Diagnosi del diabete nel bambino: quando pensare anche al diabete non-autoimmune - Società Italiana di Pediatria
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Ottobre-Dicembre 2012 • Vol. 42 • N. 168 • pp. 226-230 diabetologia
Diagnosi del diabete nel bambino:
quando pensare anche al diabete
non-autoimmune
Franco Meschi, Valeria Favalli, Giusy Ferro
Clinica Pediatrica, Istituto Scientifico Universitario, Ospedale San Raffaele, Milano
Sommario
La maggioranza di casi di diabete mellito dell’infanzia e dell’adolescenza è rappresentata dal diabete di tipo 1 (autoimmune). Negli ultimi anni sono però
aumentati in tutto il mondo i casi di diabete a eziologia differente, ovvero diabete mellito di tipo 2 (correlato all’aumento dell’obesità infantile) e diabete mo-
nogenico. Riguardo a quest’ultimo, tecniche diagnostiche e conoscenze genetiche sempre più accurate ne hanno permesso una caratterizzazione sempre
più precisa. Anamnesi familiare e personale e caratteristiche cliniche peculiari permettono di formulare un corretto sospetto diagnostico e di orientare la
diagnosi differenziale tra i diversi tipi di diabete, per un adeguato approccio diagnostico terapeutico.
Summary
Type 1 (autoimmune) diabetes still represents the majority of cases of diabetes mellitus in children and adolescents. However, cases of different types of
diabetes have recently increased, mainly type 2 diabetes (due to the global obesity epidemic) and monogenic diabetes. More accurate diagnostic tech-
niques and genetic knowledge have led to a better characterization of monogenic diabetes. Personal/family medical history and specific clinical features
allow a correct clinical suspect and to distinguish between types of diabetes, in order to implement an appropriate diagnostic and therapeutic approach.
Introduzione betes”, con filtro per articoli successivi al 2008. Sono inoltre stati in-
clusi studi noti agli autori, anche se pubblicati prima di questa data.
Il diabete è definito come un gruppo di patologie metaboliche ca-
ratterizzate da iperglicemia, che può derivare da un difetto nella I criteri diagnostici per la diagnosi di diabete mellito sono stati rivisti
secrezione di insulina, nell’azione dell’insulina o in entrambi. Diver- dall’“American Diabetes Association” nel gennaio 2011 (Tab. I)”; la
si meccanismi eziopatogenetici possono condurre allo sviluppo di novità più rilevante è l’introduzione di un valore di emoglobina gli-
diverse forme di diabete. cosilata pari a 6.5% come criterio diagnostico isolato sufficiente alla
Tradizionalmente i pediatri hanno avuto esperienza clinica del dia- diagnosi. (ADA, 2012). Tuttavia ci sono difficoltà nella standardizza-
bete nella forma definita come insulino dipendente o giovanile e zione dei metodi analitici e nella variabilità inter-individuale nella
successivamente, in modo più preciso in base alla patogenesi, come relazione tra glicemia e HbA1c.
autoimmune o di tipo 1 (DMT1), contrapposto al diabete di tipo 2 La maggioranza dei casi di DM rientra nelle categorie DMT1 o DMT2,
(DMT2), tipico dell’età adulta. a seconda che l’eziologia sia il danno auto immune delle beta-cel-
Negli ultimi 10-20 anni con il perfezionamento delle metodiche di lule pancreatiche, con conseguente mancata produzione di insulina,
indagine di biologia molecolare e di studio dell’autoimmunità, il o anomalie che si traducono in una resistenza all’azione dell’insulina
quadro si è modificato, consentendo di identificare nuove forme di e in un’inadeguata aumentata produzione compensatoria.
diabete causate da mutazioni monogeniche, in particolare per ciò Il DMT1 rappresenta circa il 90% delle forme ad esordio in età pe-
che riguarda il diabete neonatale. Si tratta diagnosi rare che hanno diatrica; la diagnosi clinica (poliuria, polidipsia, calo ponderale asso-
importanti implicazioni patogenetiche e terapeutiche ciati a riscontro di iperglicemia) viene confermata dalla presenza di
Inoltre come conseguenza dell’attuale epidemia di obesità è atteso positività per almeno uno dei noti autoanticorpi contro le beta cellule
un importante incremento del diabete tipo 2 già in età adolescen- pancreatiche: ICA (anti isola pancreatica), IAA (anti insulina), GAD
ziale. (anti glutammico decarbossilasi), IA2 (anti fosfo-tirosin-fosfatasi),
ZnT8 (anti trasportatore dello zinco).
Obiettivo Un inquadramento anamnestico (che comprenda anche un’accurata
anamnesi familiare) del paziente affetto da DM è fondamentale per
Presentare le diverse forme di diabete non autoimmune, l’iter dia- avanzare un sospetto clinico di diabete non autoimmune. Dati che
gnostico da seguire in base al sospetto clinico e le conseguenti pos- devono far porre il sospetto di diabete su base non autoimmune:
sibilità terapeutiche
• età di esordio inferiore ai 6 mesi;
• insulinoresistenza importante (valori di insulinemia anche 100
Modalità di ricerca volte superiori alla norma) (eventualmente associata a iperlipe-
I dati per questo articolo sono stati selezionati da una Medline utiliz- mia, ipertensione, acanthosis nigricans, policistosi ovarica, ste-
zando le parole “type 2 diabetes children”, “MODY”, “neonatal dia- atosi epatica);
226Diagnosi del diabete nel bambino: quando pensare anche al diabete non-autoimmune
Tabella I. (in questi casi molto spesso viene erroneamente posta diagnosi
Diabete Mellito: criteri diagnostici (IDF/ISPAD/ADA 2011). di DMT1);
• in rari casi disidratazione severa e potenzialmente fatale (coma
Sintomi di diabete + riscontro di glicemia casuale ≥ 200 mg/dL
iperglicemico iperosmolare, iperkaliemia).
Oppure
La modalità di presentazione alla diagnosi influenzerà anche il tipo
Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dL di trattamento (terapia dietetica ed esercizio fisico, metformina o
insulina) e gli esami diagnostici da effettuare
Oppure Nei soggetti asintomatici con riscontro di iperglicemia occasiona-
le sarà necessaria la conferma del dato su almeno due prelievi ed
Glicemia a 2 ore dopo carico orale di glucosio** ≥ 200 mg/dL eventualmente un test da carico orale con glucosio. Non esiste pos-
sibilità di diagnosi genetica in quanto si tratta di forme a eziologia
Oppure
poligenica con il coinvolgimento di numerosi geni in buona parte
HbA1c ≥ 6.5% ancora ignoti.
* per digiuno si intende la non assunzione di calorie per almeno 8 ore.
** il test deve essere eseguito secondo le indicazioni OMS usando un carico di Nei soggetti sintomatici, per la diagnosi è sufficiente un singolo va-
glucosio pari a 75 g di glucosio dissolto in acqua o 1,75 g glucosio/Kg di peso fino lore di glicemia superiore a 200 mg/dl.
ad un massimo di 75 g. È inoltre fondamentale indagare già al momento della diagnosi la
presenza di eventuali comorbilità e complicanze che possono asso-
ciarsi al DMT2 attraverso:
• storia familiare di diabete ad eredità autosomica dominante;
• iperglicemia lieve (valori compresi tra 100 mg/dl e 150 mg/dl a • Misurazione della pressione arteriosa;
digiuno) in paziente con familiarità; • Ricerca della microalbuminuria;
• fabbisogno insulinico minimo al di fuori della fase di parziale • Profilo lipidico;
remissione; • Tests di funzionalità epatica ed eventualmente esame ecografico
• diabete associato a peculiari caratteristiche sintomatologiche/ del fegato.
cliniche extrapancreatiche (sordità, atrofia ottica, facies sindro-
mica); Dovranno essere infine effettuati il dosaggio dell’insulinemia e del
• storia di esposizione a farmaci responsabili di tossicità nei con- C-peptide e lo screening autoanticorpale: la distinzione tra DMT1e
fronti delle beta cellule o responsabili dello sviluppo di insulino- DMT2 non è però sempre così chiara, andandosi a delineare soprat-
resistenza. tutto negli ultimi anni (a causa dell’aumento del numero dei bambini
sovrappeso) il “diabete doppio” o “diabete uno e mezzo” (Badaru
Il sospetto clinico è avvalorato dalla negatività dello screening per and Pihoker, 2012).
autoimmunità correlata a DMT1. Si tratta della presenza di autoanticorpi (solitamente uno) contro la
beta cellula in bambini con caratteristiche di insulinoresistenza e
spesso familiarità per DMT2. Un confronto tra pazienti affetti da
Diabete mellito tipo 2 DMT2 con o senza autoanticorpi non pare evidenziare differen-
Sta diventando un problema sanitario sempre più importante in tutto ze in termini di età alla diagnosi, profilo lipidico, pressione, peso
il mondo, ed è correlato in primo luogo al progressivo incremento all’esordio, livelli di C-peptide e emoglobina glicosilata (Rheiner et
della percentuale di bambini e adolescenti obesi (Gupta et al., 2012). al., 2006). Un altro studio indica l’importanza di una corretta clas-
Negli Stati Uniti il DMT2 in età adolescenziale rappresenta circa il sificazione eziologica del diabete con esordio in età giovanile: seb-
50% di tutte le diagnosi di DM (Reiner et al., 2006) mentre in Italia
non si è ancora avuto un simile aumento della frequenza.
Diventa quindi importante anche per il pediatra avere le compe-
tenze necessarie per effettuare una diagnosi tempestiva di questa
forma di diabete al fine di limitarne i rischi sul breve e sul lungo
termine.
Sospetto DMT2 nei seguenti casi:
• Insorgenza in età puberale (fisiologico picco di insulinoresistenza);
• Associazione con obesità e segni di insulinoresistenza (iperli-
pidemia, ipertensione, acanthosis nigricans, policistosi ovarica,
steatosi epatica);
• Razza non caucasica;
• Familiarità per DMT2;
• Assenza di autoanticorpi contro le beta cellule pancreatiche e
assenza di HLA predisponente.
Le modalità di presentazione sono:
• iperglicemia occasionale rilevata in corso di esami di routine o Figura 1.
episodi infettivi; Acantosis nigricans in paziente affetto da sindrome da insulinoresisten-
• poliuria, polidipsia, glicosuria ed eventuale chetosi/chetoacidosi za severa.
227F. Meschi, V. Favalli, G. Ferro
bene la maggior parte rientri nelle categorie DMT1 (autoimmunità e spesso anomalie del cromosoma 6q24 (disomia uniparentale) o
insulinosensibilità) o DMT2 (non autoimmunità, insulinoresistenza), mutazioni in KCNJ11 o ABCC8 (che codificano per le subunità
esiste una significativa percentuale di pazienti che si colloca al con- proteiche Kir 6.2 e SUR1 del canali ATP-potassio dipendenti per
fine tra i due gruppi (circa il 20% presenta sia autoimmunità sia l’insulina) (Greeley et al., 2011);
insulinoresistenza, circa il 10% non presenta né autoimmunità né • diabete mellito neonatale permanente: la maggior parte dei casi
insulinoresistenza) (SEARCH, Dabelea et al., 2011). è dovuta a mutazione in eterozigosi o omozigosi di uno dei geni
che codificano per il canale dell’insulina (talvolta inquadrabile
nel contesto della sindrome DEND-Developmental delay, Epilep-
Diabete monogenico sy, Neonatal Diabetes) o del gene INS che codifica per l’insulina.
È dovuto a mutazioni in singolo gene, spesso di geni che regolano la Il deficit assoluto di glucochinasi da omozigosi è una causa non
funzione beta cellulare; in rari casi possono essere mutati geni che frequente di diabete mellito neonatale permanente, che deter-
si rendono responsabili di quadri di grave insulinoresistenza, oppure mina perdita della funzione di glucose sensor, con conseguente
può essere mutato direttamente il gene dell’insulina. incapacità a produrre insulina in presenza di iperglicemia (Rus-
Deve essere sottolineato che le diverse forme di diabete monoge- so et al., 2012, Massa et al., 2005, Ashcroft and Harris, 1984);
nico rappresentano una piccola percentuale (1-5%) di tutti i casi di • Sindrome da insulinoresistenza severa: mutazione a carico del
diabete (Massa et al., 2005). gene che codifica per il recettore dell’insulina. L’esordio in età
Il sospetto clinico deve insorgere nei casi di diabete neonatale, di neonatale è tipico delle mutazioni responsabili delle espressioni
diabete associato a particolari caratteristiche extrapancreatiche, di fenotipiche particolarmente severe (leprecaunismo e sindrome
marcata familiarità per diabete, e di modesta iperglicemia a digiuno. di Rabson Mendenhall) (Fig. 1).
A questo si andranno poi ad aggiungere elementi che permettano di La terapia con insulina deve essere instaurata precocemente e
escludere DMT1 e il DMT2: assenza di autoanticorpi, obesità, acan- mantenuta finché pemane l’iperglicemia, con l’importante eccezio-
thosis nigricans, insulinoresistenza. ne delle mutazioni del canale del potassio, che beneficiano di un
La diagnosi di diabete monogenico può essere confermata da spe- trattamento con sulfaniluree per via orale con migliore controllo gli-
cifici test genetici, che andranno effettuati in modo mirato in base cometabolico e qualità di vita (Tonini et al., 2006). Non esiste invece
alla storia clinica e all’età di esordio in pazienti selezionati (ISPAD, terapia efficace per il diabete da mutazioni del recettore per l’insuli-
2009). na: tentativi terapeutici sono stati effettuati con Insulin Like Growth
Factor (IGF1) con incerti risultati.
Diabete neonatale
La definizione classica è quella di presenza di iperglicemia persi- Diabete familiare (mody: maturity onset diabetes of the young)
stente (valori superiori a 126 mg/dl dopo 4 ore di digiuno) che ne- È la forma più comune di diabete monogenico in Europa (1-2%) e
cessiti di terapia insulinica per almeno 3 giorni e compaia nel primo rappresenta una forma autosomica dominante di diabete non insu-
mese di vita (incidenza 1: 90.000 circa in Italia negli anni 2005- lino-dipendente, solitamente diagnosticata entro i 25 anni di vita.
2010) (Iafusco et al., 2011). Diverse forme con specifiche mutazioni genetiche vengono raggrup-
In seguito alla definizione di eziologia prevalentemente genetica del pate sotto l’acronimo MODY, e differiscono per a età d’esordio, entità
diabete ad esordio nei primi sei mesi di vita, anche grazie ad uno dell’iperglicemia e caratteristiche cliniche associate.
studio italiano è stata proposta la definizione di Diabete Monogenico Molte forme di MODY vengono ancora erroneamente classificate
dell’Infanzia, che include tutti i casi di diabete mellito non autoim- come DMT1 o DMT2 (Shield et al., 2010); i test genetici molecolari
mune nei quali la diagnosi è effettuata nei primi sei mesi di vita attualmente disponibili permettono di effettuare diagnosi accurate,
(ADA, 2012). di definire il decorso clinico, il rischio di complicanze e il corret-
Gli esami ematici da effettuare sono: profilo glicemico, dosaggio in- to trattamento (dieta, ipoglicemizzanti orali, insulina). Dato il costo
sulinemia e C-peptide basale e post-prandiale, autoimmunità corre- ancora elevato dell’analisi genetica molecolare, viene sottolineata
lata a DMT1 e fruttosamina. l’importanza di effettuare un’accurata selezione clinica dei pazienti
A seconda dell’esito di tali esami la diagnostica verrà indirizzata sui quali effettuare tali indagini.
verso una forma di deficit funzionale della beta cellula (insulinemia I difetti genetici più frequenti (75-90%), sono mutazioni a carico
e C-peptide indosabile), una forma autoimmune da inquadrarsi ve- della glucochinasi (MODY 2) e a carico del fattore nucleare degli
rosimilmente in IPEX (sindrome da immunodisregolazione, poliendo- epatociti (HNF) (MODY 3) (Tab. II) (Thanabalasingham et al., 2011).
crinopatia, enteropatia, legata alla X) o APECED (poliendocrinopatia
autoimmune, candidosi, distrofia ectodermica) o una forma di insu- Il sospetto di MODY2 insorge in caso di:
linoresistenza ad esordio precoce (Insulinemia e C-peptide franca- • Persistente iperglicemia a digiuno (110-140 mg/dl), confermata
mente elevati). su un periodo di mesi o anni;
Dopo la stabilizzazione del quadro clinico ogni caso di diabete ad • Emoglobina glicosilata lievemente superiore ai limiti (raramente
esordio in età inferiore ai 6 mesi (e i genitori) deve essere sottoposto oltre 7,5%);
insieme con i suoi genitori a screening per le alterazioni genetiche • Minimo incremento della glicemia dopo esecuzione di test da
più probabili in base alla storia clinica (Greeley et al., 2011). carico orale con glucosio (OGTT);
Le indagini genetiche unitamente alla clinica permetteranno di dif- • Genitori, fratelli, zii, nonni con diagnosi di DMT2 senza compli-
ferenziare: canze o di diabete gestazionale o di iperglicemia persistente
diagnosticate in età giovanile;
• diabete mellito neonatale transitorio: una forma compare entro • È raccomandato, prima di procedere a test genetici, effettuare mi-
le prime 6 settimane di vita e va in remissione entro i primi 18 surazione di glicemia e C-peptide nei genitori: si evidenzierà nella
mesi; una forma transitoria recidivante può invece ricompari- madre o nel padre la presenza di iperglicemia a digiuno (tranne
re nelle età successive (50% dei casi). Le basi genetiche sono rari casi di mutazione de novo nel bambino) (Ellard, 2008).
228Diagnosi del diabete nel bambino: quando pensare anche al diabete non-autoimmune
Tabella II.
Caratteristiche del MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young).
Mutazione Prevalenza Clinica Età diagnosi Terapia
MODY 1 HNF 4αF. Meschi, V. Favalli, G. Ferro
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Diabetes Care 2012;35:S64-71. ** L’articolo illustra la diagnosi differenziale tra diabete monogenico e diabete
di tipo 1 e 2, nonché i tipi di diabete monogenico più frequentemente riscontrati
** L’articolo presenta la classificazione eziologica dei vari tipi di diabete e i criteri nella pratica clinica.
necessari per fare diagnosi di diabete mellito.
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Corrispondenza
Franco Meschi, Clinica Pediatrica, Istituto Scientifico Universitario, Ospedale San Raffaele, Via Olgettina 60, 20139 Milano. Tel. +39 02 2643 2624.
Fax 02 2643 4050. E-mail: meschi.franco@hsr.it
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