescita
Sedi di iniezione dell’insulina

• Addome: sede da
     preferire
• Parte anteriore delle
     cosce e glutei
     (quadrante
     laterale esterno)
• Parte laterale delle
     braccia

L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando per alcuni
giorni nello stesso sito distanziando le sedi della
somministrazione al fine di prevenire la lipodistrofia
Glicemia e Insulinemia
Glicemia mg/dl

                  140

                  130

                  110

                  100

                   90

                   80

                           Colazione       Pranzo            Cena
                  540
Insulina pmol/L

                  480

                  400
                  320
                  240

                  160
                   80
                    0

                        07:00      12:00            18:00      24:00               07:00
                                 Tempo (ore)
                                                            Hirsch et al. Diabetes Care, 1990
Preparazioni di insulina

 Insulina ad azione rapida:
     inizio veloce
     rapido picco
     breve durata d’azione

 Insulina intermedia
     inizio ritardato
     picco più lento
     durata d’azione lunga

Insulina ultralenta
     inizio molto ritardato
     picco più basso
     durata d’azione molto lunga
Terapia insulinica

                     Due iniezioni al giorno

Tre iniezioni

                       Iniezioni multiple
Insulina Regolare
 Minima diffusione                Rapida diffusione

500

400

300

200

100

 0
      -30     0    30   60   90      120   150   180   210   240

            Iniezione sottocutanea
Insulina Lispro
L’insulina Lispro è stato il primo analogo
approvato dalla FDA e dal EMEA.
Differisce dall’insulina regolare per l’inversione
della posizione 28/29 (lisina e prolina
rispettivamente).
Questa singola modificazione fa sì che l’insulina
Lispro non possieda la capacità di aggregarsi
dopo somministrazione cutanea.
Pertanto dopo la somministrazione di insulina
lispro l’insulinemia aumenta dopo 30 minuti,
con picco dopo 60’ e ritorno a livelli basali dopo
4 ore.
Insulina Lispro: farmacocinetica

                     500
Insulina (pmol/L)

                     400                            Insulina Lispro

                     300         pasto

                     200
                                               Insulina Regolare
                     100

                       0
                           -30     0      30   60   90   120   150     180   210   240

                                                                     Tempo (minuti)
                    Regolare     Lispro

                                                         Torlone E et al. Diabetes Care, 1996
Insulina Aspart

L’insulina Aspart è un altro analogo a rapida
azione.
In questa molecola la prolina in posizione 28 è
stata sostituita con l’acido aspartico.
Poiché tale posizione è fondamentale per la
configurazione tridimensionale della molecola,
anche questa modificazione si traduce
nell’impossibilità delle molecole di agglutinarsi
tra loro.
Anche questo analogo è stato approvato dalla
FDA e dall’EMEA.
Insulina Aspart: farmacocinetica

                    500                                              Insulina Aspart
Insulina (pmol/L)

                    400

                    300

                             iniezione
                    200      s.c.
                                                                Insulina regolare
                    100

                     0
                          -60 -30   0   5   10   15   20   25   30   60   90 120 150 180 210 240

                                                      Time (minutes)
                                                            Heinemann L. et al. Diabetic Med, 1993
Insulina lenta

                    180                                                                        CSII lispro
Insulina (pmol/L)

                    150

                    120                                                                   Insulina Glargina
                     90

                     60                                                                        Ultralenta
                     30                                                  Insulina NPH
                      0
                          0   1   2   3   4   5   6   7   8   9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

                                                                                              Tempo (ore)
                    injezione s.c.
                                                                               Lepore M. et al. Diabetes, 2000
Prospettive future

Nuove vie di somministrazione:
• Infusione continua sottocutanea
• Somministrazione per via inalatoria
• Somministrazione orale
• Terapia combinata

Trapianto di pancreas e di insule

Terapia genica
Malattie e condizioni associate
• Malattie cutanee associate al diabete
• Osteopenia
• Problemi odontoiatrici
• Cura dei piedi
• Malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto
  ed ipotiroidismo, morbo di Graves)
• Morbo di Addison
• Gastrite atrofica
• Malattia celiaca
• Altre malattie autoimmuni
Complicanze

• Già durante l'adolescenza (o comunque 2-5
      anni dopo l’esordio del diabete) possono
      evidenziarsi le prime alterazioni strutturali
      e funzionali relative alle complicanze
      microvascolari.
• Nei bambini e negli adolescenti l'angiopatia
      diabetica è costituita principalmente dalla
      microangiopatia (microcircolo retinico e
      glomerulare)
• La neuropatia diabetica e la macroangiopatia
      sono le altre due principali complicanze
      tardive
Retinopatia diabetica
• Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20 anni
      di malattia
• Una retinopatia a rischio di cecità può
      potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di
      malattia
• Le metodiche più sensibili per lo screening delle
      precoci lesioni retiniche sono rappresentate
      dalla retinografia e dalla fluoroangiografia.
• Lo screening è raccomandato dopo 5 anni di
      diabete in soggetti con inizio in epoca
      prepuberale e dopo i 15 anni di vita in tutti gli
      altri (Berlin Retinopathy Study)
• I controlli devono essere effettuati ogni 2 anni
Nefropatia diabetica

• L’incidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e
raggiunge un picco intorno ai 20 anni
• Comporta un aumento del rischio di mortalità
che non è solo legato all’insufficienza renale ma
anche all’aumentata incidenza di problemi
cardiovascolari
• La nefropatia diabetica manifesta è preceduta
da una fase clinicamente silente ma
caratterizzata da un’escrezione di albumina
urinaria nel range microalbuminurico (20-200
g/min)
Screening della nefropatia
               diabetica
Si esegue valutando l’escrezione urinaria di
albumina (albumin excretion rate, AER) in
raccolta temporizzata notturna: limite superiore
negli adulti è 20 g/min.
Tuttavia tale valore è arbitrario e ogni Centro
dovrebbe costituire il proprio standard
considerando patologico un valore superiore al
valore di 2 DS rispetto alla media ottenuta nei
bambini normali.
Se ciò non fosse possibile si può utilizzare il
valore soglia di 20 g/min avendo cura
dicorreggere il valore ottenuto per la superficie
corporea
Microalbuminuria
• Non è sempre predittiva di proteinuria persistente
• Si definisce Microalbuminuria persistente:
      AER > 20 g/min in 2 su 3 raccolte consecutive
      di urine della notte in 6 mesi
• Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12
      mesi a partire dall’età di 11 anni oppure dopo 5
      anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2
      anni di malattia se l’esordio avviene dopo la
      pubertà
• La microalbuminuria è associata ad alterazioni
      anatomopatologiche (ispessimento memebrana
      basale glomerulare, espansione mesangio).
• Il miglioramento del controllo metabolico rallenta la
      progressione di tali lesioni
Fattori di rischio

I fattori di rischio per lo sviluppo di microangiopatia
in età pediatrica sono:

• Fattori metabolici (AGE, Polioli, Stress ossidativo,
 IGF1, GH, ormoni surrenalici e gonadici)

• Fattori vascolari

• Fattori genetici
Strategie di prevenzione

Le strategie in grado di prevenire e migliorare
l’angiopatia diabetica in età pediatrica sono:

• Controllo metabolico (terapia insulinica intensiva,
 DCCT)

•Terapia antiipertensiva

• Alimentazione
Follow-up
Il follow-up raccomandato nei bambini ed
 adolescenti con diabete mellito di tipo 1 include:
• Valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI, stadio
     puberale, pressione arteriosa)
• Valutazioni annuali (colesterolo totale,
     colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina,
     funzionalità tiroidea, autoanticorpi anti-
     tiroide, markers sierologici di malattia celiaca,
     immunoglobuline)
•Valutazioni al raggiungimento della pubertà:
     fotografia del fundus e fluoroangiografia
     escrezione urinaria di albumina (AER)
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