Nuove prospettive di efficacia nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozin - Pacini Medicina
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Data dep. AIFA 30/01/2020
AGGIORNAMENTI 2020
Coordinatore Scientifico:
Amodio Botta
IT-STE-00031-PU-01-2022
Nuove prospettive di efficacia
nella classe degli SGLT2 inibitori:
ertugliflozin
Salvatore De Cosmo - Carlo Bruno Giorda - Domenico Mannino
Classe di rimborsabilità: A
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o di specialisti-internista, endocrinologo, diabetologo, geriatra (RRL)
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Steglatro 5 mg: 71,04 €, Steglatro 15 mg: 71,04 €, Segluromet 2,5 mg/1.000 mg: 71,04 €, Segluromet 7,5 mg/1.000 mg: 71,04 €AGGIORNAMENTI 2020
Coordinatore Scientifico:
Amodio Botta
Nuove prospettive di efficacia
nella classe degli SGLT2 inibitori:
ertugliflozin
Salvatore De Cosmo - Carlo Bruno Giorda - Domenico ManninoIndice
Introduzione
Amodio Botta ..................................................................................................................................... 3
Capitolo 1.
SGLT2 inibitori: efficacia oltre il controllo glicemico
Domenico Mannino ........................................................................................................................... 4
Capitolo 2.
Focus su ertugliflozin
Eulalia Valentina Greco, Pamela Piscitelli, Salvatore De Cosmo..................................................... 12
Capitolo 3.
Ruolo dell’associazione ertugliflozin-sitagliptin e profilo di tollerabilità
Carlo Bruno Giorda ......................................................................................................................... 20
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Finito di stampare nel mese di Febbraio 2020
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www.pacinimedicina.itINTRODUZIONE
Amodio Botta
Direttore U.O. di Diabetologia e Nutrizione Clinica
Azienda Ospedaliera Rilievo Nazionale ”S. Giuseppe Moscati”, Avellino
Il diabete mellito tipo 2 (DMT2) è la forma più comu- inibitori del SGLT2: canagliflozin,dapagliflozin, em-
ne di diabete mellito rappresentandone il 90-95% di pagliflozin ed ertugliflozin.
tutti i casi. Il continuo aumento della prevalenza del- L’ertugliflozin, di recente introduzione in Italia, è un
la malattia e un incremento delle complicanze ge- nuovo, potente e selettivo SGLT2 inbitore. I risultati di
nerano l’urgenza di trovare farmaci in grado di agire nove studi di fase III facenti parte di un programma
sia sul compenso glicemico sia sui vari fattori di ri- di sviluppo clinico di ertugliflozin, denominato eVa-
schio associati. In particolare il DMT2 è significativa- luation of ERTugliflozin effIcacy and Safety (VERTIS),
mente associato a malattia cardiovascolare (CVD) che ha coinvolto circa 12.600 adulti affetti da DMT2,
ed è un fattore di rischio per scompenso cardiaco hanno contribuito largamente all’approvazione di
(HF). Circa il 40% dei pazienti con DMT2 sono affetti ertugliflozin per la terapia del DMT2. L’ertugliflozin,
da malattia renale cronica (CKD). Di qui la necessi- utilizzato in monoterapia e come add-on alla metfor-
tà dei clinici di avere a disposizione nuovi composti mina o a una sulfanilurea, ha dimostrato di migliorare
efficaci sia sulla patologia che sul alcune importanti sensibilmente il controllo glicemico, ridurre la pres-
complicanze. Prima del 2015, i farmaci ipoglice- sione arteriosa, quasi azzerare il tasso di ipoglicemia
mizzanti hanno dimostrato di ridurre solo in misura e ridurre il peso corporeo. Purtroppo il DMT2 è una
modesta la progressione della nefropatia diabetica malattia cronica ad andamento progressivo per cui,
durante il trattamento intensivo, mentre non sono con il tempo, la maggior parte dei pazienti andrà in-
stati riscontrati benefici nelle complicanze macro- contro alla necessità di un’intensificazione della tera-
vascolari e nella morte per cause cardiovascolari pia. Vista la patogenesi multifattoriale, è auspicabile
(CV). Negli ultimi anni è stato dimostrato che una l’utilizzo in combinazione di molecole con mecca-
nuova classe di farmaci, gli inibitori dello SGLT2, è in nismi d’azione complementari e a basso rischio di
grado di rallentare la progressione della malattia re- ipoglicemia. In quest’ottica l’associazione di ertu-
nale diabetica e di migliorare gli outcome cardiova- gliflozin con sitagliptin può essere considerata una
scolari grazie a un innovativo meccanismo d’azione combinazione particolarmente adatta. Nei pazienti
capace di esercitare effetti metabolici benefici nel con DMT2 non controllato con l’uso di metformina,
paziente con diabete. Induce infatti una significati- l’associazione di ertugliflozin con sitagliptin 100 ha
va escrezione urinaria del glucosio in eccesso, con consentito di ottenere un maggior controllo glicemi-
conseguenti riduzione della glucotossicità, deple- co rispetto ai singoli farmaci per 52 settimane.
zione del sodio corporeo e aumento della produzio- I risultati dei recenti trial che hanno previsto l’uso
ne di energia a livello cardiaco attraverso un aumen- degli SGLT2i hanno indotto le società scientifi-
to dell’ossidazione del glucosio e degli acidi grassi. che diabetologiche e cardiologiche ad aggior-
Altri peculiari effetti sono dimostrati a livello di prote- nare le linee guida internazionali sulla gestione
zione sui cardiomiociti. Tra i vantaggi di questi com- e la prevenzione della malattia cardiovascolare
posti vi sono la via di somministrazione, che è quella nei pazienti con DMT2, indicando un ruolo di pri-
orale, la completa indipendenza della loro azione mo piano per gli inibitori dello SGLT2. Pertanto
dall’insulina e il basso rischio di indurre ipoglicemie. mi auguro che questo volume possa essere un
Queste caratteristiche ne permettono l’impiego in utile strumento di aggiornamento e di approfon-
qualunque fase della malattia diabetica e li rendono dimento su un argomento in rapida evoluzione
farmaci potenzialmente utili anche nel trattamento che sta modificando profondamente l’approccio
del DMT1. La FDA e l’EMA hanno approvato quattro terapeutico nel DMT2.
Nuove prospettive di efficacia
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020 3 nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozinSGLT2 INIBITORI: EFFICACIA
OLTRE IL CONTROLLO GLICEMICO
Domenico Mannino
Direttore UOC Diabetologia-Endocrinologia,
Grande Ospedale Metropolitano Reggio Calabria
Introduzione Meccanismo d’azione degli inibitori
Il diabete mellito (DM) è una malattia cronica che dello SGLT2
colpisce circa 425 milioni di adulti in tutto il mon- In condizioni normali l’omeostasi del glucosio è
do 1. Si prevede che questo numero aumenterà garantita dalla sinergia tra produzione epatica di
fino a quasi 627 milioni nei prossimi 25 anni 1. Il DM glucosio e utilizzazione periferica dello stesso 3. Un
tipo 2 (DMT2) è la forma più comune e rappresen- soggetto normale ha un contenuto corporeo totale
ta il 90-95% di tutti i casi di DM 2; è maggiormente di glucosio pari a circa 450 g. Il turnover giornaliero
diffuso tra gli adulti e tra le persone di età più avan- riguarda poco più della metà di questo pool; circa
zata. Una grande varietà di fattori è implicata nella 125 g sono consumati dal cervello, la metà rima-
patogenesi della malattia, incluse predisposizione nente da tutti gli altri organi e apparati; circa 180 g
genetica ed epigenetica, etnia, dieta inappropria- provengono dalla dieta e 70 g sono frutto di produ-
ta e inattività fisica 3 (Fig. 1). zione endogena (gluconeogenesi e glicogenolisi).
La natura multifattoriale dell’eziologia e della pato- Nel rene non avviene glicogenolisi ed esso parte-
genesi del DMT2 rende difficile il trattamento con un cipa alla produzione endogena del glucosio nello
unico farmaco e il continuo aumento della prevalen- stato post-assorbitivo, in ragione del 20-25% 4. Il
za e delle complicanze associate al DMT2 genera rene contribuisce inoltre al mantenimento di una
l’urgenza di trovare farmaci più efficaci e in grado di glicemia stabile filtrando e riassorbendo per intero
agire su più fattori di rischio oltre la glicemia. il glucosio plasmatico. In una persona non diabeti-
FIGURA 1. Difetti patofisiologici nel DMT2.
Alterata secrezione Diminuzione Aumento
di insulina dell’effetto incretinico della lipolisi
Cellule α
Aumento Aumento
IPERGLICEMIA
della secrezione di glucagone del riassorbimento del glucosio
Aumento della produzione Disfunzione Riduzione dell’uptake
epatica di glucosio del neurotrasmettitore di glucosio
Nuove prospettive di efficacia
nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozin 4 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020SGLT2 inibitori: efficacia oltre il controllo glicemico
ca con funzione renale conservata il rene filtra circa tubulo prossimale renale e media il 90% del rias-
180 L di sangue al giorno, a cui corrispondono cir- sorbimento renale del glucosio. È dotato di bas-
ca 180 g di glucosio che vengono quasi comple- sa affinità e alta capacità per il glucosio, con un
tamente riassorbiti a livello del tubulo prossimale; rapporto stechiometrico Na/glucosio di 1 7.
meno di 0,5 g/die di glucosio vengono escreti gior- Lo SGLT2 trasferisce il Na e il glucosio all’interno
nalmente con le urine 4. del citoplasma delle cellule tubulari attraverso
In condizioni di iperglicemia la quantità di gluco- un meccanismo secondario di trasporto attivo.
sio filtrato dal glomerulo aumenta in modo lineare Al polo opposto della cellula, cioè a livello della
con un progressivo incremento del riassorbimen- membrana basolaterale, lo SGLT2 trasferisce a
to tubulare. Quando la quantità di glucosio che sua volta la molecola di glucosio dallo spazio in-
entra nel nefrone sale al di sopra dei 260-300 mg/ tracellulare all’interstizio e al torrente circolatorio
min/1,73 m2 la capacità riassorbitiva massima del mediante un meccanismo di trasporto facilitato,
tubulo (Tmax) viene superata e compare glicosu- con l’intervento di una Na/K ATPasi 8,9 (Fig. 2).
ria; ciò si verifica per valori glicemici mediamente
Effetti cardiovascolari e renali
superiori a 180-200 mg/dL 5,6.
Il DMT2 è significativamente associato a malattia
Il glucosio filtrato dal glomerulo è riassorbito cardiovascolare (CVD) ed è un fattore di rischio
prevalentemente a livello del segmento S1 del per scompenso cardiaco (HF); i pazienti diabetici
tubulo prossimale (PCT) da trasportatori Na/ hanno un rischio all’incirca doppio di sviluppare
glucosio, SGLT2. Nel tubulo renale, a livello del CVD 10,11 e sono ricoverati per HF circa quattro
segmento S3, è rappresentato anche un altro volte più frequentemente rispetto ai pazienti non
trasportatore, SGLT1, che è pure abbondan- diabetici 12,13. Il DMT2 è un fattore di rischio per
temente espresso a livello intestinale, dove è la malattia renale cronica (CKD) 14 e circa il 40%
il principale responsabile dell’assorbimento di dei pazienti con DMT2 sono affetti da CKD 15. I
glucosio e galattosio attraverso l’orletto a spaz- pazienti con DMT2 e CKD sono una popolazio-
zola dell’enterocita. Lo SGLT1 è un trasportato- ne a rischio molto elevato per malattia e mortalità
re dotato di alta affinità e bassa capacità per il cardiovascolare (CV) precoce e malattia renale
glucosio, con un rapporto stechiometrico Na/ allo stadio terminale (ESRD) 16, tanto che il DMT2
glucosio di 2 e contribuisce al riassorbimento rappresenta la principale causa di morte per
tubulare renale del glucosio in ragione di circa ESRD 17.
il 10%. Lo SGLT2 ha invece una localizzazione Prima del 2015, i farmaci ipoglicemizzanti hanno
pressoché esclusiva nella prima porzione del dimostrato di ridurre solo in misura modesta la
FIGURA 2. Effetti CV e renali.
Glucosio filtrato
> 180 g/die
100%
90%
80%
70% Gli inibitori
60% dello SGLT2
SGLT2
riducono
50%
il riassorbimento
40% di glucosio
30% nel tubulo prossimale
SGLT1
20% causando glicosuria
10% e diuresi osmotica
0%
Nuove prospettive di efficacia
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020 5 nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozinD. Mannino
progressione della nefropatia diabetica duran- lando collettivamente 38.723 pazienti in 6 con-
te il trattamento intensivo, mentre non sono stati tinenti (Tab. I). Tre sono stati i trial di outcome
riscontrati benefici nelle complicanze macrova- cardiovascolare: EMPA-REG OUTCOME (em-
scolari e nella morte per cause CV 18-20. pagliflozin) 25, programma CANVAS (studi CAN-
Negli ultimi anni, è stato dimostrato che una VAS e CANVAS-R; canagliflozin) 26 e DECLARE-
nuova classe di farmaci, gli inibitori dello SGLT2, TIMI 58 (dapagliflozin) 27. Questi studi hanno
è in grado di rallentare la progressione della ma- valutato l’effetto dell’inibizione di SGLT2 su un
lattia renale diabetica e di migliorare gli outcome outcome primario di eventi avversi CV maggio-
cardiovascolari in grandi trial clinici, i cui risultati ri (MACE), definiti come infarto miocardico non
si riflettono in numerosi importanti aggiornamen- fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare.
ti delle linee guida internazionali negli ultimi 2 Inoltre, lo studio CREDENCE 28 è stato specifi-
anni 21-24. La FDA e l’EMA hanno approvato quat- camente progettato per valutare l’effetto dell’ini-
tro inibitori dello SGLT2: canagliflozin, dapagli- bizione dello SGLT2 sugli esiti renali in pazienti
flozin, empagliflozin ed ertugliflozin. con patologia renale accertata, con un outcome
Finora sono stati pubblicati i risultati di 4 gran- primario di raddoppio della creatinina sierica,
di RCT internazionali sugli inibitori dello SGLT2 malattia renale allo stadio terminale o morte
che hanno coinvolto pazienti con DMT2, arruo- causata da malattia CV o renale.
TABELLA I. Riassunto dei principali studi randomizzati controllati sugli inibitori dello SGLT2 (da Neuen
et al., 2019, mod.) 21.
N. (%) dei partecipanti*
Caratteristiche EMPA-REG CANVAS DECLARE-TIMI CREDENCE
dello studio OUTCOME program 58
n = 7.020 n = 10.142 n = 17.160 n = 4.401
Farmaci Empagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin
Dose, mg 100 10 o 25 100 o 300 10
Età, media ± SD; anni 63,1 ± 8,7 63,3 ± 8,3 63,9 ± 6,8 63,0 ± 9,2
Sesso, femmina 2.004 (28,5) 3.633 (35,8) 6.422 (37,4) 1.494 (33,9)
Tempo di follow-up, 3,1 2,4 4,2 2,6
mediano; anni
Storia di malattie 7.020 (100,0) 6.656 (65,6) 6.974 (40,6) 2.220 (50,4)
cardiovascolari
Storia di insufficienza 706 (10,1) 1.461 (14,4) 1.724 (10,0) 52 (14,8)
cardiaca
eGFR < 60 mL/min/1,73 m2† 1.819 (25,9) 2.039 (20,1) 1.265 (7,4) 2.631 (59,8)
Micro- o macroalbuminuria 2.782 (39,6) 3.026 (29,8) 5.199 (30,3) 4.370 (99,3)
Outcome primari MACE MACE MACE e ricovero Raddoppio del livello
in ospedale sierico di creatinina,
per insufficienza ESKD o CV
cardiaca o morte CV o morte renale
CKD-EPI: chronic kidney disease epidemiology collaboration equation; CV: cardiovascolare; eGFR: estimate glomerular filtra-
tion rate; ESKD: end-stage kidney disease; MACE: principali eventi avversi cardiovascolari (definiti come infarto miocardico
non fatale, ictus non fatale o morte CV); MDRD: modification of diet in renal disease equation.
* salvo diversamente specificato; † eGFR basato sull’equazione MDRD nello studio EMPA-REG OUTCOME e sul programma
CANVAS e sull’equazione CKD-EPI negli studi DECLARE-TIMI 58 e CREDENCE.
Nuove prospettive di efficacia
nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozin 6 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020SGLT2 inibitori: efficacia oltre il controllo glicemico
In aggiunta a questi, vi è un RCT su ertugliflozin Sulla base dei risultati di questi studi, nel 2018
del programma VERTIS (VERTIS-CV), attualmen- diverse linee guida di pratica clinica per il tratta-
te in corso, per valutare l’outcome CV in pazienti mento del DMT2 sono state aggiornate con nuovi
con DMT2 e patologia CV accertata; tra gli obiet- algoritmi per riflettere le ultime evidenze di pro-
tivi secondari, l’endpoint composito di decesso tezione CV e renale con gli inibitori dello SGLT2.
per cause renali, dialisi/trapianto e raddoppio dei I principali aggiornamenti delle linee guida han-
livelli di creatinina sierica rispetto al basale. Lo no riguardato gli standard di cura dell’American
studio è terminato a dicembre 2019. Diabetes Association 30, un consensus report
L’evidenza complessiva dei trial di outcome CV dell’American Diabetes Association e dell’Euro-
supporta un moderato effetto benefico dell’inibi- pean Association for the Study of Diabetes 31, e
zione dello SGLT2 sui MACE, con riduzione pro- l’American College of Cardiology’s Expert Con-
porzionale del rischio di circa il 10% (Fig. 3). Una sensus Decision Pathway 32. Gli standard di cura
meta-analisi di questi studi del 2019 ha rilevato dell’American Diabetes Association sono stati
che la riduzione dei MACE con gli inibitori dello ulteriormente aggiornati nel 2019 dopo la pubbli-
SGLT2 è stata osservata principalmente nei pa- cazione dei risultati del trial CREDENCE 33. Inol-
zienti con CVD aterosclerotica accertata (cioè tre, nel 2019 sono state pubblicate le nuove linee
per la prevenzione secondaria degli eventi CV) 29. guida per la gestione e la prevenzione della CVD
Inoltre, gli inibitori dello SGLT2 hanno costante- nei pazienti con diabete o prediabete, risultato
mente ridotto il rischio di ricovero ospedaliero per della collaborazione tra la European Society of
insufficienza cardiaca di circa il 30% (Fig. 4). A Cardiology (ESC) e la European Association for
differenza di quanto osservato sul loro effetto sui the Study of Diabetes (EASD) 34. In queste linee
MACE, i benefici sull’insufficienza cardiaca sono guida gli inibitori dello SGLT2, insieme ai GLP1-
stati coerenti indipendentemente dall’anamnesi RA, sono raccomandati come trattamento di pri-
di insufficienza cardiaca o patologia CV atero- ma linea nei pazienti con DMT2 e malattia CV o
sclerotica, evidenziando gli effetti emodinamici a rischio CV alto/molto alto per ridurre gli eventi
caratteristici di questa classe di farmaci. cardiovascolari (evidenza di grado IA).
Anche se questi studi non sono stati disegnati
specificamente per valutare l’effetto dell’inibizio- Possibili meccanismi d’azione
ne dello SGLT2 sulla progressione della malattia degli effetti cardiorenali
renale diabetica, tutti e 3 i trial hanno riportato Numerosi studi suggeriscono un “effetto di clas-
effetti prespecificati o post hoc su un esito rena- se” per gli inibitori dello SGLT2 24,35. Questo con-
le composito, definito come il raddoppio della cetto si poggia su diverse considerazioni 24. In-
creatinina sierica o la riduzione del 40% nel GFR nanzitutto, gli inibitori dello SGLT2 hanno strutture
stimato (eGFR), malattia renale allo stadio termi- molecolari simili. Inoltre, sebbene molte delle loro
nale o morte causata da malattia renale. Nelle modalità d’azione farmacologica siano scono-
analisi secondarie, vi erano evidenze chiare e sciute, si ritiene che una spiegazione plausibile
coerenti di renoprotezione con riduzione propor- consista nell’inibizione dell’antiporter/scambiato-
zionale del rischio superiore al 30%. Lo studio re sodio-protoni, una famiglia di canali legati alla
CREDENCE, i cui risultati sono stati pubblicati di membrana presenti sia nel cuore che nei reni. I
recente, è stato specificamente disegnato per trial disponibili sono coerenti internamente, senza
determinare gli effetti dell’inibizione dello SGLT2 particolari sottogruppi che beneficiano rispetto a
in pazienti con patologia renale accertata. Lo un altro e nessuna interazione terapeutica all’in-
studio ha rilevato che canagliflozin ha ridotto il terno di nessuno degli studi. Le evidenze sono
rischio di esito composito primario di raddop- esternamente coerenti tra loro, mostrando un be-
pio della creatinina sierica, malattia renale allo neficio cardiorenale attendibile (in base al rischio
stadio terminale o morte causata da malattie basale) ed effetti avversi comparabili. Infine, gli
cardiovascolari o renali (HR: 0,70; IC 95%: 0,59- inibitori dello SGLT2 studiati hanno meccanismi
0,82), con evidenza di beneficio anche per d’azione simili, che causano perdita di glucosio e
la sola malattia renale allo stadio terminale sodio nelle urine e riduzione della pressione san-
(HR: 0,68; IC 95%: 0,54-0,86) (Fig. 5). guigna e del peso corporeo.
Nuove prospettive di efficacia
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020 7 nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozinD. Mannino
FIGURA 3. Principali eventi avversi cardiovascolari (MACE), definiti come infarto miocardico non fatale,
ictus non fatale o morte cardiovascolare (da Neuen et al., 2019, mod.) 21.
Studio N. di N. di HR A favore degli A favore
MACE partecipanti (95% IC) SGLT2 inibitori di placebo
CREDENCE 486 4.401 0,80 (0,67-0,95)
DECLARE-TIMI 58 486 17.160 0,93 (0,84-1,03)
CANVAS program 1.011 10.142 0,86 (0,75-0,97)
EMPA-REG OUTCOME 772 7.020 0,86 (0,74-0,99)
IC: intervallo di confidenza; HR: hazard ratio.
0,5 0,75 1 1,25
HR (95% IC)
FIGURA 4. Ricovero in ospedale per scompenso cardiaco (da Neuen et al., 2019, mod.) 21.
Studio N. di N. di HR A favore degli A favore
eventi partecipanti (95% IC) SGLT2 inibitori di placebo
CREDENCE 230 4.401 0,61 (0,47-0,80)
DECLARE-TIMI 58 498 17.160 0,73 (0,61-0,88)
CANVAS program 243 10.142 0,67 (0,52-0,87)
EMPA-REG OUTCOME 221 7.020 0,65 (0,50-0,85)
IC: intervallo di confidenza; HR: hazard ratio.
0,5 0,75 1 1,25
HR (95% IC)
FIGURA 5. Perdita sostanziale di funzione renale, insufficienza renale terminale o morte da malattia
renale. La perdita sostanziale di funzione renale è stata definita come il raddoppio dei livelli di creati-
ninemia nei trial CREDENCE ed EMPA-REG OUTCOME e una riduzione sostenuta della GFR del 40% nei
trial CANVAS program e DECLARE-TIMI 58 (da Neuen et al., 2019, mod.) 21.
Studio N. di N. di HR A favore degli A favore
eventi partecipanti (95% IC) SGLT2 inibitori di placebo
CREDENCE 377 4.401 0,66 (0,53-0,81)
DECLARE-TIMI 58 365 17.160 0,53 (0,43-0,66)
CANVAS program 249 10.142 0,60 (0,47-0,77)
EMPA-REG OUTCOME 152 6.968 0,54 (0,40-0,75)
IC: intervallo di confidenza; HR: hazard ratio.
0,5 0,75 1 1,25
HR (95% IC)
Nuove prospettive di efficacia
nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozin 8 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020SGLT2 inibitori: efficacia oltre il controllo glicemico
I meccanismi molecolari che potrebbero essere e quindi un aumento dell’ingresso di calcio
alla base del beneficio CV e renale degli inibi- nei mitocondri, attivando la generazione di
tori dello SGLT2 sono stati raccolti da evidenze ATP mitocondriale e le difese degli enzimi
scientifiche di base, precliniche e cliniche me- antiossidanti 38. Vi sono evidenze che en-
diate dall’inibizione di SGLT2 e di altri traspor- trambi gli effetti, a livello renale e probabil-
tatori associati, in particolare gli scambiatori mente nel cuore (forse in conseguenza del
sodio-idrogeno (NHE) 36,37 (Fig. 6). legame tra SGLT2 e l’isoforma NHE1, poiché
Alcuni tra i vari meccanismi proposti compren- SGLT2 non è espresso nel cuore), potreb-
dono: bero in parte spiegare i benefici riscontrati
1. effetto glicosurico: l’inibizione dello SGLT nell’insufficienza cardiaca.
induce glicosuria e la diuresi osmotica as- 4. Produzione di energia a livello cardiaco: in
sociata determina deplezione del volume uno studio per determinare i possibili effetti
intravascolare, riducendo il precarico ven- traslazionali alla base dei benefici degli ini-
tricolare e il consumo di ossigeno del mio- bitori dello SGLT2 nell’insufficienza cardia-
cardio. Inoltre, la glicosuria e la conseguente ca, la produzione di energia (ATP) a livello
alterazione del rapporto insulina/glucagone cardiaco, l’utilizzo del substrato e la funzione
favoriscono la produzione epatica di chetoni cardiaca sono stati determinati in topi diabe-
(in particolare il β-idrossibutirrato) che sono tici (db/db), trattati con o senza empagliflo-
usati come fonte di energia altamente effi- zin e confrontati con non topi diabetici. Il trat-
ciente per la produzione di ATP ossidativo tamento con empagliflozin ha aumentato la
da parte del cardiomiocita; produzione complessiva di energia cardiaca
2. deplezione del sodio corporeo: una riduzio- del 30% circa, prevenendo l’insufficienza
ne della concentrazione di sodio a livello cu- cardiaca, spiegata da un aumento dell’ossi-
taneo può ridurre la pressione sanguigna e dazione del glucosio e degli acidi grassi 39.
migliorare la funzione ventricolare;
3. inibizione di NHE3: esistono due isoforme di Conclusioni
NHE: l’isoforma NHE1 nel cuore e nei vasi, Gli inibitori dello SGLT2 sono una classe di far-
l’isoforma NHE3 a livello renale. Nei cardio- maci dall’interessante e innovativo meccanismo
miociti, il blocco di NHE1 media una riduzio- d’azione che si dimostrano in grado di eser-
ne dell’ingresso di sodio e calcio nel citosol citare effetti metabolici benefici nel paziente
FIGURA 6. Probabili meccanismi dei benefici cardiovascolari degli inibitori dello SGLT2 (da Rabiza-
deh et al., 2019, mod.) 22.
Natriuresi Glucagone Hb e Hct Peso
Pressione MECCANISMI DEI
Resistenza vascolare
sanguigna BENEFICI CARDIOVASCOLARI
Stress ossidativo Effetto sullo SGLT1 Acido urico Schift metabolico
miocardico a favore dei chetoni
Hb: emoglobina; Hct: ematocrito; BP: pressione sanguigna.
Nuove prospettive di efficacia
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020 9 nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozinD. Mannino
con diabete. Inducono infatti una significativa tus and potential clinical implications. Kidney Int
escrezione urinaria del glucosio in eccesso, 2009;75:1272-7.
con conseguente riduzione della glucotossicità, 9
Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, et al.
soprattutto sulla β-cellula, con un suo possibi- Localizations of Na(+)-D-glucose cotransporters
le recupero funzionale. Determinano inoltre un SGLT1 and SGLT2 in human kidney and of SGLT1
in human small intestine, liver, lung, and heart.
calo ponderale e contribuiscono alla riduzione
Pflugers Arch 2015;467:1881-98.
dei valori di pressione sistolica e diastolica e dei 10
Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al. Diabetes
livelli plasmatici di acido urico. Tra i vantaggi di
mellitus, fasting blood glucose concentration,
questi composti vi sono la via di somministrazio- and risk of vascular disease: a collaborative me-
ne, che è quella orale, la completa indipendenza ta-analysis of 102 prospective studies. Lancet
della loro azione dall’insulina e il basso rischio di 2010;375:2215-22.
indurre ipoglicemie. Queste caratteristiche ne 11
Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart
permettono l’impiego in qualunque fase della disease and stroke statistics-2016 update: a re-
malattia diabetica e li rendono farmaci poten- port from the american heart association. Circula-
zialmente utili anche nel trattamento del DMT1. tion 2016;133:e38-360.
Il risultato dei trial clinici di outcome cardiova- 12
Fitchett DH, Udell JA, Inzucchi SE. Heart failure
scolare ha evidenziato che gli inibitori dello outcomes in clinical trials of glucose-lowering
SGLT2 sono in grado di migliorare gli outcome agents in patients with diabetes. Eur J Heart Fail
cardiovascolari e di rallentare la progressione 2017;19:43-53.
della malattia renale diabetica: i risultati di questi
13
Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP, et al.
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Nuove prospettive di efficacia
nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozin 10 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020SGLT2 inibitori: efficacia oltre il controllo glicemico
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Nuove prospettive di efficacia
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020 11 nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozinFOCUS SU ERTUGLIFLOZIN
Eulalia Valentina Greco, Pamela Piscitelli, Salvatore De Cosmo
Unità di Medicina Interna, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG), Italia
Introduzione particolare rilievo negli stadi sia precoci che più
Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tardivi del DMT2.
tipo 2 (SGLT2) o gliflozine sono farmaci recente- Ertugliflozin è una nuova molecola appartenente
mente entrati nella pratica clinica per la gestione a questa classe che possiede un’elevata selet-
del diabete mellito tipo 2 (DMT2), in aggiunta a tività (più di 2.000 volte maggiore) per SGLT2
dieta ed esercizio fisico per migliorare il control- rispetto a SGLT1, inibisce il riassorbimento re-
lo glicemico. nale del glucosio mediato da SGLT2 e aumen-
In condizioni normali, il glucosio filtrato dal ta l’escrezione renale di glucosio riducendo la
rene viene riassorbito assieme al Na nel circo- glicemia.
lo ematico essenzialmente attraverso il tubu- Ertugliflozin è indicato per la terapia del DMT2
lo contorto prossimale. A questo livello infatti in pazienti adulti di età ≥ 18 anni in aggiunta
sono situati i cotrasportatori sodio-glucosio di alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il
tipo 2 (SGLT2) e di tipo 1 (SGLT1), responsabili controllo glicemico, sia in monoterapia, se la
rispettivamente del 90 e 10% del riassorbimen- metformina è controindicata o in caso di intol-
to del glucosio filtrato. Questo fa sì che nelle leranza a essa, sia in aggiunta ad altri farmaci
urine, in condizioni fisiologiche, non ci siano antidiabetici.
tracce di glucosio. Efficacia clinica
Il peculiare meccanismo d’azione di questi far- Il programma di sviluppo clinico di ertugliflozin,
maci, attraverso essenzialmente l’inibizione di denominato eValuation of ERTugliflozin effIcacy
SGLT2, consiste nel ridurre il riassorbimento di and Safety (VERTIS), è composto da nove stu-
glucosio e determinare pertanto un’aumentata di di fase III che hanno coinvolto circa 12.600
escrezione dello stesso a livello urinario, con il adulti affetti da DMT2. I risultati di questi studi
risultato finale di una riduzione dei livelli glicemi- hanno contribuito largamente all’approvazione
ci circolanti. Il meccanismo d’azione è quindi to- di ertugliflozin per la terapia del DMT2, al pari
talmente indipendente dall’insulina e comporta di altri farmaci della classe di inibitori di SGLT2.
una notevole perdita di glucosio (e delle relative Negli studi VERTIS MONO ed estensione del
calorie) con le urine, con una conseguente si- VERTIS MONO ertugliflozin è stato valutato in
gnificativa riduzione del peso corporeo e un mi- monoterapia, nello studio VERTIS SU ertugliflo-
glioramento di altri parametri metabolici senza zin è stato confrontato con glimepiride, mentre
comportare alcun rischio di incremento di epi- lo studio VERTIS RENAL è stato condotto in
sodi ipoglicemici. pazienti con malattia renale cronica (CKD) sta-
Nonostante l’introduzione in commercio degli dio III.
inibitori SGLT2 sia piuttosto recente, una mole Lo studio VERTIS MONO è un trial randomizzato
ormai imponente di studi e una già consolidata in doppio cieco, condotto per valutare l’efficacia
pratica clinica hanno permesso di confermare il e la sicurezza di ertugliflozin in monoterapia in
loro notevole profilo di efficacia, di sicurezza e soggetti affetti da DMT2 e controllo glicemico
di benefici in termini di protezione d’organo. Di inadeguato (HbA1c compresa tra 7,0 e 10,5%).
conseguenza, alla luce dei suddetti dati tutte le Lo studio consisteva di un periodo iniziale di 26
società scientifiche internazionali e nazionali han- settimane di trattamento verso placebo (fase A),
no rivisto gli algoritmi di terapia del DMT2, conce- seguito da un periodo di trattamento con con-
dendo a questo gruppo di farmaci uno spazio di trollo attivo di 26 settimane (fase B, estensione
Nuove prospettive di efficacia
nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozin 12 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020Focus su ertugliflozin
del VERTIS MONO). Alla 26a settimana, le va- terminato, volto a valutare la sicurezza cardio-
riazioni di HbA1c rispetto al basale erano signi- vascolare e renale e l'efficacia di ertugliflozin in
ficative per ambedue i dosaggi di ertugliflozin pazienti con patologia cardiovascolare di origi-
5 e 15 mg (p < 0,001). Entrambe le dosi di er- ne aterosclerotica. Verranno infine esposti i risul-
tugliflozin hanno ridotto significativamente la tati di una network metanalisi che ha confrontato
glicemia a digiuno, i livelli di glucosio postpran- indirettamente ertugliflozin con altri inibitori di
diale a 2 ore e il peso corporeo. Nello studio di SGLT2.
estensione (fase B) è stata confermata l’effica-
cia di ertugliflozin 5 e 15 mg nel ridurre i livelli di VERTIS MET
HbA1c. Ertugliflozin ha inoltre ridotto significati- L’obiettivo del trial VERTIS MET multicentrico,
vamente la glicemia a digiuno, il peso corporeo randomizzato, in doppio cieco, controllato
e la pressione arteriosa sistolica. L’incidenza di verso placebo è stato di valutare la sicurezza
infezioni micotiche genitali nelle donne era si- e l’efficacia di ertugliflozin in pazienti affetti
gnificativamente più elevata in entrambi i gruppi da DMT2 non adeguatamente controllati con
ertugliflozin rispetto al gruppo di controllo. metformina, dieta ed esercizio fisico, e valutare
Lo studio VERTIS RENAL è un trial randomiz- anche gli effetti di ertugliflozin sulla densità
zato in doppio cieco che ha arruolato pazienti minerale ossea (bone mineral density, BMD).
con DMT2 con HbA1c compresa tra 7,0 e 10,5% Il trial VERTIS MET era strutturato in due fasi:
e malattia renale cronica allo stadio III (filtrato fase A di 26 settimane di trattamento e fase
glomerulare stimato compreso tra 30 e 60 mL/ B, un’estensione del trial della durata di 78
min/1,73 m2). I pazienti, in terapia standard per settimane.
il diabete con insulina o sulfoniluree, sono stati Nella fase A 621 pazienti sono stati randomizza-
randomizzati a tre trattamenti: placebo, ertu- ti, con un rapporto di 1:1:1, a ricevere placebo,
gliflozin 5 o 15 mg/die. Alla 26a settimana sono ertugliflozin 5 mg o ertugliflozin 15 mg (n = 209,
state osservate riduzioni di HbA1C rispetto al 207 e 205 rispettivamente) in aggiunta alla met-
basale in tutti i gruppi di trattamento; l’uso proi- formina e allo stile di vita. L’endpoint primario era
bito di metformina è stato identificato in circa il la variazione dell’HbA1c a 26 settimane rispetto
17% dei pazienti e ha influenzato la valutazione al basale, mentre gli obiettivi secondari erano
dell’endpoint primario. Sono state osservate ridu- rappresentati dalle variazioni di FPG, peso cor-
zioni maggiori rispetto al basale di peso corpo- poreo, pressione arteriosa sistolica (SBP) e dia-
reo, glicemia postprandiale e pressione arteriosa stolica (DBP) rispetto al basale. Anche gli eventi
sistolica con ertugliflozin rispetto al placebo alla avversi pre-specificati di speciale interesse e la
26a settimana (coorte CKD in stadio IIIA). variazione percentuale della densità minerale
Nello studio VERTIS SU, Hollander et al. hanno ossea (BMD) rispetto al basale stati valutati alla
voluto testare, in uno studio di non inferiorità, l’ef- 26a settimana.
ficacia di ertugliflozin 5 e 15 mg rispetto a glime- Alla 26a settimana, la variazione dell’HbA1c ri-
piride in pazienti con DMT2 non adeguatamente spetto al basale (8,1%) aggiustata per il pla-
controllati con metformina. Alla 52a settimana la cebo era -0,7% e -0,9% per ertugliflozin 5 e
variazione dell’HbA1c non era differente nei tre 15 mg, rispettivamente (entrambi p < 0,001)
gruppi di trattamento, ma nei pazienti in tratta- (Fig. 1). Le probabilità di ottenere una
mento con ertugliflozin è stata osservata una HbA1c < 7,0% erano significativamente mag-
maggiore riduzione del peso corporeo e della giori in entrambi i gruppi ertugliflozin rispetto
pressione arteriosa sistolica rispetto a quelli trat- al placebo. Ertugliflozin ha ridotto significativa-
tati con glimepiride. La non inferiorità di ertugliflo- mente, rispetto al placebo, i valori di FPG (-27
zin vs glimepiride è stata confermata anche alla e -40 mg/dl per ertugliflozin 5 mg e 15 mg ri-
104a settimana in uno studio di estensione. spettivamente, p < 0,001 per entrambi i gruppi
Di seguito verrano esposti più in dettaglio i risul- di trattamento), peso corporeo (-3,0 e -2,9 kg
tati dello studio VERTIS MET, in cui ertugliflozin per ertugliflozin 5 mg e 15 mg rispettivamen-
è stato valutato in aggiunta alla metformina, e il te, p < 0,001 per entrambi i gruppi di tratta-
disegno dello studio VERTIS CV, recentemente mento), SBP (-4,4 e -5,2 mmHg per ertugliflozin
Nuove prospettive di efficacia
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020 13 nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozinE.V. Greco, P. Piscitelli, S. De Cosmo
FIGURA 1. A), B), C), D), E) Outcome di efficacia nello studio VERTIS MET: variazione media della
HbA1c (A), del FPG (B), del peso corporeo (C), della SBP (D) e della DBP (E) rispetto al basale alla 26a
settimana (da Rosenstock et al., 2018, mod.) 1.
A B
rispetto al basale in FPG (mmol/L)
0,5 1
rispetto al basale in HbA1c (%)
Variazione media LS (IC 95%)
Variazione media LS (IC 95%)
alla 26a settimana
alla 26a settimana
0,0 0
0 -0,1
-0,5 -1
-1,0 -0,7* -2 -1,5*
-0,9*
-2,2*
-1,5 -3
Placebo Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo Ertugliflozin Ertugliflozin
(n = 209) 5 mg 15 mg (n = 209) 5 mg 15 mg
(n = 207) (n = 205) (n = 207) (n = 205)
Valori medi Valori medi
basale 8,2% 8,1% 8,1% basale 9,4 mmol/L 9,3 mmol/L 9,3 mmol/L
C D
rispetto al basale in SBP (mmHg)
corporeo (kg) alla 26a settimana
0 2
Variazione media LS (IC 95%)
Variazione media LS (IC 95%)
rispetto al basale del peso
0
alla 26a settimana
-1
-2 -0,7
-2 -1,3
-4
-3 -4,4**
-6
-2,9* -5,2*
-3,0*
-4 -8
Placebo Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo Ertugliflozin Ertugliflozin
(n = 209) 5 mg 15 mg (n = 209) 5 mg 15 mg
(n = 207) (n = 205) (n = 207) (n = 204)
Valori medi Valori medi
84,5 kg 84,9 kg 85,3 kg basale 129,3 mmHg 130,5 mmHg 130,2 mmHg
basale
E
rispetto al basale in DBP (mmHg)
2
Variazione media LS (IC 95%)
1
alla 26a settimana
0 IC: intervallo di confidenza;
0,2 DBP: pressione diastolica;
-1
FPG: glicemia a digiuno;
-2 HbA1c: emoglobina glicata;
-1,6†
LS: minimi quadrati; PBO: placebo;
-3 -2,2††
SBP: pressione arteriosa sistolica;
-4 SE: errore standard;
Placebo Ertugliflozin Ertugliflozin * p < 0,001 vs placebo;
(n = 209) 5 mg 15 mg
(n = 207) (n = 204)
** p = 0,002 vs placebo;
Valori medi
†
p = 0,013; †† p = 0,001.
basale 77,4 mmHg 78,4 mmHg 78,1 mmHg
Nuove prospettive di efficacia
nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozin 14 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020Focus su ertugliflozin
5 mg ed ertugliflozin 15 mg, rispettivamente; flozin 15 mg rispetto al gruppo placebo/glimepi-
p = 0,002 e p = 0,001, rispettivamente) e DBP ride: i valori medi (IC 95%) delle variazioni erano
(-1,6 e -2,2 mmHg per ertugliflozin 5 mg ed er- -0,50% (-0,95, -0,04) alla 52a settimana e -0,84%
tugliflozin 15 mg, rispettivamente; p = 0,013 e (-1,44, -0,24) alla 104a settimana.
0,001, rispettivamente) (Fig. 1). L’incidenza di
infezioni micotiche genitali era più elevata nei VERTIS-CV
gruppi ertugliflozin (soggetti di sesso femmini- Gli obiettivi dello studio multicentrico, prospetti-
le: placebo = 0,9%; ertugliflozin 5 mg = 5,5%; co, randomizzato evento-guidato eValuation of
ertugliflozin 15 mg = 6,3% [p = 0,032]; sogget- ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular
ti maschi: 0; 3,1; 3,2%, rispettivamente), così Outcomes Trial (VERTIS-CV), ClinicalTrials.gov
come l’incidenza delle infezioni del tratto uri- identifier: NCT01986881, appena terminato volto
nario e dell’ipoglicemia sintomatica. L’inciden- a valutare la sicurezza cardiovascolare e renale e
l'efficacia di ertugliflozin in pazienti con patologia
za di eventi avversi associati a ipovolemia era
cardiovascolare di origine aterosclerotica. In par-
simile tra i gruppi. Ertugliflozin non ha avuto ef-
ticolare, l’endpoint primario consiste nel valutare
fetti avversi sulla BMD alla 26a settimana.
la non inferiorità di ertugliflozin rispetto al placebo
Estensione del VERTIS MET (fase B) sull’outcome composito di morte cardiovascolare,
I risultati della fase B del trial VERTIS MET a infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Gli
104 settimane di trattamento sono stati recente- endpoint secondari consistono nel dimostrare la
mente pubblicati. Lo scopo della fase B del trial, superiorità del farmaco in termini di: 1) outcome
della durata di 78 settimane, è stato di valutare composito di morte cardiovascolare (CV) o di
la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di er- ricovero per scompenso cardiaco; 2) morte CV;
tugliflozin in pazienti adulti affetti da DMT2 non 3) outcome composito di morte renale, dialisi/tra-
adeguatamente controllato dalla metformina. pianto o raddoppio della creatininemia rispetto al
La variazione media (errore standard) della valore basale.
HbA1c rispetto al basale era -0,7% (0,07) e -1,0% Lo studio coinvolge 8.246 soggetti adulti affet-
(0,07) alla 52ª settimana, e -0,6% (0,08) e -0,9% ti da DMT2 e malattia cardiovascolare su base
aterosclerotica accertata (dei distretti corona-
(0,08) alla 104a settimana per ertugliflozin 5 e
rico, cerebrale e/o arteriopatia periferica), che
15 mg, rispettivamente (Fig. 2). Alla 52ª settima-
sono stati randomizzati con rapporto di 1:1:1 a
na il 34,8 e il 36,6% dei soggetti e alla 104a setti-
ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg
mana il 24,6 e 33,7% dei soggetti aveva valori di
o placebo una volta al giorno per via orale, in
HbA1c < 7,0% nei gruppi trattati con ertugliflozin
aggiunta alla terapia ipoglicemizzante standard.
5 e 15 mg, rispettivamente. Ertugliflozin ha ridot-
L’età media è di 64,4 anni, l’11,0% dei pazienti
to, alla 104a settimana rispetto al valore basale,
ha più di 75 anni, la durata media del diabete è
la FPG (-0,6, -1,0 e -1,6 mmol/l con placebo/gli-
di 12,9 anni e l’HbA1c basale di 8,3%. All’inizio
mepiride, ertugliflozin 5 mg e ertugliflozin 15 mg,
dello studio, la coronaropatia era presente nel
rispettivamente) (Fig. 2), il peso corporeo (-0,18,
76,3% dei pazienti, la malattia cerebrovascolare
-3,77 e -3,63 kg con placebo/glimepiride, ertu-
nel 23,1% dei soggetti e l’arteriopatia periferica
gliflozin 5 mg e ertugliflozin 15 mg, rispettiva- nel 18,8% dei casi. Il 23,1% dei pazienti mostra-
mente) e la SBP (0,05, -3,61 e -3,13 mmHg con va un quadro di scompenso cardiaco e una ma-
placebo/glimepiride, ertugliflozin 5 mg ed ertu- lattia renale cronica allo stadio III era presente
gliflozin 15 mg, rispettivamente) (Fig. 3). L’inci- nel 21,6% dei soggetti.
denza di infezioni micotiche genitali femminili
era più elevata con ertugliflozin e l’ipoglicemia Confronto indiretto di efficacia
sintomatica era inferiore per ertugliflozin rispetto dell’ertugliflozin con altri farmaci della classe
a placebo/glimepiride. Sono state inoltre osser- Poiché non esistono studi testa a testa che para-
vate minime differenze nei valori di BMD simili gonino l’efficacia degli SGLT2i, McNeill et al. han-
al gruppo placebo/glimepiride, eccetto a livello no condotto una network metanalisi di studi clinici
femorale totale, in cui la riduzione della BMD era al fine di paragonare in maniera indiretta l’effica-
maggiore nel gruppo di trattamento con ertugli- cia di ertugliflozin vs altri SGLT2i in pazienti con
Nuove prospettive di efficacia
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020 15 nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozinE.V. Greco, P. Piscitelli, S. De Cosmo
FIGURA 2. A), B) Outcome di efficacia nella fase di estensione dello studio VERTIS MET: variazione della HbA1c
(A) nel tempo e variazione del FPG (B) rispetto al basale alla 104a settimana (da Gallo et al., 2019, mod.) 2.
A Placebo/glimepiride Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg
0,0
-0,1 Valori medi
Variazione media ± SE di HbA1c (%)
basale (%):
-0,2 placebo/glimepiride 8,2
-0,3 ertugliflozin 5 mg 8,1
ertugliflozin 15 mg 8,1
rispetto al basale
-0,4
-0,5 Variazione media (SE)
rispetto al basale (%):
-0,6 52a settimana
-0,7 placebo/glimepiride -0,7 (0,08)
ertugliflozin 5 mg -0,7 (0,07)
-0,8 ertugliflozin 15 mg -1,0 (0,07)
-0,9 104a settimana
placebo/glimepiride -0,6 (0,09)
-1,0 ertugliflozin 5 mg -0,6 (0,08)
-1,1 ertugliflozin 15 mg -0,6 (0,08)
BL 6 12 18 26 39 52 65 78 91 104
Tempo (settimane)
Placebo/
glimepiride N: 207 197 193 171 149 147 140 138 131 121 109
Ertugliflozin
5 mg N: 205 197 195 192 190 187 179 169 168 152 147
Ertugliflozin
15 mg N: 202 194 190 187 183 182 173 172 161 154 142
B
0
Variazione media ± SE di FPG (mmol/L)
rispetto al basale
-1 -0,7 -0,6
-1,0
-1,2
-1,6
-2
-2,0
-3
Settimana 52 Settimana 104 Settimana 52 Settimana 104 Settimana 52 Settimana 104
N: 136 N: 104 N: 173 N: 173 N: 173 N: 144
Placebo/glimepiride Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg
Valori medi
9,4 mmol/L 9,3 mmol/L 9,3 mmol/L
basale
BL: valore basale; FPG: glicemia a digiuno; SE: errore standard.
Nuove prospettive di efficacia
nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozin 16 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020Focus su ertugliflozin
FIGURA 3. A), B) Outcome di efficacia nella fase di estensione dello studio VERTIS MET: variazione del peso
corporeo (A) e della SBP (B) nel tempo (da Gallo et al., 2019, mod.) 2.
A Placebo/glimepiride Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg
1
Valori medi
0
corporeo (kg) rispetto al basale
basale (kg):
Variazione media ± SE di peso
placebo/glimepiride 84,51
ertugliflozin 5 mg 84,85
-1 ertugliflozin 15 mg 85,27
Variazione media (SE)
-2 rispetto al basale (kg):
52a settimana
placebo/glimepiride 0,07 (0,24)
-3
ertugliflozin 5 mg -3,23 (0,27)
ertugliflozin 15 mg -3,35 (0,24)
-4 104a settimana
placebo/glimepiride -0,18 (0,32)
ertugliflozin 5 mg -3,77 (0,35)
-5 ertugliflozin 15 mg -3,63 (0,32)
BL 6 12 18 26 39 52 65 78 91 104
Tempo (settimane)
Placebo/
glimepiride N: 207 202 195 175 158 150 142 140 133 123 112
Ertugliflozin
5 mg N: 207 202 200 197 195 191 181 175 169 156 148
Ertugliflozin
15 mg N: 205 200 195 192 186 184 178 175 165 157 145
B Placebo/glimepiride Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg
2
Valori medi
Variazione media ± SE di SBP (mmHg)
1
basale (mmHg):
0 placebo/glimepiride 129,30
ertugliflozin 5 mg 130,48
-1 ertugliflozin 15 mg 130,37
rispetto al basale
-2 Variazione media (SE)
rispetto al basale
-3
(mmHg):
-4 52a settimana
placebo/glimepiride 0,65 (1,16)
-5 ertugliflozin 5 mg -2,63 (1,08)
ertugliflozin 15 mg -4,28 (1,01)
-6
104a settimana
-7 placebo/glimepiride 0,05 (1,35)
ertugliflozin 5 mg -3,61 (1,06)
-8 ertugliflozin 15 mg -3,13 (1,18)
BL 6 12 18 26 39 52 65 78 91 104
Tempo (settimane)
Placebo/
glimepiride N: 201 193 187 167 150 142 134 132 125 115 104
Ertugliflozin
5 mg N: 201 196 194 191 190 187 177 172 166 153 145
Ertugliflozin
15 mg N: 198 191 188 186 180 178 173 170 160 152 142
BL: valore basale; SBP: pressione arteriosa sistolica; SE: errore standard.
Nuove prospettive di efficacia
COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020 17 nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozinE.V. Greco, P. Piscitelli, S. De Cosmo
FIGURA 4. Forest plot per i pazienti con DMT2 inadeguatamente controllati con dieta ed esercizio fisico
(da McNeill et al., 2019, mod.) 3.
MD (95% Crl)
HbA1c (%)
Inibitori di SGLT2 a basso dosaggio
ERTU 5 mg v CANA 100 mg 0,01 (-0,27, 0,28)
ERTU 5 mg v DAPA 5 mg -0,24 (-0,52, 0,04)
ERTU 5 mg v EMPA 10 mg -0,24 (-0,51, 0,03)
Inibitori di SGLT2 ad alto dosaggio
ERTU 15 mg v CANA 300 mg -0,01 (-0,81, 1,42)
ERTU 15 mg v DAPA 10 mg -0,36 (-0,65, -0,08)
ERTU 15 mg v EMPA 25 mg -0,31 (-0,58, -0,04)
-0,7 -0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0,3
Favorisce Favorisce
ERTU il comparatore
FIGURA 5. Forest plot per i pazienti con DMT2 inadeguatamente controllati con sola metformina (da
McNeill et al., 2019, mod.) 3.
MD (95% Crl)
HbA1c (%)
Inibitori di SGLT2 a basso dosaggio
ERTU 5 mg v CANA 100 mg -0,11 (-0,32, 0,10)
ERTU 5 mg v DAPA 5 mg -0,22 (-0,42, -0,02)
ERTU 5 mg v EMPA 10 mg -0,14 (-0,34, 0,07)
Inibitori di SGLT2 ad alto dosaggio
ERTU 15 mg v CANA 300 mg -0,08 (-0,29, 0,13)
ERTU 15 mg v DAPA 10 mg -0,26 (-0,46, -0,06)
ERTU 15 mg v EMPA 25 mg -0,23 (-0,44, -0,03)
-0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,1 0,2
Favorisce Favorisce
ERTU il comparatore
DMT2, HbA1c > 7% e trattati in precedenza con so dosaggio in termini di riduzione dell’HbA1c,
dieta/esercizio fisco (Fig. 4), con metformina da mentre ertugliflozin 15 mg fosse più efficace di
sola (Fig. 5) o metformina più un DPP4i. dapagliflozin 10 mg (MD = -0,36%; CrI = -0,65,
I risultati di questa analisi hanno mostrato come, -0,08) ed empagliflozin 25 mg (MD = -0,31%;
in pazienti non controllati con dieta/esercizio fi- CrI = -0,58, -0,04).
sico, l’efficacia della monoterapia con ertugliflo- Come terapia aggiuntiva alla metformina, er-
zin 5 mg non fosse significativamente differente tugliflozin 5 mg si è dimostrato più efficace nel
rispetto a quella di altri inibitori di SGLT2 a bas- ridurre l’HbA1c rispetto a dapagliflozin 5 mg
Nuove prospettive di efficacia
nella classe degli SGLT2 inibitori: ertugliflozin 18 COLLANA EDITORIALE AMD AGGIORNAMENTI 2020Puoi anche leggere
