IL SISTEMA IMMUNITARIO INNATO IN RISPOSTA ALLE INFEZIONI
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DIPARTIMENTO DI MEDICINA VETERINARIA
IL SISTEMA IMMUNITARIO INNATO
IN RISPOSTA ALLE INFEZIONI
MARIA TEMPESTA VIRALI
6-‐8
maggio
2021
CORSO
DI
IMMUNOLOGIA
LA
RISPOSTA
IMMUNITARIA
INNATA
A
STRESSORI
INFETTIVI
E
NON
INFETTIVI
Evoluzione dei sistemi di riconoscimento_1
Evoluzione dei sistemi di riconoscimento_2
Come riconoscere la presenza del virus
Diverse tappe fondamentali:
PAMPs
1_riconoscimento profili molecolari associati ai virus
2_ cascata di segnali con traslocazione dell’informazione
al nucleo
3_ trascrizione dell’informazione
In
1989,
Dr.
Janeway
predicted
that
pa1ern
recogni4on
receptors
would
stato antivirale nell’ospite
mediate
the
body's
ability
to
recognize
invasion
by
microorganisms
Caratteristiche dell’infezione virale
Fasi
dell’infezione
virale
ADSORBIMENTO
PENETRAZIONE
UNCOATING
REPLICAZIONE
MATURAZIONE
ASSEMBLAGGIO
LIBERAZIONE
Molecole di riconoscimento
Diversi elementi
superficiali
Compartimenti cellulari diversi
endocellulari
TOLL LIKE RECEPTORS
c
i RIGs
R
t
o L
MDA5
p R
s
l LGP-2
a
s ALRs
m
a
t cGAS
i
c DICERs
i
Molecole di riconoscimento
su cellule immunitarie aspecifiche
….. e non solo
TOLL-LIKE RECEPTORS
TLRs
Macrofagi
Mastociti
Cellule dendritiche
Eosinofili
Cellule epiteliali
TOLL LIKE RECEPTORS_TLRs
Struttura e
ligandi
Unità
ripetute
di
leucina
Dominio
TIR
TOLL LIKE RECEPTORS_TLRs
DI
MAGGIORE
INTERESSE
ANTIVIRALE
TLR3
TLR7
TLR8
non self
•assenza
in
5’
del
cap
7
metil
guanosina
TLR9
•doppia
catena
•bi
o
tri-fosforilazione
delle
estremità
5’
•sequenze
CpG
non
metilate
DI
“MINORE”
SPECIFICITA’
ANTIVIRALE
TLR2
TLR4
TLR6
MECCANISMO D’AZIONE
Utilizzate vie diverse
TLR3 solo la via TRIF
TLR7 e TLR9 utilizzano le vie MyD88 ed altreMeccanismi OVERVIEW
INTERFERONI
…DOPO
POCHE
ORE
DALLʼINFEZIONE
VIRALE
tipo 1:
• interferone α (IFN-α) → famiglia di molte molecole diverse derivate
da cellule dentritiche immature virus-infette (13 uomo, 18 suino, 17 bovino,
4 equino, 2 cane)
• interferone β (IFN-β) → derivato da fibroblasti virus-infetti (5 bovino
e suino, 1 uomo e cane)
• interferone ω (IFN-ω) → derivato dai trofoblasti embrionali (7-8
suino, 5 uomo, 8 equino, 13 felino, 24 bovino, 5 ovino)
• interferone τ
(IFN-τ) → isolato dai trofoblasti dei ruminanti
• interferone δ (IFN-δ) → isolato dai trofoblasti del suino
• interferone ε (IFN-ε) → isolato da cellule cerebrali e riproduttive
• interferone κ (IFN-κ) → isolato da cheratinociti umani
tipo 3: interferone λ (IFN-λ1, 2, 3, 4) → isolato da cellule epiteliali
tipo 2 (immune):
• interferone γ (IFN- γ) → citochina prodotta da linfociti T attivatiINTERFERONE DI TIPO I_produzione
INTERFERONE DI TIPO I
IFNAR
ISG15
Distruzione RNAm virali Blocco sintesi proteicaINTERFERONE DI TIPO I
Mx PROTEINS
Gtpasi
interferone-‐indo1e
accumulate
come
oligomeri
nelle
membrane
intracellulari
(REL)
ISG15
Infezione
virale
Rilasciate,
legano
ed
intrappolano
i
nucleocapsidi
virali
soprattutto
RNAvirus
NO ASSEMBLAGGIO NUOVI VIRIONIINTERFERONE DI TIPO I ISG15 richiamo ed attivazione cellule Natural killer (NK)
INTERFERONE DI TIPO I omega
Identificato in
Uomo •Senza introni
Felini
Suini •Siti di glicosilazione NO quello felino
Equini
Conigli •Siti di legame per i fattori trascrizionali
Pipistrelli serotini nelle regioni promoter
Bovini
Pecore
IRFs, ISREs, NF-κB
NO in cani e topi Elevata Sensibilità alla tripsina
Caratteristiche Termostabile
Stabile a pH 2
Attività anche in specie diverse !!!!!!!!INTERFERONE DI TIPO 1 felino omega
scarsa farmacocinetica
emivita breve
AUMENTA LA RISPOSTA IMMUNITARIA INNATA
PEGilazione
Glicosilazione FCV CPV-2
FHV-1 CPxV ?
utilizzato come terapia
rFEIFN-ω FIV-FeLV CAD
FIP FCGSINTERFERONE DI TIPO III lambda
IFN λ1, 2, 3, 4 NELL’UOMO
IFN λ2, 3 NEL TOPO
IFN λ1, 3 NEL SUINO
IL10R2
In cellule epiteliali E LEUCOCITARIE RECETTORI
IFNλR1
ATTIVITA’ A LIVELLO DI MUCOSE E ORGANI IMMUNITARI
STESSA ATTIVITA’ IFN TIPO I
Esperienze con:
MINORI EFFETTI COLLATERALI SISTEMICI
BVDV PEDV
PRRSV
….. e altri ancoraNATURAL KILLER_NKs
Prime cellule che intervengono nei confronti dell’infezione virale
grossi linfociti granulari né B né T distribuiti in tessuti linfoidi e non
hanno caratteristiche dei linfociti T helper (TH) e dei linfociti T citotossici (CTL)
• come
TH
Æ
producono
citochine
• come
CTL
Æ
distruggono
le
cellule
bersaglio
assenti in tessuti normali
richiamate in un sito da richieste di aiuto
provenienti da cellule
vita breve (1 settimana)
dotate di memoriaNATURAL KILLER
DISTRUZIONE MHC-1 eterologo
MHC-1 alterato
MHC-1 non espresso
citotossicità
APOPTOSINATURAL KILLER riconoscimento cellule target
CITOTOSSICITA’_ meccanismi_1
CITOTOSSICITA’_meccanismi_2
NATURAL KILLER Risposta innata ma non solo !!!
STRATEGIE VIRALI _1
Elusione sistema immunitario innato
Diverse le possibilità
blocco replicazione BLV
Alterazione riconoscimento BVDV ncp
non self
No segnali Proteina 19-kDa Pulizia superficie
cellula infetta
CAdV-1Elusione sistema innato STRATEGIE VIRALI_2
Ogni passaggio può essere intercettato:
Degradazione componenti di segnalazione delle TLRs
Enterovirus, Herpesvirus
Picornavirus IRF Rotavirus TRIF
Pestivirus MyD88
Rottura dei complessi di segnalazione
Poxvirus MyD88
Interferenza con l’attivazione dei fattori trascrizionali
SARS-coronavirus IRF3 RSV
Interferenza con l’attivazione della trascrizione
FMDV, HerpesvirusSTRATEGIE VIRALI_3
Modulazione dell’interferone
diverse strategie
Interferenza
- sui meccanismi di segnalazione di IFN
- sulla sintesi di IFN
- sui recettori di IFNSTRATEGIE VIRALI_4
Modulazione dell’interferone
Peste suina africana
Ceppi attenuati inducono elevata espressione di IFN I alpha
Perdita o delezione di parte del gene
Ceppi virulenti riducono l’espressione di IFN I alpha Ipotesi
Vaccinale?
Ridotta induzione di alcuni sottotipi di IFN I alphaPoxvirus STRATEGIE VIRALI_5
Vaccinia virus
IκBa-like
PROTEINA A49
IMPEDISCE ATTIVAZIONE DEL NF-κB
NO PRODUZIONE di
NO PRODUZIONE IFNβ citochine proinfiammatorie
Orf virusINIBIZIONE DELL’INTERFERONE STRATEGIE VIRALI_3
Immunità
innata
Immunità
acquisita
…
ma
la
corsa
con4nua
insieme!
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