PROPRIETA' CHIMICO-FISICHE
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE
PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE DEGLI ACIDI GRASSI Il legame cis, a differenza del legame trans, genera un angolo rigido nella catena idrocarburica
Le catene idrocarburiche sono molecole flessibili dato che il legame singolo C-C ha grande libertà di rotazione; ma la conformazione a più bassa energia è quella completamente estesa. Le catene possono raggrupparsi a dare strutture regolari Il doppio legame genera un angolo rigido (se il doppio legame è trans la molecola risulta lineare come la forma satura) Gli acidi grassi cis insaturi si possono impacchettare meno degli acidi grassi saturi per diminuita possibilità di interazioni di van der Waals tra le catene idrocarburiche CONSEGUENZA BIOLOGICA: LA FLUIDITA ’ DI MEMBRANA DIPENDE DALLA STRUTTURA E DAL GRADO DI INSATURAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI
PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE DEI
TRIGLICERIDI
Grassi propriamenti detti:
solidi a temperatura ambiente
Oli: liquidi a temperatura ambiente
Il punto di fusione dipende dalla
natura degli acidi grassi
allungamento della catena degli
acidi grassi
rapporto acido grassi saturi/acidi
grassi insaturi
isomeria trans/cis
REATTIVITÀ CHIMICA DEGLI ACIDI GRASSI
INSATURI
idrogenazione
A livello commerciale viene usata
per produrre grassi di maggiore
consistenza da grassi vegetali
insaturi
(auto)ossidazione
favorita da luce ed aria
inibita da antiossidanti (vit E)
perossido: formato per l’attacco dell’ossigeno alla posizione allilica, più
prona a generare radicali
conseguente formazione di aldeidi ed acidi grassi volatili (rancidità)
Nell’organismo: ossidazione di membrane cellulari e lipoproteine
FUNZIONI
TRIACILGLICEROLI
fonte energetica costituiscono la maggior parte dei lipidi
assunti con la dieta
riserva di energia (tessuto adiposo)
Sono composti ridotti e quindi liberano più energia quando
vengono ossidati
Sono idrofobi e quindi immagazzinati in forma anidra
Il glicogeno lega una quantità di acqua doppia del suo peso
In un individuo sedentario normopeso
circa 20 % maschi
circa 26 % donna
produzione di calore (grasso bruno)
isolamento termico (grasso sottocutaneo)
FOSFOLIPIDI
I. Strutturale nelle membrane cellulari
II. Precursori di regolatori metabolici
(eicosanoidi: prostaglandine, leucotrieni)
III. Trasporto plasmatico di lipidi:
lipoproteine
fosfolipidi apoB100
colesterolo libero
TG (non esterificato)
esteri del colesterolo
COLESTEROLO
1. STRUTTURALE
Modulatore della fluidità delle membrane e della funzionalità dei recettori
(lipid rafts)
E’ indispensabile nella prima infanzia. Il sistema nervoso termina la sua
maturazione verso i due anni di vita; proprio in questo periodo ha bisogno
di notevoli quantità di colesterolo
Il latte materno è più ricco rispetto al latte di mucca (15-23 mg/100 ml
rispetto a 7-15 mg/100 ml).
2. PRECURSORE
Acidi biliari (400 mg/die; via catabolica), vitamina D, ormoni steroidei
(mineralcorticoidi, corticosteroidi, ormoni sessuali)
EFFETTI DANNOSI
Molecola apolare, insolubile in acqua (sistema di trasporto ematico tramite
lipoproteine) precipita, non più rimovibile, conseguente danno cellulare (se si
accumula in modo errato nelle arterie non può più essere rimosso; i livelli ematici
devono rimanere bassi)
MALATTIA CARDIOVASCOLARE LEGATA ALLE LDL
ACIDI BILIARI
Prodotti del catabolismo • acido colico,
Funzione nell’assorbimento dei lipidi • acido desossicolico
• acido chenodesossicolico
acido taurocolico • acido litocolico
- 3 gruppi -OH polari in C3, C7, C12
- gruppo solfato della taurina
Enzima chiave 7-idrossilasi
• Si trovano nella bile sotto forma di sali idrosolubili di sodio coniugati con
glicina e taurina.
• Agiscono come emulsionanti, promuovendo il riassorbimento nel tratto
intestinale dei grassi e delle sostanze idrofobeCORTICOSTEROIDI
Degradazione enzimatica della catena laterale e ossidazione in varie posizioni dello
scheletro steroidico (nella corteccia surrenale)
GLUCOCORTICOIDI MINERALCORTICOIDI
Cortisone Aldosterone
Cortisolo Corticosterone
Regolano il metabolismo di Regolano il ricambio idrico e salino
carboidrati, proteine, lipidi
(trattengono H2O e Na+, eliminano K+)
Anti-infiammatori
Anti-allergici
Diminuzione dell’assorbimento
intestinale e del riassorbimento
renale del calcioACIDI GRASSI ESSENZIALI
1) STRUTTURALE NEI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA
Modulano le proprietà di recettori, canali ionici, trasportatori, enzimi
Acido linoleico (LA) (ω6): cerammidi della pelle
DHA(ω3): specifica funzione nei processi visivi e neuronali
sistema nervoso - sinapsi (alti livelli di DHA ed acido arachidonico)
retina (DHA 50 % degli acidi grassi totali e 80% dei PUFA di coni e bastoncelli)
spermatozoi
2) MEDIATORI LIPIDICI NELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE
Eicosanoidi (prostaglandine, trombossani, leucotrieni)
3) REGOLATORI DELL’ESPRESSIONE GENICA
Ligandi e regolatori di fattori di trascrizione (“lipid sensors”)
PPAR (Peroxisome Proliferator-Activate Receptor) - enzimi lipolitici
SRE-BP (Sterol Responsive Element-Binding Protein) - enzimi lipogenesi
(acidi grassi, trigliceridi, colesterolo)STRUTTURA
PUFA presenza di strutture ripetitive
= CH−CH2−CH = CH−CH2−CH =CH−CH2−CH =
che danno alla molecola alta flessibilità
DHA estrema flessibilità, incompatibile con colesterolo e sfingolipidi
In genere nelle membrane cellulari
“lipid rafts” ricche in colesterolo, sfingolipidi, ac grassi saturi
piattaforma per specifiche proteine di membrana
In alcune membrane specializzate: “domini non rafts”
membrana del bastoncello: depleta in colesterolo e ricca in DHA
sottile e permeabile
La dieta induce cambiamenti nella composizione dei lipidi di membrana
l’unico organo che fa eccezione è il cervelloEICOSANOIDI C20
PROSTAGLANDINE (PGE; PGF serie 1,2,3 dal numero di doppi legami)
TROMBOSSANI (TX)
PROSTACICLINE (PGI)
LEUCOTRIENI
Sintetizzati in tutte le cellule tranne eritrociti
Non si immagazzinano
Azione locale
PG: Risposta infiammatoria
Febbre
Pressione sanguigna
Coagulazione del sangue
Parto
Riassorbimento osseo
Leucotrieni risposta immunitaria
risposta infiammatoriaFosfolipidi di membrana
Serie n-6 serie n-3
ARA (20:4n-6) ciclossigenasi EPA (20:5 n-3)
inattivata da aspirina
eicosanoidi derivati n-6 eicosanoidi derivati n-3
serie 2 prostanoide serie 3 prostanoide
TXA2, PGE2, PGI2 TXA3, PGE3, PGI3
pro-infiammatori anti-infiammatori
pro-aggreganti anti-aggreganti
n-6 contribuiscono alla risposta infiammatoria ed al danno ossidativo
n-3 migliorano l’emodinamica ed inibiscono la trombogenesi:
prevenzione di malattie cerebrovascolari senili (Alzheimer, Parkinson)
prevenzione di malattie cardiovascolariPUFA
quali regolatori del metabolismo lipidico
“sensori dello stato lipidico”METABOLISMO 1. Biosintesi
CLASSI IN BASE AL METABOLISMO
3 classi metabolicamente non interconvertibili
SATURI E MONOINSATURI (sintetizzati ex novo)
acido palmitico (16:0) acido palmitoleico (16:1 n-7)
acido stearico (18:0) acido oleico (18:1 n-9)
CLASSE n-6 (sintetizzati a partire da precursore essenziale)
acido linoleico (LA 18:2 n-6) acido arachidonico (C20:4 n-6)
CLASSE n-3 (sintetizzati a partire da precursore essenziale)
acido -linolenico (ALA 18:3 n-3)
acido eicosapentaenoico (EPA C20:5 n-3)
acido docosaesaenoico (DHA C22:6 n-3)BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI SATURI E MONOINSATURI
acido oleico C18:1 cΔ9
SINTESI EX NOVO: acetilCoA ACIDO PALMITICO
Glucosio piruvato CH3-CO-SCoA CH3-(CH2)14-COOH
Nel citosol (epatociti, adipociti) per azione della acido grassi sintasi
ALLUNGAMENTO E DESATURAZIONE DELL’ACIDO PALMITICO
RETICOLO ENDOPLASMATICO
1°allungamento: ac.palmitico + acetilCoA ACIDO STEARICO C18:0
2°desaturazione:
acido stearico + NADH + steroilCoA (-9) desaturasi ACIDO OLEICO
Acido oleico: substrato preferito di
acilCoA colesterolo acil transferasi (ACAT) esteri colesterolo
assemblaggio VLDL
diacil glicerolo acil transferasi biosintesi trigliceridiREGOLAZIONE DELLA BIOSINTESI
steroilCoA (-9) desaturasi (SCD)
ubiquitaria Cocnvert
alta espressione nel fegato e nel cervello
dieta ricca in carboidrati (glucosio, fruttosio)
insulina
PUFA
che abbassano i livelli nucleari di fattori trascrizionali (SRE-
BP1c) responsabili della induzione degli enzimi glicolitici e
lipogenici da parte dell’insulinaacido linoleico ed acido -linolenico sono
nutrienti essenziali
Piante sono in grado di desaturare in
posizione 12 e 15 ma non in posizione 5
e 6
sintetizzano i precursori ma non i derivati
Animali in grado di desaturare in posizione
5 e 6 ma non in posizione 12 e 15
sintetizzano i derivatiserie n-9 serie n-6 serie n-3
CH3-CO SCoA
C18:1 9 C18:2 9, 12 C18:3 9, 12, 15
acido oleico acido linoleico (LA) acido -linolenico
acido eicosatrienoico acido arachidonico acido eicosapentaenoico
C20:3 5, 8, 11 ARA C20:4 5, 8, 11, 14 EPA C20:5 5, 8, 11, 14, 17
acido docosaesaenoico
DHA C22:6 4, 7, 10, 13, 16, 19
Aumenta il numero di doppi legamiBIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI POLINSATURI
fegato, astrociti, endotelio vascolare di retina e cervello
RETICOLO ENDOPLASMATICO
LA e ALA subiscono cicli alternati di
- desaturazione (-6 desaturasi e -5 desaturasi) e
- allungamento + acetilCoA (elongasi)
PEROSSISOMA
sintesi DHA (beta ossidazione di C24)
MEMBRANA PLASMATICA
Fosfolipidi
C20 (ciclossigenasi, lipossigenasi) eicosanoidi
(prostaglandine, trombossani, leucotrieni)6 DESATURASI:
ENZIMA CHIAVE che catalizza la 1° tappa limitante
Produzione di PUFA (highly unsatured fatty acid) mantenuta entro stretti
ambiti
DIETA
apporto calorico, composizione in lipidi
dieta ricca in acidi grassi saturi o mono insaturi (burro)
dieta ricca in PUFA (oli vegetali, oli marini) (alti introiti di EPA o DHA portano
a diminuzione di acido arachidonico ed eicosanoidi n-6 derivati)
(inibizione a feedback dai prodotti della stessa o altra serie)
ORMONI
insulina (glucosio) (diminuiti livelli nel diabete tipo 1)
si può considerare enzima lipogenico
glucagone
adrenalina
ACTH
glucocorticoidiCOMPETIZIONE tra SUBSTRATI n-9, n-6, n-3
Affinità della desaturasi in vitro: n-3 >n-6 >n-9
ma nella dieta occidentale si ha assunzione di
- alte dosi di acido oleico
- alte dosi di acido linoleico
(sintesi dell’acido arachidonico prevale su assunzione)
- basse dosi di n-3
controllo enzimatico importante quando la via biosintetica è la principale
fonte di PUFA
ANIMALI: erbivori > onnivori >carnivori
UOMO: vegetariani-vegani >onnivori> mangiatori di pesce
via biosintetica prevalente rispetto all’assunzione ed aumenta l’espressione
di desaturasiAcido linoleico incorporato nei fosfolipidi dei tessuti e dei depositi adiposi costituisce una forma di riserva ALA: scarsamente incorporato in fosfolipidi e indirizzato verso l’ossidazione 5-10% ALA EPA 1% -
METABOLISMO 2. catabolismo
CATABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI
-OSSIDAZIONE con produzione di CH3-CO-SCoA
coinvolti nella biosintesi e nella degradazione dei PUFA
Piccoli organelli circondati da una singola
membrana che contengono enzimi coinvolti in
numerose reazioni, tra cui reazioni del
metabolismo energetico (metabolismo lipidico, basi
azotate,…)
2. MITOCONDRI
Degradazione di acidi grassi lunghezza C18-C16-OSSIDAZIONE PEROSSISOMIALE
A differenza della -ossidazione mitocondriale
non richiede carnitina
acil CoA ossidasi: utilizza O2H2O2
(catalasi 2 H2O2 H2O + O2)
E’ utilizzata per la
- -ossidazione di acidi grassi C>20
- sintesi DHA
- acidi grassi a catena ramificata
- sintesi degli acidi biliari dal colesterolo (27 C24)
Livelli ematici di acidi grassi con un numero di atomi di C>22 usati come
diagnosi prenatale o neonatale di alterazione perossisomiale
Disordini perossisomiali sono gravi (sindrome di Zellweger con incapacità
di trasportare acidi grassi nei perossisomi è mortale nel 1°anno di vita)FONTI ALIMENTARI
LIPIDI DI INTERESSE ALIMENTARE
GRASSItriacilgliceroli (o trigliceridi) 95%
fosfolipidi 3-6%
COLESTEROLO
libero o esterificato nei grassi di origine animale
VITAMINE LIPOSOLUBILI A, D, E, K
LIPIDI ESSENZIALI
da introdurre con la dieta
VITAMINE LIPOSOLUBILI (A, E, K)
ACIDI GRASSI POLINSATURI: acido linoleico; acido alfa linolenicoACIDI GRASSI SATURI più comuni
Corta catena (C4:0-C6:0) Grassi del latte vaccino
acido butirrico e derivati
acido esaenoico
Media catena (C8:0-C14:0) Oli tropicali (cocco, palma)
acido laurico (C12:0) (termine industriale: oli vegetali)
acido miristico (C14:0)
Lunga catena ≥ C16 nei grassi animali e
acido palmitico (C16:0) vegetali
acido stearico (C18:0) burro di cacaoC12:0, C14:0
C12:0, C14:0
burro di cacao C18:0, C16:0
stearico 37%, C4:0-C6:0
palmitico 25% C18:0, C16:0
oleico 34%,
linoleico 3%FONTI DIETETICHE DI PUFA
ω3 e ω6 devono essere necessariamente introdotti con la dieta poiché non siamo
in grado di introdurre doppi legami oltre la posizione Δ9 e in quindi in posizione 3
o 6 (mentre possiamo "desaturare" verso l'estremità carbossilica e allungare la
catena carboniosa)
FONTI DIETETICHE DI ω-6
Acido linoleico: olio di girasole, olio di mais, olio di soia (50%)
Acido arachidonico: carne ed uovaFONTI DIETETICHE DI ω-3 α-linolenico (ALA): olio di soia (8%), noci, germe di grano (8%), semi di lino (58%) acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA): pesce grasso (salmone, tonno, sardine, trota) oli di pesce, frutti di mare, sulla base della catena alimentare e del fitoplancton (alghe) all’origine Salmone 1700- 2100 (atlantico) mg EPA+ DHA/100 mg di parte edibile Aringa 1800 mg / 100 g Tonno 700-1500 mg / 100g Trota 900- 1200 mg / 100g Pesce azzurro 300 mg EPA- 500 mg DHA/ 100 g
Dieta occidentale sbilanciata verso ω-6 (USA ω-6/ω-3 > 15)
consumo olio di mais e di girasole ricchi in ω-6 e basso contenuto ω-3
basso consumo di pesce
consumo di carne di bovino, pollo, maiale allevati con mangime a base di mais
monoinsaturi
Why and How Meet n-3 PUFA
Dietary Recommendations?
Gastroenterol Res Pract. 2011
saturi
PUFA
ω6
ω6/ω3
ω3
Unione EuropeaCOLESTEROLO
quantità riportate come mg per 100 g di alimento edibile
cervello di animali
tuorlo d' uovo
un uovo intero contiene 400 mg di colesterolo per 100 g
Burro
Frutti di mare (aragosta, gamberi, ostriche, cozze)
Salumi grassi
Formaggi grassi (pecorino, grana, parmigiano ecc.)
Carne e pesce magri
(petto di pollo, tonno, pesce spada ecc.)LARN 2014
età SDT AI RI
(suggested dietary target) (Adequate intake) (Reference intake)
6-12 mesi totali 40%
saturi < 10%
PUFA 5-10%
n-6 4-8%
n-3 EPA-DHA 250 mg 0,5-2%
+ DHA 100 mg
ac. grassi trans meno possibile
1-17 anni totali 1-3: 35-40%
> 4: 20-35%
saturi < 10%
PUFA 5-10%
n-6 4-8%
n-3 EPA-DHA 250 mg 0,5-2%
1-2 anni + DHA 100 mg
ac. grassi trans meno possibile
> 18 anni totali 20-35%
saturi < 10%
PUFA 5-10%
n-6 4-8%
n-3 EPA-DHA 250 mg 0,5-2%
ac. grassi trans meno possibile
colesterolo < 300 mg
gravidanza totali 20-35%
allattamento saturi < 10%
PUFA 5-10%
n-6 4-8%
n-3 EPA-DHA 250 mg 0,5-2%
+ DHA 100-200 mg
ac. grassi trans meno possibile
colesterolo < 300 mgDIGESTIONE LIPIDI
DIGESTIONE LIPIDI
Principalmente nel digiuno e nel duodeno per azione
combinata di:
1. Lipasi (enzimi con pH ottimale 2-6)
2. Fosfolipidi
3. Sali biliari
LIPASI
H2O H2O
lipasi
R-COOH R-COOH
lipasi
TRIGLICERIDE DIGLICERIDE MONOGLICERIDESTOMACO
10% dei lipidi assorbiti
1. Lipasi gastrica pH 2-4
2. Importante nel periodo neonatale (idrolisi 30% dei
lipidi alimentari)
I lipidi del latte sono substrati ottimali in quanto contengono acidi grassi
a catena breve in posizione 3 che dopo idrolisi vengono assorbiti
attraverso la parte gastrica ed immessi in circolo. Gli acidi grassi a
catena più lunga passano nel duodenoDUODENO E DIGIUNO 1. Il pH acido gastrico e altri componenti del chimo gastrico causano il rilascio di colecistochinina e secretina che inducono la secrezione di bile (sali biliari, fosfolipidi e colesterolo) e succhi pancreatici (lipasi, bicarbonato) 2. I sali biliari e i fosfolipidi (principalmente la fosfatidilcolina) disperdono i lipidi apolari (trigliceridi e esteri del colesterolo) in micelle e li stabilizzano grazie alle cariche elettriche formando emulsioni (aumenta la superficie di azione)
DUODENO E DIGIUNO 1. Le micelle aumentano le proprie proprietà emulsionanti con l’incorporazione dei 2- monoacilgliceridi e con la lisofosfatidilcolina 2. La lipasi pancreatica agisce grazie alla presenza della colipasi (presente nel succo pancreatico ed attivata dalla tripsina, 2:1) nell’interfaccia acqua-lipidi delle micelle 3. La lipasi è specifica per i legami in posizione sn-1 e sn- 3, rilascia monoacilglicerolo e acidi grassi 4. Man mano i prodotti dell’idrolisi vengono sottratti e assorbiti
acido taurocolico
Idrossilato in C3, C7, C12
BILE
BILE 82% H2O
Il restante in proporzione
5% colesterolo
5% colesterolo
15% fosfolipidi
80% sali15% fosfolipidi
biliari
80% Sali biliari
CIRCOLO ENTEROEPATICO sali biliari: sintetizzati 400 mg/die
riciclati 20-30 g/dieSistema
lipasi-colipasi
Complesso 1:1
Bersaglio dell’ Orlistat
farmaco antiobesità
Mancata digestione del 30%
TGColesterolo esterasi Libera colesterolo che viene assorbito in forma libera Estere del colesterolo → colesterolo + acido grasso Fosfolipasi A2 Idrolizza i fosfolipidi rilasciando l’acido grasso in posizione 2 e lisofosfolipidi assorbiti come tali oppure liberano l’acido grasso in posizione 1 Fosfogliceride → lisofosfogliceride + acido grasso
PRODOTTI DELLA DIGESTIONE
monoacilgliceroli, acidi grassi, lisofosfatidilcolina,colesterolo
ASSORBIMENTO
Tappa limitante della digestione dei lipidi
In genere alta efficienza 95%
Formazione di piccole micelle 3-10 nm
influenzato dalla lunghezza della catena
contenenti anche le vitamine A, D, E, K
grazie alla azione dei sali biliari, detergenti biologici
DIFFUSIONE PASSIVA: gradiente di concentrazione mantenuto dalla
riesterificazione nel R.E. dell’enterocita (acidi grassi e monogliceridi)
TRASPORTO FACILITATO mediante trasportatori
Fatty Acid Transport Protein (FATP) a basse concentrazioniASSORBIMENTO
I sali biliari passano nell’ileo dove vengono assorbiti per ritornare al fegato
Acidi grassi a catena corta passano direttamente nel circolo portale epatico
Acidi grassi a catena lunga si legano a specifiche proteine di membrana
dell’enterocita (IFABP) e trasferiti al reticolo endoplasmatico rugoso per
risintetizzare i trigliceridi:
Via del 2-monoacilglicerolo (più importante nell’intestino):
monogliceride:acilCoA aciltransferasi
2-monogliceride + AcilCoA 1,2 digliceride + CoA
digliceride:acilCoA aciltransferasi
1,2 digliceride + AcilCoA trigliceride + CoA
Via del glicerolo fosfato che dà acido fosfatidico
Il colesterolo viene esterificato da un’acil-CoA aciltransferasiTRASPORTO EMATICO
e
CAPTAZIONELIPOPROTEINE PLASMATICHE
Gli acidi grassi sono trasportati in circolo
attraverso l’albumina fegato, tessuto
adiposo
La maggior parte dei lipidi viene
trasportata attraverso le lipoproteine:
Nucleo di triacilgliceroli e/o esteri del
colesterolo
Involucro di fosfolipidi, colesterolo e
proteine specifiche (apolipoproteine)
DIFFERENTI PER COMPOSIZIONE
LIPIDICA E PROTEICA E DENSITA’Densità e dimensioni dipendono dal rapporto quantitativo proteine/lipidi
La densità aumenta all’aumentare del contenuto proteico
8% proteine 2% proteine
60% TG 85% TG
fosfolipidi fosfolipidi
22% proteine
6% TG
fosfolipidi
2/3 colesterolo
50% proteine
20% fosfolipidi
1/3 colesteroloChilomicroni
lipoproteine meno dense
contengono trigliceridi e colesterolo esogeni (pasti) aumentano nel
sangue dopo i pasti (emivita di 5 minuti)
esocitosi nel sistema linfatico, raccolti nel vaso chilifero con la linfa
intestinale e passano nella circolazione sistemica attraverso il dotto
toracico che sbocca nella vena cava superiore, che li porta ai tessuti
periferici (chilomicroni remnants)
VLDL (Lipoproteine a bassissima densità)
contengono trigliceridi e colesterolo endogeni
dal fegato ai tessuti periferici
IDL (Lipoproteine a densità intermedia)
Hanno minore quantità di trigliceridi rispetto a chilomicroni o VLDL, e
contenuto relativamente elevato di colesterolo
si formano quando VLDL perdono i propri trigliceridi durante il passaggio nel
sangue
Come VLDL, IDL rappresentano un elemento di passaggio nel trasporto del
colesterolo ai tessuti periferici e nel suo ritorno al fegatoLDL (Lipoproteine a bassa densità)
pochi trigliceridi, più elevata concentrazione di colesterolo
trasportano direttamente il colesterolo ai tessuti periferici
(ossidazione - aterosclerosi)
Alti livelli associati a rischio di malattia cardiovascolare
HDL (Lipoproteine ad alta densità)
fosfolipidi e proteine, con piccolissime quantità di trigliceridi (5%) e modiche
quantità di colesterolo (25%)
rappresentano circa il 25% del colesterolo nel sangue
fonte di colesterolo per i tessuti endocrini
eliminano dalla circolazione il colesterolo in eccessoENZIMI E PROTEINE COINVOLTI NEL METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE
LPL (lipoproteina lipasi)
Espressa in diversi tessuti (cardiaco, adiposo, muscolare, e ghiandola
mammaria funzionante)
Interagisce sull’endotelio dei capillari con le lipoproteine ricche in
trigliceridi (chilomicroni e VLDL)
Regolazione tessuto-specifica (a digiuno è più alta nel cuore rispetto al
tessuto adiposo, dopo pasto è il contrario)
Attivata da insulina ed Apo C-II
Inibita da acidi grassi liberi da essa rilasciati
Il polimorfismo C1595G è associato a:
minor rischio di insorgenza di patologie cardiovascolari
ridotta pressione arteriosa
bassi livelli di trigliceridiLCAT (lecitina:colesterolo aciltransferasi)
Sintetizzata nel fegato e secreta nel plasma, dove circola associata alle
HDL determinandone la maturazione
La concentrazione plasmatica nell’uomo (circa 5 mg/L) è scarsamente
influenzata da sesso, età, abitudini alimentari, fumo
Trasferisce l’acido grasso in sn-2 della lecitina (fosfatidilcolina)
all’ossidrile in 3 del colesterolo, con formazione di colesterolo esterificato
e lisolecitina (Circa il 75% del colesterolo plasmatico è in forma
esterificata e deriva quasi interamente dall’azione dell’LCAT)
Lecitina + colesterolo → lisolecitina + colesterolo esterificato
Attivata principalmente da Apo A1
Facilita l’attività delle HDL nel rimuovere il colesterolo in eccesso
nella parete arteriosa
(AZIONE CARDIOPROTETTIVA)CEPT (proteina che trasferisce colesterolo esterificato) Maggiormente associata alla superficie della HDL Permette il trasferimento degli esteri del colesterolo dalle HDL al fegato PLTL (proteina che trasferisce fosfolipidi) Trasferisce fosfolipidi tra le HDL e le altre lipoproteine Trasferisce il colesterolo non esterificato PLA2 (fosfolipasi A2) Localizzato sulla superficie endoteliale Dipendente dai processi infiammatori
Funzione delle apolipoproteine:
Secrezione - Attivazione di enzimi - Legame a recettori
apoproteina lipoproteina funzione
B48 chilomicroni secrezione chilomicroni
B100 VLDL 50 % secrezione VLDL
LDL 100 % lega recettore LDL
C(II) chilomicroni, VLDL attiva LPL
A(I, II) HDL attiva LCAT
E chilomicroni, VLDL, HDL lega recettori epaticiAPO E (apolipoproteina E)
Coinvolta nel trasporto del colesterolo
Sono presenti tre isoforme di ApoE
Sintetizzata nel fegato
Uno dei primi marcatori genetici ad essere studiati come fattore di rischio
per l’infarto del miocardio
APOE4
Studi di popolazione:
Fattore di rischio genetico per l’infarto del miocardio in età avanzata
Livelli più elevati di colesterolo totale e di LDL
E’ più frequente nelle persone affette da malattia di Alzheimer rispetto a
quelle sane (in eterozigosi, determinerebbe un aumento di circa 3 volte del
rischio di sviluppare la malattia nelle forme ad esordio tardivo, familiari e
sporadiche)COLESTEROLO
1. DIETA Presente in alimenti di origine animale 300 mg/die (adulti) (60% assorbito in media) (i fitosteroli con diversa catena laterale, assorbiti
LIVELLI EMATICI Colesterolo totale valore normale: < 200 mg/100mL (LDL 250 mg/100mL (LDL >160mg/100mL) • Le cause principali del suo innalzamento sono la presenza di una predisposizione ereditaria e una dieta troppo ricca di cibi ad alto contenuto di colesterolo, che sono anche ricchi di grassi saturi (come il tuorlo dell'uovo, il fegato e i polmoni) • Per questo motivo la quantità di colesterolo introdotto con la dieta non dovrebbe superare i 300 mg al giorno
EPATOCITA: OMEOSTASI DEL COLESTEROLO omeostasi epatica studiata da 30 anni Michael Brown e Joseph Goldstein 1985- premio Nobel - basi molecolari della ipercolesterolemia familiare 2003 - Albany Medical Center Prize - controllo trascrizionale della biosintesi BIOSINTESI enzima chiave HMGCoA REDUTTASI captazione dal circolo VIE COORDINATE recettori per le lipoproteine dai livelli di colesterolo CATABOLISMO enzima chiave COLESTEROLO 7 IDROSSILASI ENTEROCITA studiata negli ultimi anni CAPTAZIONE ed EFFLUSSO DAL LUME INTESTINALE Biosintesi Formazione dei chilomicroni
acetato
CH3 isoprene
3HC–C=CH–CH3
polimerizzazione
terpenemonoterpene C10 diterpene c20
fitolo
nella clorofilla
limonene citronella mentolo
trans retinale
triterpene
C30
tetraterpene C40
squalene lanosterolo Licopene (pigmento rosso del pomodoro)acetilCoA STRATEGIA della VIA BIOSINTETICA
ATP, NADPH C
isoprene RETICOLO
C-C=C-C ENDOPLASMATICO
(5 atomi di carbonio)
polimerizzazione
squalene CH2
(30 atomi di carbonio) CH2
O2 3HC
CH3
CH3
lanosterolo
CH3
Prodotto di ciclizzazione HO
(30 atomi di carbonio) H
CH3 CH3
O2
3HC
NADPH CH3
CH3
colesterolo
(27 atomi di carbonio) HOBIOSINTESI
Acetil CoA mitocondriale
- piruvato (da glucosio)
- -ossidazione acidi grassi
esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato
citrato + ATP + CoASH + citrato liasi --> ossalacetato + acetil CoA + ADP + Pi
NADPH + H+
- via dei pentosi fosfati (glucosio)
- enzima malico
ossalacetato + NADH malato + NAD+
malato + NADP+ + H2O + enzima malico piruvato + HCO3- + NADPH + H+
ATP fosforilazione ossidativa1. Conversione di un frammento C2 (acetil CoA) in un
composto C6 (mevolonato)
CoA-SH 2NADPH + H+ 2NADP+
CoA-SH
– COO
–
CO-S-CoA + CH3 COO
HMG~CoA HMG ~CoA
sintasi CH2 CH2
* CH3 * C=O reduttasi
CH2 HO-C-CH3 HO-C-CH3
CO -S-CoA CH2 CH2
CO -S-CoA CH2O H
acetil CoA acetoacetil CoA idrossimetil glutaril ~ CoA mevalonato
(HMG~CoA)
HMG~CoA reduttasi
legata al reticolo endoplasmatico tramite la porzione N-terminale che
contiene un dominio sensibile agli steroli importante per la stabilità
porzione C-terminale citosolica che contiene il dominio catalitico
PUNTO DI CONTROLLO DELL’INTERO PROCESSO BIOSINTETICO2. Conversione del composto C6 a C5 (isoprene attivato)
Tre tappe di fosforilazione ad opera di chinasi con il consumo di 3 ATP
ATP ADP ATP ADP
COO
– – –
COO COO
mevalonico fosfomevalonico
CH2 chinasi CH2 chinasi CH2
HO-C-CH3 HO- C-CH3 HO- C-CH3
CH2 CH2 CH2
CH2O H CH2-O-PO3H– CH2-O-P~P
mevalonato 5 fosfomevalonato 5 pirofosfomevalonato
ATP ADP + Pi CH2 CH3
CO2 I
II
C - CH3 C - CH3
fosfomevalonico isopentenilpirofosfato CH
decarbossilasi CH2 isomerasi
CH2-O-P ~P CH2-O-P ~P
3 isopentenilpirofosfato dimetilallilpirofosfato
isoprene attivato3. Polimerizzazione della molecola isoprenica
C5 C5 C10
PPi
+
prenil
transferasi
dimetilallilpirofosfato Isopentenil pirofosfato
geranilpirofosfato
2X C15
C30
PPi
NADPH + H+ NADP+
+ 2PPi
prenil
transferasi
farnesilpirofosfato squalene sintasi squalene4. Ciclizzazione dello squalene a lanosterolo e
conversione a colesterolo
O2
NADPH + H+ NADP
+
Squalene
epossidasi
H2 O
H+
squalene
squalene epossido
Squalene
epossido
ciclasi 19 reazioni
(NADPH e O2)
lanosterolo
rimozione 3 metili (due in C4 ed uno in C14) come CO2
saturazione doppio legame (catena laterale)
spostamento doppio legame (8,9 5,6)ALTRE BIOSINTESI
selenoproteine
Sec-tRNA
Isopentenil pirofosfato
isopenteniladenosina
trasduzione
del segnale
farmaci
Proteine antitumorali
Dolicolo-P
isoprenilate (Ras) 18-20 unità
farnesilpirofosfato
Eme a
Proteine
citocromo c ossidasi N- glicosilate
+ Tyr
(immunoglobuline)
CoQ10 o ubichinone
Colesterolo
Trasporto Antiossidante ormoni vitamina D
elettroni lipofilo
mitocondriale acidi biliari
membraneIl colesterolo importato blocca la sintesi del colesterolo e del recettore
REGOLAZIONE DELLA ATTIVITA’ DELLA HMG~CoA REDUTTASI
LIVELLI DI REGOLAZIONE DELLA HMGCoA REDUTTASI
I. modulazione attività catalitica tramite inibizione da prodotto
mevalonato
farmaci (statine)
II. modificazione covalente tramite fosforilazione/defosforilazione
forma non fosforilata più attiva
forma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente
ATP/AMP ≈ 50
piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP]
Calo in [ATP] inibisce sintesi colesterolo e ac. grassi
III. modulazione dei livelli proteici tramite degradazione e biosintesi
via principale
VARIAZIONI DI ATTIVITA’ FINO A 200 VOLTESTATINE
H HO
O COO- COO-
X O OH H 3C OH R = CH3 X= H lovastatina
O
CH3 R = CH3 X= CH3 simvastatina
CH3
R
Inibitori competitivi della HMG CoA reduttasi
effetti positivi
sintesi colesterolo
sintesi del recettore per le LDL
livelli di LDL (~ 50%)
effetti positivi o negativi a prescindere dal colesterolo
anti-infiammatori miopatia (coenzima Q?, selenoproteine?, alterato
anti-aggreganti metaboslimo isoprenico?)
neuropatia
Terapia combinata con inibizione dell’assorbimento intestinale
alimenti (fibre, fitosteroli)
farmaci (ezetimibe)REGOLAZIONE di LIVELLI di HMG~COA REDUTTASI
controllo feedback da parte del colesterolo
DEGRADAZIONE e BIOSINTESI
REGOLATE
dai LIVELLI CELLULARI DI COLESTEROLO
(tramite sensori dei livelli di colesterolo del R.E.)
tramite
PROTEOLISI CONTROLLATAHMG~CoA reduttasi
2 DOMINI
dominio idrofilico
citosolico C-terminale
catalitico
dominio idrofobico N-terminale
ancorato al R.E. che contiene un
dominio sensibile agli steroli
importante per la stabilità
I. DEGRADAZIONE (emivita 3 h)
dominio sensibile agli steroli “sterol-sensing domain”
in presenza di alti livelli di colesterolo degradata dal
sistema ubiquitina- proteasomaII: REGOLAZIONE TRASCRIZIONALE Sterol Regulatory Element - Binding Protein SRE-BP Legano sequenze SRE Sterol Regulatory Element presenti nel promotore di geni coinvolti nella biosintesi di acidi grassi e colesterolo 2 isoforme sintetizzate da due distinti geni SRE-BP1c più selettiva per biosintesi trigliceridi SRE-BP2 più selettiva per biosintesi colesterolo
Regolazione di SRE-BP
TRASCRIZIONALE aumento di sintesi in seguito a segnale glucosio/insulina
importante per SRE-BP 1 > SRE-BP 2
SREBP- Cleavage Activating Protein
(sensore del colesterolo)
POST-TRADUZIONALE
SRE-BP 2 da parte del colesterolo
Proteina precursore di 125 kDa
ancorata al reticolo endoplasmatico
In seguito a due specifiche rotture
proteolitiche nel Golgi, si ottiene la
forma solubile attiva nucleare: proteasi del
sito 1
parte N-terminale (68 kDa)
proteasi del
sito 2
alto [colesterolo] lento rilascio proteolitico
basso [colesterolo] aumenta il rilascio della forma attivaSCAP proteina tetramerica che risponde in maniera cooperativa ai livelli di
colesterolo
contiene“sterol-sensing domain”
(omologo a quello di HMG-CoA)
colesterolo si lega e induce
cambio conformazionle
Arun Radhakrishnan1 et al.
Cell metabolism 2008REGOLAZIONE GLOBALE
ALTI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A
1. Aumento della degradazione di HMG-CoA reduttasi
2. Diminuzione della attivazione di SRE-BP
SI ABBASSANO I LIVELLI
BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO PORTANO A
1. Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi
2. Aumento della attivazione di SRE-BP
SI INNALZANO I LIVELLIPuoi anche leggere
