IL PANCREAS ARTIFICALE INDOSSABILE COSA COME E QUANDO - Dott.ssa Silvia Galasso SOC Endocrinologia Malattie del Metabolismo, Nutrizione Clinica ...
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IL PANCREAS ARTIFICALE INDOSSABILE
COSA COME E QUANDO
Dott.ssa Silvia Galasso
SOC Endocrinologia Malattie del Metabolismo, Nutrizione
Clinica
Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine
Il /la dr./sa Silvia Galasso dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche: - Eli-Lilly - Sanofi
Obiettivo del controllo glicemico: tempo trascorso in
euglicemia
140
70
6 10 14 18 22 2 6
Il pancreas artificiale (closed loop)
Sensore per il
glucosio
Algoritmo di
controllo
Pompa per
insulina
Studi con il Pancreas Artificiale
Domicilio
Hotel/campi scuola Mesi
( no supervisione)
Ospedale 2-7 giorni
( supervisione)
24-48 h
( supervisione)
EVOLUZIONE NELL’AUTOMAZIONE VERSO IL
CLOSED LOOP
CLASSIFICAZIONE DEI SISTEMI CLOSED
LOOP
APPROCCIO ORMONALE
Singolo (insulina)
Bi-ormonale (insulina + glucagone)
STRATEGIA DI CONTROLLO DELLA GLICEMIA
CTR: control to range
TTR: treat to target
TIPO DI ALGORITMO DI CONTROLLO
Modular predictive control (MPC)
PID
FUZZY LOGIC
PIATTAFORMA DIAS
DiAs: the wearable platform developed at University of
Virginia
3G connection
for remote
monitoring
Wirelessly
CGM
sensor
Insulin
Pump
ALTRE PIATTAFORME
41 trials (1042 pazienti)
DURATA 36 trials 4 settimane, 5 trials 8-30 settimane
5 trials pancreas bi ormonale
TIPO DI CONTROLLORE:
La maggior parte hanno utilizzato controllore MPC
5 trials controllore PID
4 controllore fuzzy logic
Bekiari et al. BJM 2018RISULTATI
• Miglioramento del tempo trascorso in euglicemia (70-180 mg/dl):
140 minuti (9,6%)
• Riduzione del tempo in iperglicemia (>180 mg/dl): 2 ore (-8,52%)
• Riduzione del tempo trascorso in ipoglicemia (< 70 mg/dl): 20
minuti (-1,49%)
AP è EFFICACE e SICURO per il trattamento dei
pazienti con diabete tipo 1
Bekiari et al. BJM 2018RCT, 12 settimane (PA vs SAP)
33 Adulti (40± 9.4 anni), GIORNO E NOTTE
25 Bambini e adolescenti (età 12.0± 3.4 anni), SOLO NOTTE
Thabit H et al, NEJM 2015; 373:2129-2140Migliorato Migliorato
Tempo in target Tempo in target
Ridotto tempo in ipoglicemia No riduzione t in ipoglicemia
Thabit H et al, NEJM 2015; 373:2129-2140Feasibility of Long-Term Closed-Loop Control:
A Multicenter 6-Month Trial of 24/7 Automated Insulin Delivery
Phase 1: 1-Month trial of overnight (2 weeks) and 24/7 closed-loop control (2 weeks);
N= 30 T1DM
Phase 2: 5-Month extension - 24/7 closed-loop control; N=14 participants;
University of Virginia; Schneider Children’s Medical Center, Israel;
UC Santa Barbara and the William Sansum Center for University of Montpellier, France;
Diabetes Research, Santa Barbara, California; Jaeb Center for Health Research
Stanford University, California;
University of Padova, Italy;Risultati della Fase 2
Distribuzione degli intervalli di valori di glicemia
Target range
90
83%
80 77% 76%
70
60
50
40
30
20 18% 19%
15%
10
3% 3% 2%
0.1%0,1% 0% 0.2%0,4%0.1% 0.9%1,2%0.4% 0% 1% 0%
0
< 50 mg/dl 50-60 60-70 70-180 180-250 250-300 > 300 mg/dl
24 ore Giorno Notte
Kovatchev B et al, Diabetes Technol Ther, 2016Feasibility of Long-Term Closed-Loop Control:
A Multicenter 6-Month Trial of 24/7 Automated Insulin Delivery
Key results
Tempo trascorso in ipoglicemia
Variable Baseline Fine studio P-value
%CGM < 70mg/dL
4.1 (2.9-7.5) 1.3 (0.6-1.7)Risultati della Fase 2
Variazione di HbA1c a 6 mesi
(dal baseline alla fine dello studio)
Valore p
Baseline Fine studio (aggiustato per
ipoglicemia)
HbA1c (media ± DS) 7.2 ± 0.6 7.0 ± 0.6 0.23
Kovatchev B et al, Diabetes Technol Ther, 2016Risultati della Fase 2
I risultati erano associati all’uso del sistema
Tra coloro che avevano utilizzato il sistema per più del 70% del tempo (al di sopra della
mediana):
8 10,00%
7,5 7,2 8,00% 7,40%
6,9
SAP 7 6,00%
P=0.02 P=0.01
6,5 4,00%
CL 6 2,00% 0,90%
5,5
0,00%
5 % tempo ipoglicemia (Safety of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System
in Patients With Type 1 Diabetes
Misure Risultati
0.5% dal baseline
HbA1c (7.4%) •Lo studio ha incluso 124 DM1 (30
adolescenti/ 94 adulti) per 90 gg
Tempo28 SETTEMBRE 2016 • 670G primo sistema closed loop ibrido approvato da FDA. • Indicazioni: patienti >14 anni, diabete tipo 1 con fabbisogno insulinico almeno di 8 U die.
IL PANCREAS BI ORMONALE
RCT, 39 DMT1
11 giorni PA vs
11 giorni SAP (n23)
o CSII (17)
Continua supervisione
El-Khatib FH et al. Lancet 2017RISULTATI Tempo in range ↑ Tempo > 180 mg/dl ↓ Tempo < 70 mg/dl ↓
Pancreas «biormonale»
co-somministrazione di insulina e glucagone
• Benefici
– Aumenta la protezione dall’ipoglicemia
– Somministrazione di insulina più aggressiva
Problemi
– Necessità di una seconda pompa (si stanno sviluppano
sistemi con due serbatoi)
– Glucagone non stabile a T ambiente
– nausea
– Rischi somministrazione a lungo termine
– CostoCLOSED LOOP CON PATCH PUMP
Closed loop di 54 ore
Hotel setting
12 soggetti : età 35.4 anni
Algoritmo MPC
Testato con bolo sovra stimato del 30%
Bolo mancato
Bolo esteso
Buckingham et al. 2018 DTTBuckingham et al. 2018 DTT
Buckingham et al. 2018 DTT
Il pancreas artificiale in altre
popolazioni4 settimane RCT
CL notturno vs SAP
Randomizzato cross over
adulte (n=16)
Baseline HbA1c: 6.8%
Stewart ZA et al, NEJM 2016; 375:644-654Controllo glicemico notturno nel target range
4 settimane RCT 74,7% (PA) vs 59,5% (SAP)
CL notturno vs SAP
adulte (n=16)
Baseline A1c: 6.8%
Periodo notturno
Tempo in target ↑15%
Glicemia media↓ 15 mg/dl
(119 vs 133 mg/dl)
NO DIFFERENZE % di tempo < target, fabbisogno insulinico, HbA1c o eventi avversi
Stewart ZA et al, NEJM 2016; 375:644-654Day-and-Night Closed-Loop Insulin Delivery in a Broad Population of Pregnant Women With Type 1 Diabetes: A Randomized Controlled Crossover Trial 16 donne gravide, età 32.8 anni, T1D durata diabete 19.4 anni 28 giorni closed-loop e SAP RISULTATI: • Tempo in target simile nei due gruppi (62.3 vs. 60.1%), • Ridotti episodi ipoglicemici ( 8 vs. 12.5 ) • Ridotto tempo ipoglicemia
PANCREAS ARTIFICIALE IN OSPEDALE
Trial randomizzato 136 adulti, diabete tipo 2 che richiedevano terapia insulinica intensiva 70 pazienti closed loop 66 pazienti terapia insulinica tradizionale secondo protocolli locali Endpoint primario: percentuale di tempo in target 100-180 mg/dl per 15 giorni entro la dimissione
• Aumento del Tempo trascorso in target:
65.8±16.8% closed-loop
vs
41.5±16.9% controllo
• Riduzione del Tempo in ipoglicemia:
23.6±16.6% closed loop
vs
49.5±22.8% controllo
• Riduzione del Valore glucosio medio:
154 mg/dl closed-loop,
vs
188 mg/dl controllo
No differenze durata ipoglicemiaCLOSED LOOP Non-glucose Signals
Adding Heart Rate Signal to a Control-to-Range Artificial Pancreas System
Improves the Protection Against Hypoglycemia During Exercise in Type 1
Diabetes
12 soggetti con diabete di tipo 1
studio crossover randomizzato confrontando CTR rispetto a CTR + HR in due Ammissioni di 26
ore, ognuna inclusa 30 minuti di lieve esercizio.
L’USO DELLA FREQUENZA CARDIACA per informare l'algoritmo CTR ha ridotto
significativamente la discesa della BG durante l'esercizio (p = 0,022),
• meno eventi ipoglicemici durante l'esercizio
• Tempo percentuale complessivo più elevato all'interno dell'intervallo target (81% vs 75%;
p = 0,2)
Breton et al. TTD 2014COSA NE PENSANO I PAZIENTI
TEMATICHE POSITIVE
• miglioramento del controllo
E NEGATIVE
della glicemia
• rassicurazione / preoccupazione
ridotta
• miglioramento del controllo
notturno che porta a un miglior • difficoltà tecniche
funzionamento quotidiano e al • invadenza degli
controllo del diabete allarmi
• miglioramento del sonno • dimensione delle
attrezzature
Bernard, Diabetic Medicine 2015Limiti del pancreas artificiale • Assorbimento dell’ insulina somministrata sottocute • Complessità del sistema, specialmente nel caso del pancreas bi-ormonale. • Costi • importante che i clinici sappiano gestire le aspettative e le necessità dei pazienti. • Calibrazioni del sensore • Capacità di saper riconoscere i problemi tecnici sia di connessione che meccanici.
PROSPETTIVE FUTURE
Somministrazione di insulina
Ago cannula e set di infusione con più lunga durata e
ridotto rischio di occlusione
Insulina più veloce nell’assorbimento/azione
Sensore per il glucosio
Accuratezza migliore
Dimensioni minori, emivita maggiore
Calibrazione in fabbrica
“single-port”
Algoritmi di controllo
Algoritmo personalizzato
Algoritmo adattativo, ossia capace di seguire i
cambiamenti nella risposta glicemica all’insulina di un
paziente
Più flessibilitàCONCLUSIONI • IL PANCREAS ARTIFICIALE SI E’ DIMOSTRATO SICURO ED EFFICACE NEL DIABETE TIPO 1 • IL PRIMO PROTOTIPO E’ STATO APPROVATO DALL’FDA NEL 2016 • LE VALIDAZIONI SUL PANCREAS BI ORMONALE RICHIEDONO STUDI DI PIU’ LUNGA DURATA • SONO NECESSARI PIU’ TRIAL PER VALUTARENE L’EFFICACIA IN POPOLAZIONI SPECIALI • L’ACCETTAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE E’ BUONA • MOLTI SONO GLI STUDI ANCORA IN CORSO
GRAZIE DELL’ATTENZIONE
T12 soggetti TD2 non insulino trattato (HbA1c 8.4% [68 mmol/mol], diabetes duration 7.6 years) 24 ore closed loop randomized crossover design. Compared with conventional therapy, 24 h of closed-loop insulin delivery in- creased overall the median time in target plasma glucose (3.9–8.0 mmol/L) from 24 to 40% (P = 0.016), The benefit of the closed-loop system was more prominent overnight, with greater time in target glucose (median 78 vs. 35%; P = 0.041) and less time in hyperglycemia (22 vs. 65%; P = 0.041). There was no hypoglycemia during either intervention.
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