NAFLD/NASH? La lipasi acida lisosomiale svolge un ruolo nella - Francesco Angelico
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La lipasi acida lisosomiale
svolge un ruolo nella
NAFLD/NASH?
Francesco Angelico
Principali tappe nell’uptake e degradazione delle LDL
LDL-R
LAL LDL-R
SREBPs SREBPs
ABCA1 HDL-c ABCA1 HDL-c
nucleus nucleus
ACAT VLDL-c VLDL-c
ACAT
HMGCoA HMGCoA
lysosome lysosome
LDL-C
Esteri del Lisosoma
Colesterolo
LAL
SREBPs
↓Colesterolo Libero ↑ Sintesi
ACAT
↓Acidi grassi Colesterolo e
VLDL
↑ VLDL-C
HMGCoA-R
↓ ABCA1
↓ HDL
Epatocita
Deficit di lipasi lisosomiale acida La gravità del quadro clinico dipende dal livello dell’ attività residua della LAL.
Manifestazioni cliniche di deficit di lipasi
lisosomiale acida
Sindrome di Wolman - fenotipo ad insorgenza precoce che si manifesta
durante i primi sei mesi di vita e risulta rapidamente fatale per il paziente.
Il ritardo della crescita si accompagna a malassorbimento, epato-
splenomegalia, disfunzione epatica rapidamente progressiva e anemia. La
sopravvivenza oltre l’anno di età è molto rara.
Malattia d’accumulo di Esteri del Colesterolo (CESD) - fenotipo ad
insorgenza tardiva (bambino ed adulto) che si manifesta con accumulo di
grassi in vari tipi di cellule e tessuti, dislipidemia, steatosi epatica non
alcolica microvescicolare, ipertransaminasemia, epatomegalia e una
progressiva progressione verso la cirrosi epatica.
Malattia di Wolman Fenotipo ad insorgenza precoce che si manifesta durante i primi sei mesi di vita e risulta rapidamente fatale per il paziente. Il ritardo della crescita si accompagna a malassorbimento, epato-splenomegalia, disfunzione epatica rapidamente progressiva e anemia. La sopravvivenza oltre l’anno di età è molto rara.
Genet Med 2015 Aug 27. doi: 10.1038/gim.2015.108
Malattia da accumulo lisosomiale di esteri di colesterolo - CESD
E’ una malattia genetica autosomica
recessiva dovuta a mutazioni a carico del
gene della lipasi acida lisosomiale (gene
LIPA).
E’ una malattia relativamente rara che si
Pazienti con ipercolesterolemia
accompagna ad una arteriosclerosi
accelerata e alla comparsa di una grave
di origine ignota o con
malattia epatica che spesso progredisce epatosplenomegalia di difficile
sino alla cirrosi. interpretazione dovrebbero
E’ causata dalla riduzione assoluta o relativa essere valutati per la presenza
dell’attività della lipasi acida lisosomiale, cui di una possibile CESD.
consegue un accumulo di lipidi neutri, in
particolare esteri di colesterolo, nei
leucociti, fibroblasti ed epatociti.
La variabilità fenotipica dei pazienti con
CESD è molto ampia e dipende dall’entità
dell’attività residua della LAL.Alterazioni presenti nella Malattia da accumulo di esteri del colesterolo (CESD) • Ipercolesterolemia in assenza di familiarità • Ipertrigliceridemia • Aumento del colesterolo LDL • Diminuzione del colesterolo HDL • Aumento degli enzimi epatici • Inspiegabile epatomegalia • Inspiegabile steatosi epatica • Inspiegabile epatopatia cronica evolutiva
Diagnosi differenziale dei difetti di lipasi acida lisosomiale
Ipercolesterolemia familiare (FH)
Iperlipidemia familiare combinata
Ipercolesterolemia poligenica
Sindrome metabolica
Steatosi epatica non alcolica (NAFLD)
Steatoepatite non alcolica (NASH)
Morbo di Wilson
Cirrosi criptogeneticaDiagnosi differenziale tra deficit di LAL e altre
condizioni cliniche
Iperlipidemia
Malattia di Sindrome
Deficit di LAL NAFLD familiare FH
Wilson metabolica
NASH combinata
LDL-C ↑ ↑ ↑
HDL-C ↓ ↓ ↓
ALT ↑ ↑ ↑
↑BMI
Steatosi epatica Coinvolgimento ↑Glicemia Mutazione
Fenotipo variabile
Altro microvescicolare o del sistema Steatosi epatica ↑Trigliceridi genetica
nel tempo
mista nervoso centrale ↑ Pressione confermata
arteriosaDifferenze fenotipiche di LAL-D
MALATTIA DA ACCUMULO
MALATTIA DI WOLMAN DI ESTERI DEL
(ESORDIO PRECOCE) COLESTEROLO
(ESORDIO TARDIVO)
• EPATOMEGALIA • EPATOMEGALIA
• SPLENOMEGALIA • SPLENOMEGALIA
• CALCIFICAZIONI • AUMENTO DEGLI ENZIMI
SURRENALICHE EPATICI (ALT)
• DIARREA CRONICA • CIRROSI EPATICA
• MALASSORBIMENTO • IPERCOLESTEROLEMIA
• RITARDO DI CRESCITA • ATEROSCLEROSI
• MORTE ENTRO 1 ANNO DI PRECOCE
VITA
DEFICIT DI LIPASI RESIDUA ATTIVITA’
NESSUNA ATTIVITA’
ACIDA ENZIMATICA
ENZIMATICA
LISOSOMIALE (4-12%)Deposizione del campione di sangue
• Se il sangue è stato refrigerato,
farlo riscaldare a temperatura
ambiente.
• Capovolgere gentilmente la
provetta e risospendere i globuli
rossi.
• Per mezzo di una pipetta,
prendere 100 uL di sangue ed
applicarlo in ciascuno spot.In quali soggetti misurare l’attività della LAL ? • Soggetti non obesi con steatosi epatica • Soggetti con transaminasi persistentemente aumentate ed epato-splenomegalia non altrimenti spiegabili. • Soggetti con elevazione dell’LDL-C oltre i 160 mg/dl, in assenza di ipercolesterolemia familiare, con o senza riduzione dell’HDL-C
I pazienti con LAL-D vanno ricercati all'interno della
popolazione di NAFLD/NASH, soprattutto se:
Pazienti non obesi
Clinica Laboratorio
• Persistente • Incremento LDLc (>160
epatosplenomegalia mg/dL)
• Paziente con steatosi • Riduzione di HDLc (LAL Deficiency
Recessive autosomal disease with defected
enzyme synthesis
1-12% LAL activity
NAFLD ?
No LAL activity
CESD
Children or adult
Wolman phenotype
Fatty Liver
Disease Premature liver
fibrosis/cirrhosis
Growth Failure Accelerated
Fatty Liver atherosclerosis
Multiorgan Failure
Median age of death
3.4 monthN=100 N=240 N=35
Controlli NAFLD NASH p Age (years) N=124 N=300 N=47 ns Lal activity 1.15 (0.95/1.72) 0.84 (0.62/1.08) 0.67 (0.51/0.77)
Correlazione tra attività della LAL e alcune variabili in 367 soggetti
LAL activity
Rs p
AST (U/l) -0.152 0.004
ALT (U/l) -0.168 0.001
Colesterolo totale (mg/dl) -0.100 0.055
Colesterolo LDL (mg/dl) -0.095 0.070
Colesterolo HDL (mg/dl) 0.110 0.350
Creatininemia (mg/dl) -0.114 0.029
Piastrine mm3 0.283 0.000
APRI (AST to platelet ratio index) -0.263 0.000
FLI (fatty liver index) -0.143 0.000
NAFLD Fibrosis Score -0.154 0.004QUARTILES OF LAL ACTIVITY
1 4 P
ALT (U/l) 26.6 + 12.2 23.3 + 12.4 0.07
Colesterolo totale (mg/dl) 209.1 + 43.4 192.5 + 35.4 0.009
Colesterolo LDL (mg/dl) 127.1 + 35.5 114.3 + 35.4 0.015
Piastrine mm3 223 + 53 282 + 38 0.000
APRI (AST to platelet ratio index) 0.28 + 0.14 0.21 + 0.13 0.001
FLI (fatty liver index) 75.4 + 20.9 66.0 + 24.1 0.007Attività media della lipase acida lisosomiale in soggetti
con NAFLD e differenti polimorfismi della PNPLA3
GENOTIPI PNPLA3
148II 148IM 148MM
N=116 N=115 N=36
LAL activity 0,94 + 0.38 0.88 + 0.40 0.86 + 0.38
(nmol/spot/h)Media dell’area della milza nei quartili di attivià della LAL
Attività media della LAL in soggetti con NAFLD in base alla presenza
(n=252) o assenza (n=33) di splenomegalia.
1
LAL activity (nmol/spot/h)
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Normal spleen SplenomegalyLAL activity (nmol/spot/h)
1,3 1,15
1,1
0,88
0,9
0,72
0,7
0,55
0,5
0,3
0,1
-0,1
HS (100)
NAFLD (259)
NASH (46)
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