Infiammazione Cronica - again life italia
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da una ripresa che comprende il riparo e la
Infiammazione Cronica rigenerazione del tessuto, l’infiammazione cronica è
Rakesh K, The University of New South Wales, caratterizzata da infiammazione e riparo che
Sydney,Australia avvengono contemporaneamente, piuttosto che
Denis Wakefield, The University of New South Wales, consecutivamente. Nota che il riparo è sempre una
Sydney, Australia caratteristica dell’infiammazione cronica poiché essa è
associata agli agenti irritanti che causano distruzione
dell’archittettura del tessuto. Il riparo è tipicamente
L’infiammazione cronica può risultare dall’insuccesso raggiunto tramite una crescita verso l’interno di tessuto
di eliminazione di un’infiammazione acuta irritante, da di granulazione, che consiste di macrofagi, fibroblasti e
una risposta autoimmune ad un proprio antigene, o può nuovi vasi sanguigni.
essere causata da un agente irritante cronico innato di Quando l’agente irritante nell’infiammazione cronica
bassa intensità che persiste. E’caratterizzata da non riesce ad essere eliminato (sia a causa delle sue
infiammazione e riparo simultanei, con reclutamento e caratteristiche innate o a causa di una risposta
attivazione di macrofagi, linfociti e altre cellule attivate dell’ospite inefficace), esso può causare una
dall’azione coordinata di citochine e fattori di crescita. formazione continua di tessuto danneggiato. Inoltre, la
maggior parte degli agenti irritanti persistenti sono
riconosciuti come antigeni estranei dalla risposta
Introduzione immunitaria dell’ospite, che contribuisce al processo di
infiammazione cronica e può aggiungersi alla
L’infiammazione è un modello di risposta ad un danno, distruzione del tessuto. Questo è ben illustrato dalle
in cui le cellule e l’essudato si accumulano nei tessuti infezioni come tubercolosi e schistosomiasi, dove gli
irritati e tendono a proteggere da ulteriori danni. Può agenti stimolanti persistono nell’ospite e continuano a
essere classificata come acuta o come cronica. suscitare una risposta di infiammazione cronica.
L’infiammazione cronica può risultare dal fallimento Altre importanti distinzioni tra l’infiammazione acuta e
della fase di recupero dell’infiammazione acuta, o può cronica riguarda il bilancio relativo tra l’essudato e il
avvenire come un distinto processo a causa della natura rinvigorimento cellulare, così come i tipi di cellule che
dell’agente irritante. Sebbene essa condivida numerose predominano nella risposta all’infiammazione.
caratteristiche della risposta all’infiammazione acuta, Nell’infiammazione cronica c’è tipicamente una
l’infiammazione cronica è un modello di risposta ad un risposta essudativa meno pronunciata (sebbene ciò sia
agente irritante biologicamente distinto. Può essere ancora in via di dimostrazione) e aumentato
suddiviso in infiammazione cronica non-granulomatosa rinvigorimento di cellule infiammatorie, che può essere
e granulomatosa; il termine granuloma si riferisce ad accompagnato da proliferazione cellulare locale. A
una collezione localizzata di macrofagi attivati e i loro differenza dell’infiammazione acuta, che è solitamente
dei loro derivati. Molti comuni e clinicamente caratterizzata dal reclutamento di un grande numero di
importanti stati di malattia, come malattia reumatoide, leucociti polimorfonucleari neutrofili (PMNs), la
asma, tubercolosi, lebbra, schistomiasi, epatite cronica, cellula infiltrante dominante in tutte le forme di
tiroidite e sclerosi multipla, sono esempi di infiammazione cronica è il macrofago. In dipendenza
infiammazione cronica e le sue consequenze. dalla natura dell’agente irritante, sono generati
localmente differenti profili di mediatori di
Definizione infiammazione e di fattori della crescita
(collettivamente riferiti come citochine), dando origine
L’infiammazione cronica è soprattutto definita a differenti modelli morfologici dell’infiammazione
appropriatamente in termini del processo in cui cronica (vedi sotto).
l’infiammazione persistente e la guarigione del tessuto Gli effetti sistemici dell’infiammazione sono più
colpito, tramite riparo, avvengono simultaneamente. pronunciati nelle malattie ad infiammazione cronica e
Sebbene è spesso definita semplicemente in termini di possono contribuire significativamente alle
durata di tempo, con lesioni di durata di oltre 6 consequenze cliniche. Questi effetti sistemici sono
settimane considerate quindi come croniche, ogni largamente mediati dalle citochine. Mentre gli effetti
simile definizione è interamente arbitraria. Ad un sistemici più prominenti dell’infiammazione acuta sono
livello microscopico, l’infiammazione cronica è a volte febbre, brividi e leucocitosi, l’infiammazione cronica è
definita in termini del modello di risposta cellulare, solitamente associata ad affaticamento, sonnolenza,
nonostante questo sia variabile e non del tutto febbre, sudore notturno, anoressia, perdita di peso e
attendibile. deperimento.
Caratteristiche Tabella1 Confronto infiammazione acuta e cronica
Infiammazione acuta
Le caratteristiche distintive di questo processo sono - durata solitamente < 3settimane
meglio apprezzate comparandolo con la risposta - ferite non necessariamente associate alla distruzione
all’infiammazione acuta, dove la risposta dell’ospite del tessuto
comporta l’eliminazione dell’agente irritante, seguita
- infiammazione seguita da guarigione, che può essere
riparata Esempi nella prima categoria includono infezioni
- essudazione infiammatoria abbondante persistenti da batteri piogenici, per esempio, nelle
-i neutrofili sono spesso reclutati in grande numero locazioni anatomiche come l’osso (osteomieliti) dove
- effetti sistemici variabili l’eliminazione dell’organismo può essere inefficiente.
In questi casi, l’aspetto microscopico della reazione
Infiammazione cronica infiammatoria è tipicamente diffuso, con un miscuglio
- arbitrariamente definita con durata > 6 settimane di neutrofili (che continuano ad essere reclutati
- una distruzione significante del tessuto dall’agente irritante che li “convoca”) con numerosi
- infiammazione e riparo avvengono simultaneamente macrofagi e linfociti (Figura 1- pannello sup.).
- è meno marcata Potrebbero esserci inoltre delle recrudescenze
- predominano macrofagi, linfociti e loro derivati dell’infiammazione acuta sovrapposte alla formazione
- è spesso notevole dell’infiammazione cronica. Frequentemente, i linfociti
B esibiscono delle differenziazioni locali in
Ruolo dell’agente irritante persistente plasmacellule (o plasmociti), che generano anticorpi
nel sito di infiammazione e contribuendo così alla
L’infiammazione cronica può essere causata da: risposta dell’ospite. L’intera lesione infiammatoria è
confinata da una zona di tessuto di granulazione. Sotto
1. un agente irritante che usualmente evoca una l’influenza della stimolazione di citochine, i fibroblasti
risposta infiammatoria acuta, che fallisce nell’essere del tessuto di granulazione sintetizzano collagene; e
eliminata o continua ad essere generata localmente; così l’agente irritante può essere “separato da muri”
2. antigeni propri che inducono una risposta tramite questo tessuto cicatrizzante.
autoimmune; L’artrite della malattia reumatoide è un tipico esempio
3. un agente irritante di bassa intensità ma di lunga d’infiammazione acuta-su-cronica osservata in alcune
persistenza, che non evoca una reazione acuta malattie autoimmuni. Microscopicamente, la risposta è
infiammatoria significante. molto simile a quella associata ad infezione acuta
persistente, sebbene l’accumulo di linfociti e
plasmacellule nella sinovia delle articolazioni affette è
spesso battente (Figura 1- pannello inf.), con la
possibilità di formare follicoli linfoidi, e completare il
tutto con centri germinali. L’infiammazione acuta
ancora in corso è evidente nel fluido sinoviale che
contiene numerosi neutrofili. Questi sono rinvigoriti in
risposta all’attivazione della cascata del complemento,
dalla formazione locale di complessi immuni, che
consistono di molecole di immunoglobulina e di
anticorpi anti-immunoglobulina (conosciuti come
fattori reumatoidi) prodotti dalle plasmacellule
sinoviali.
Figura 1 (sopra) pattern diffuso di infiammazione cronica nella
parete di un ascesso cronico dell’osso, con numerosi vasi sanguigni
dilatati (bv) circondati da varie cellule infiammatorie comprendenti
neutrofili, macrofagi e linfociti. (sotto) pattern diffuso di
infiammazione cronica nella membrana sinoviale nell’artrite
reumatoide; un ampio numero di linfociti e plasmacellule
(riconoscibili dal loro abbondante citoplasma rosa scuro) è
riconoscibile sotto lo strato delle cellule sinoviali (sc).
che vanno sotto il nome di granulomi. Se l’agente
irritante è inerte e non riconosciuto come antigenico dal
sistema immunitario (es. un corpo estraneo come un
materiale di sutura), allora i granulomi tendono ad
essere relativamente piccoli e cellule giganti
multinucleate, formate dalla fusione, sono gli unici
importanti derivati macrofagici osservati (Figura 2 a).
Comunque, molti agenti irritanti persistenti sono capaci
di suscitare una risposta immune. L’architettura
tridimensionale dei granulomi guidati
immunologicamente è più complessa. Tipicamente,
essi consistono in un’aggregazione di macrofagi
modificati con abbondante citoplasma e bordi cellulari
poveramente demarcati, che vanno sotto il nome di
“cellule epitelioidi”, assieme a numerose cellule giganti
multinucleate di una differente morfologia da quelle
osservate nei granulomi di corpo estraneo (Anderson,
2000). Questo può essere circondato da una zona di
linfociti (prevalentemente linfociti T) e solitamente è
presente una zona periferica di cicatrizzazione da
tessuto connettivo di collagene (Figura 2 b). In alcune
forme d’infiammazione granulomatosa, può esserci
necrosi al centro di tali lesioni; ciò è caratteristico nel
granuloma della tubercolosi (Figura 2 c).
Sebbene solitamente distinti, i modelli diffusi e
granulomatosi dell’infiammazione cronica non sono
comunemente esclusivi. Le infezioni da fungo possono
essere associate a lesioni che esibiscono caratteristiche
miste, per esempio, granulomi cellulari epitelioidi
accompagnati da continuo rinvigorimento di neutrofili
e accumulazione locale di plasmacellule.
Mediatori dell’ infiammazione
Come nel caso dell’infiammazione acuta, l’ordinato
processo di accumulo cellulare e di attivazione
nell’infiammazione cronica è dipendente dal rilascio
sequenziale di mediatori chimici di infiammazione.
Alcuni di questi sono preformati e immagazzinati nei
granuli di piastrine e cellule albero; alcuni, come
componenti complementari, sono sintetizzati dal fegato
e sono generati dall’attivazione di cascate enzimatiche
nel plasma; ma per la maggioranza sono nuovamente
Figura 2 (a) Alto ingrandimento di un granuloma di corpo
estraneo attorno ad ovuli della specie Schistosoma, con parecchie sintetizzate dalle cellule del tessuto o da cellule
cellule giganti multinucleate (gc). (b) Granulomi guidati infiammatorie precedentemente reclutate. Soprattutto
immunologicamente di sarcoidosi, con prominenti cellule giganti tra il secondo gruppo si tratta di molecole proteiche
multinucleate (gc) e cellule epitelioidi (e) circondate da tessuto relativamente piccole, collettivamente ci si riferisce a
connettivo di collagene (ct). (c) Granuloma di tubercolosi nel
polmone mostrante necrosi centrale (n) circondato da una zona di citochine, che agiscono da potenti segnali biologici per
cellule epitelioidi (e), cellule giganti multinucleate (gc) e linfociti(ly). attivazione e migrazione cellulare. Vedere inoltre:
Complemento.
Per natura gli agenti irritanti includono corpi estranei Nell’infiammazione cronica, le citochine giocano ruoli
relativamente inerti, alcuni microrganismi (es. critici nel reclutamento, attivazione e replicazione
tubercolosi e altri micobatteri, alcuni funghi, elminti e locale di macrofagi e cellule T; nella sopravvivenza
protozoi) e lesioni infiammatorie immunologiche delle cellule infiammatorie tramite inibizione della
caratterizzate da reazioni di ipersensitività di tipo apoptosi (Savill, 1997); nella generazione locale di una
ritardato (es. sarcoidosi). Eccetto durante una fase risposta immune; e nell’induzione di tessuto di
acuta transiente, la sembianza microscopica di tali granulazione e fibroso (Jackson et al., 1997). Le
lesioni include tipicamente pochi neutrofili. Invece, c’è citochine esercitano i loro effetti legando i recettori di
predominanza di macrofagi e i loro derivati, con la membrana cellulare sulla stessa cellula (azione
formazione aggregati focali multipli di queste cellule autocrina), cellule adiacenti (azione paracrina) o cellulelontane (agendo come un ormone). Questi mediatori fattore alfa di necrosi tumorale e l’interluechina 6, che sono caratterizzati da ridondanza (con differenti sono primariamente prodotte dai macrofagi, giocano citochine aventi effetti sovrapposti) e pleiotropismo (in ruoli multipli nell’infiammazione. Questi includono: cui una particolare citochina ha effetti multipli). Le (1) attivazione dell’endotelio vascolare, risultante in famiglie delle citochine includono molecole che vanno una aumentata espressione nelle molecole di adesione sotto il nome di chemochine, interleuchine, interferoni, leucocitarie; (2) induzione della sintesi di chemochine; fattori per la stimolazione di colonie e fattori di (3) attivazione delle cellule attivatrici crescita, molti dei quali sono importanti dell’infiammazione, specialmente neutrofili e nell’infiammazione cronica. Le chemochine sono macrofagi; (4) induzione di febbre; (5) sintesi da parte capaci di legare specifiche popolazioni di cellule ai siti del fegato di “proteine in fase acuta” come fibrinogeno, di infiammazione e di attivare i leucociti. Queste amiloide, e proteina C-reattiva; (6) conseguente molecole possono regolare la migrazione cellulare induzione di altre manifestazioni sistemiche modificando l’espressione e l’affinità delle molecole di dell’infiammazione cronica come febbre, sudori adesione sulla superficie dei leucociti. Più di 50 notturni, affaticamento, anoressia e perdita di peso. chemochine che sono state descritte, mandano segnali Le citochine secrete dai macrofagi sono critiche per lo attraverso 20 o più recettori, con ridondanza sviluppo della risposta di riparo che è in parallelo considerevole e promiscuità del recettore (Ono et al., all’infiammazione cronica, a causa nell’induzione del 2003). Il profilo delle chemochine espresso all’interno tessuto di granulazione. I nomi di molte di queste di una lesione infiammatoria appare essere un citochine sono confusionari,poiché sono solitamente importante determinante della natura dell’infiltrato basati sulla prima attività biologica o sulla risorsa cellulare. Il reclutamento iniziale di neutrofili identificata sperimentalmente,piuttosto che sulla loro nell’infiammazione è in parte mediato dall’attività di attività dominante. I mediatori che sono considerati chemochine come CXCL8 (interleuchina 8). Questa è essere induttori specialmente importanti di seguita dall’accumulo di cellule T e monociti, mediato proliferazione di fibroblasti e di sintesi di collagene da altre chemochine. Chemochine addizionali includono le famiglie del fattore di crescita derivato da esibiscono specificità relativa per acidofili o basofili, piastrine e dell’insulina come fattore di crescita,la che sono frequentemente associati a disordini allegici famiglia del fattore di crescita dell’epiderma,che (Ono et al., 2003).le chemochini sono inoltre include il fattore di crescita alfa trasformante cosi come importanti nella successiva evoluzione della risposta numerose molecole connesse,e la famiglia del fattore di infiammatoria. Per esempio, l’organizzazione spaziale crescita beta trasformante. La famiglia del fattore di degli aggregati dei linfociti T e B in follicoli linfoidi crescita del fibroblasto basico e del fattore di crescita nella malattia reumatoide è guidata dalla produzione endoteliale vascolare sembrano essere i più importanti locale di chemochine specifiche (Weyand and mediatori dell’angiogenesi. Goronzy, 2003). La Figura 3 illustra il ruolo delle chemochine nella migrazione dei leucociti. Le citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina 1, il Figura 3 Rappresentazione a diagramma del ruolo delle chemochine,generate in un sito di infiammazione,nel promuovere l’attivazione e il reclutamento dei leucociti.
Le citochine secrete dalle cellule CD4+ T,il Conseguenze cliniche
sottoinsieme predominante di linfociti coinvolto nella
maggior parte dei disordini autoimmuni e infiammatori Gli effetti dell’infiammazione cronica possono essere il
cronici,è stato estesamente investigato. Le cellule risultato di: (1) gli effetti continui dell’infiammazione
CD4+ possono essere divise in cellule T-helper, acuta; (2) la distruzione associata di tessuti; (3)
TH0,TH1,e TH2,basate sul loro profilo di attività cicatrizzazione risultante dalla guarigione tramite
immunologica e di produzione di citochine (Chtanova riparo; (4) effetti sistemici didell’infiammazione
and Mackay, 2001). Le cellule TH0 esibiscono un cronica come febbre, deperimento e perdita di peso. Più
illimitato profilo di citochine. Le cellule T H1,che a lungo termine l’infiammazione cronica può anche
secretono linfotossina alfa,interleuchina 2,e interferone essere associata con lo sviluppo di anemia come
gamma, si pensa che mediano predominantemente malattia cronica (Jurado, 1997) e raramente con
l’immunità cellula-mediata e la protezione secondaria amiloidosi.
dall’infezione intracellulare. Le cellule TH2 Alcune importanti malattie da infiammazione cronica e
prevalentemente secrete dalle interleuchine 4,5,9,10 e le patogenesi dei loro effetti clinici sono descitte sotto.
13,mediano l’immunità umorale e l’ipersensitività di
tipo I (IgE) e proteggono l’ospite da molti patogeni Asma
extracellulari. Sebbene il paradigma delle risposte
protettiva o dannosa è influenzato attraverso le risposte L’asma è una infiammazione acuta-su-cronica delle vie
TH1 o TH2 nell’infezione, l’autoimmunità o la respiratorie, spesso associata ad ipersensitività di tipo I
transplantazione non è totalmente esplicativa di questi mediata da IgE. Altri fattori scatenanti includono
processi, questo è un utile mezzo di analisi e infezioni virali, droghe come salicilati, esercizio ed
comprensione delle risposte immunitarie complesse. esposizione ad agenti irritanti occupazionali come
Nelle infiammazioni granulomatose, le citochine toluene e resine epossiche. La biopsia bronchiale ha
derivate dalle cellule T, promuovono la formazione di stabilito che l’infiammazione cronica delle vie
cellule giganti multinucleate tramite le fusione di respiratorie è presente anche in forma leggera (asma
macrofagi. Differenti modelli di secrezione di citochine controllata); se questa sia responsabile per l’iper-
possono influire nella distinzione morfologica delle reattività delle vie respiratorie non specifiche agli
cellule giganti di corpo estraneo e nei granulomi stimoli non è ancora chiaro. Episodi ricorrenti di
guidati immunologicamente. Sperimentalmente, cellule ostruzioni dei flussi d’aria sono primariamente una
giganti di corpo estraneo si sviluppano alla successiva conseguenza delle esacerbazioni dell’infiammazione
esposizione all’interleuchina 4 in un ambiente acuta, che sono associate all’aumento di secrezione del
contenente sia fattore di stimolazione di colonia muco, edema infiammatorio delle pareti delle vie
granulocita-macrofago o interleuchina 3. In contrasto, respiratorie e contrazione del muscolo liscio bronchiale
la maggior parte delle cellule multinucleate con nuclei ipertrofizzato.
disposti perifericamente, riassemblando le cosiddette
cellule giganti Langhans viste nella tubercolosi, Ulcera peptica cronica
sviluppano alla presenza di interferone gamma, e con
fattore di stimolazione di colonia granulocita- Questa malattia è caratterizzata da ulcerazione di
macrofago o con interleuchina 3 (Anderson, 2000). riduzione-rilascio, solitamente nello stomaco o nel
Mentre macrofagi infiltranti e le cellule T sono duodeno, associata con l’esposizione all’azione di
particolarmente importanti nell’attività mediate da acido e pepsina nel succo gastrico. Lo sviluppo di
citochina nell’infiammazione cronica esse non sono ulcere peptiche è usualmente preceduto da
certamente le uniche cellule coinvolte. Studi recenti infiammazione delle mucose,dovute ad infezione
hanno stabilito un importante ruolo per le microbica causata da Helicobacter pylori. Le
plasmacellule come una risorsa dei mediatori di caratteristiche cliniche risultano largamente dalla
infiammazione (Di Girolamo et al.,1997; Kumar et distruzione continua di tessuto e dalla contemporanea
al.,2002). Anche neutrofili e varie cellule residenti del infiammazione acuta-su-cronica (es. dolore, emoraggia
tessuto coinvolto danno un contributo. Tali cellule sono acuta, anemia, perforazione e penetrazione), ma a volte
capaci di sintetizzare e rilasciare citochine come sono anche relazionate agli effetti di cicatrizzazione da
interleuchina 1, una interleuchina 1 antagonista del riparo (es. vomito ricorrente secondario all’ostruzione).
recettore, fattore alfa di necrosi tumorale e
interleuchina 6. Così, esse possono modulare l’attività Periodontosi cronica
di altre cellule della risposta all’infiammazione cronica,
tramite l’induzione delle molecole di adesione, di La periodontosi cronica è una diffusa infiammazione
chemiotassi e accrescimento di meccanismi effettori, acuta-su-cronica dei tessuti connettivi di supporto dei
comprendenti fagocitosi e uccisione microbica. denti, scatenata da un insieme di batteri aerobi e
microaerofili, che è associata a perdita di integrità
dell’attacco al dente dell’epitelio gengivale e a
sviluppo di una tasca o fessura infiammata. Le
caratteristiche cliniche risultano primariamente dallaprofondità della tasca periodontale e dalla distruzione dei tessuti connettivi, portando eventualmente alla perdita del dente. In aggiunta, le periodontosi possono causare seminagione di batteri nel flusso sanguigno,che possono dar luogo a infezioni complicanti in altre parti, per esempio, endocardite batterica. Tiroidite cronica Una malattia infiammatoria cronica autoimmune conosciuta come tiroidite di Hashimoto è una delle più importanti cause di ipertiroidismo nei paese economicamente sviluppati. Un grande numero di cellule infiammatorie, specialmente linfociti B, si accumulano all’interno del tessuto, con una progessiva distruzione dei follicoli tiroidei. Le manifestazioni cliniche includono gozzo (ingrossamento della ghiandola tiroidea) e conseguenze di inferiori produzione di ormoni causa di debolezza, affaticamento, perdita di peso, costipazione, intolleranza al tempo freddo e indebolimento della memoria e della concentrazione. Malattia reumatoide La malattia reumatoide è una malattia cronica sistemica autoimmune caratterizzata da infiammazione acuta-su- cronica delle giunzioni sinoviali, spesso associata ad infiammazione in altri organi e tessuti. Le carateristiche cliniche sono in parte relazionate all’infiammazione acuta delle giunzioni (es.dolore, gonfiore fragilità e perdita delle funzioni); in parte ad effetti a lungo termine della distruzione del tessuto e associata cicatrizzazione da riparo, che ha conseguenze funzionali serie (es. rottura dei tendini, slogatura e deformità); e in parte agli effetti sistemici dell’infiammazione cronica (es. febbre, perdita di peso e anemia come malattia cronica). Essa può sovrapporsi ad altri disordini autoimmuni, per esempio, alla sindrome di Sjogren, che è caratterizzata da secchezza della bocca e degli occhi risultante da distruzione infiammatoria cronica delle ghiandole salivari e della lacrimazione. Colite ulcerativa e morbo di Crohn Questi sono disordini infiammatori cronici dell’intestino di eziologia incerta; il primo caratterizzato da infiammazione diffusa delle mucose con ulcerazione nel secondo da lesioni granulomatose non necrotizzanti che coinvolgono l’intero spessore della parete intestinale. Le caratterisstiche cliniche di entrambe le malattie includono diarrea intermittente, dolore addominale e febbre, spesso con perdita visibile di sangue, specialmente con colite ulcerativa. Esse possono essere complicate da ostruzione intestinale o formazione di fistole, specialmente nel morbo di Crohn.
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