Prevalenza e significato del diabete mellito di tipo 2 nella malattia cronica del fegato correlata al virus dell'epatite C
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Lavori originali
Prevalenza e significato del diabete mellito di tipo 2
nella malattia cronica del fegato correlata
al virus dell’epatite C
Rosario Brischetto, Cristina Corno, Maria Grazia Amore, Salvatore Leotta, Sebastiano Pavone,
Livio Bonsignore, Maria Pia Calcagno, Giovanni Calcara
A high prevalence of type 2 diabetes mellitus in patients with hepatitis C virus (HCV)-related chron-
ic liver diseases has been reported in numerous studies. Other studies failed to confirm this obser-
vation. We have studied the relative prevalence of type 2 diabetes mellitus in two groups of
patients respectively presenting with HCV-related chronic liver disease (224 patients) and chron-
ic liver diseases of other etiologies (30 hepatitis B virus-HBV-related chronic liver disease, 22 alco-
holic liver cirrhosis), in order to confront them. Our study revealed a higher prevalence of diabetes
mellitus in the group of patients with HCV-related chronic liver disease in comparison with the
group of patients with chronic liver disease of other etiologies (32.5 vs 15.3%; p = 0.03). Patients
with HBV-related liver disease had diabetes in 6.6% of cases, and the difference with patients with
HCV-related disease was significant (p = 0.007).
Our study confirms a higher prevalence of type 2 diabetes mellitus in patients with HCV-related
chronic liver disease. It could be suggested that type 2 diabetes mellitus in patients with HCV-relat-
ed chronic liver disease could be facilitated by hepatic iron overload and mitochondrial damage.
(Ann Ital Med Int 2003; 18: 31-36)
Key words: Chronic liver disease; Diabetes mellitus; Hepatitis C virus.
Introduzione sistenza5, quest’ultima provocata da difetti prerecettoria-
li (anticorpi anti-insulina e antirecettore), recettoriali
È noto da tempo che le malattie acute e croniche del fe-
(down-regulation dei recettori) e postrecettoriali (difetti en-
gato possono associarsi ad alterazioni del metabolismo gli-
zimatici)6-8. Inoltre un alterato metabolismo del ferro,
cidico; in particolare l’associazione fra diabete mellito e
con incremento della ferritina plasmatica e riscontro di de-
cirrosi epatica fu segnalata già nel 1906 da Naunyn1.
positi marziali a livello epatico, quale è stato segnalato in
Questo autore, rilevando la centralità del fegato nel me-
corso di epatite cronica da virus dell’epatite C (HCV)9, può
tabolismo glicidico, parlò per primo di “liver diabetes” o
“hepatogenous diabetes”. determinare insulino-resistenza10,11. Ne segue esauri-
Non è questa la sede più adatta per discutere ap- mento funzionale del pancreas e diabete conclamato.
profonditamente dei meccanismi patogenetici del diabe- Numerosi studi8,12, sia clinici che anatomo-patologici,
te nelle epatopatie croniche; si ritiene in breve che l’iper- hanno preso in considerazione la prevalenza del diabete
glicemia venga provocata da vari fattori2, quali la riduzione mellito nei soggetti con cirrosi epatica; in quasi tutti tali
della massa epatica funzionante e la presenza di shunt por- studi il diabete mellito è risultato più frequente nei cirro-
to-sistemici che comportano una ridotta captazione epa- tici rispetto alla popolazione normale. In letteratura, infatti,
tica di glucosio3; una ridotta attività glucochinasica che una condizione di diabete è stata rilevata nel 10-30% dei
comporta una ridotta fosforilazione e quindi una ridotta uti- cirrotici13, mentre nelle casistiche autoptiche di soggetti
lizzazione del glucosio circolante; un’incrementata attività con cirrosi epatica, il diabete risultava presente con una
degli ormoni controinsulari, quali il glucagone, la cui ri- prevalenza variabile fra il 4.4 e il 17%14.
dotta clearance comporta nell’epatopatico cronico con- Molti studi ormai classici sono però stati condotti in pas-
centrazioni sieriche elevate, e l’ormone della crescita, in- sato senza tenere conto dell’eziologia della cirrosi, o su po-
crementato forse per alterato controllo dopaminergico; polazioni di pazienti affetti prevalentemente da cirrosi
un incremento della gluconeogenesi. Tutti questi fattori alcolica; l’assunzione cronica di alcool può di per sé mo-
comportano iperglicemia4, iperinsulinemia e insulino-re- dificare la secrezione di insulina15 e diminuire l’insulino-
sensibilità e la capacità di utilizzare il glucosio dei tessu-
ti16, inficiando così i risultati di tali ricerche.
Unità Operativa Complessa di Medicina (Direttore: Dr. Giovanni Solo negli ultimi anni, essendo divenuto più chiaro il rap-
Calcara), Presidio Ospedaliero di Acireale (CT)
© 2003 CEPI Srl porto fra infezione virale e malattia cronica del fegato, so-
31Ann Ital Med Int Vol 18, N 1 Gennaio-Marzo 2003
no stati studiati i rapporti fra malattie del fegato e meta- La diagnosi di malattia cronica del fegato e la ricerca del-
bolismo del glucosio, stratificando adeguatamente i pazienti la sua eziologia sono state effettuate basandosi sui consueti
a seconda dell’eziologia della malattia epatica. criteri clinici, bioumorali e strumentali; in particolare,
Numerosi studi hanno riportato una più elevata preva- sono state definite epatopatie croniche HCV-correlate
lenza del diabete nei soggetti con infezione cronica da HCV quelle con positività di HCV-RNA e epatopatie croniche
rispetto a soggetti con infezione cronica da virus dell’epa- HBV-correlate quelle con positività di antigene di super-
tite B (HBV)17-20 o con epatopatie di altra natura21. ficie dell’epatite B e anticorpi anti-core.
Tuttavia mentre la maggior parte degli studi confer- In tutti i casi di epatite cronica e in 50 casi su 150 di cir-
mano l’associazione fra infezione da HCV e diabete mel- rosi (33.3%) la diagnosi è stata confermata con esame isto-
lito, e qualche autore22-25 si chiede se inserire il diabete mel- logico su prelievo di tessuto epatico eseguito con ago di
lito fra le patologie extraepatiche da HCV, alcuni lavori re- Menghini.
centemente pubblicati non rilevano tale associazione26-28. In tutti i pazienti è stata ricercata la presenza degli au-
I dati disponibili nella letteratura più recente lasciano toanticorpi sierici anticorpi antinucleo, anticorpi antimito-
dunque degli interrogativi aperti riguardo al rapporto fra condrio, anticorpi antimuscolo liscio e anticorpi antimi-
HCV e diabete mellito. crosomiali epatici e renali, ed eseguita la loro titolazione con
Ci siamo proposti di studiare la prevalenza di diabete la metodica dell’immunofluorescenza indiretta utilizzando
mellito in soggetti residenti in Sicilia, affetti da malattie come substrati fegato e rene di cavia e cellule Hep-2.
croniche del fegato HCV-correlate, alla scopo di verificare I pazienti cirrotici sono stati distinti secondo il grado di
l’esistenza di una relazione fra le due condizioni morbo- malattia in base alla classificazione di Child-Pugh.
se e tentarne un’interpretazione patogenetica. Nei pazienti della nostra casistica è stata ricercata la pre-
valenza di diabete mellito di tipo 2. Sono stati considera-
Materiali e metodi ti diabetici i soggetti che hanno presentato, in almeno
due occasioni, glicemia a digiuno > 126 mg% o glicemia
Abbiamo valutato retrospettivamente una casistica di 276 postprandiale (dopo 120 min) > 200 mg%; inoltre i sog-
pazienti, residenti in Sicilia, giunti consecutivamente al- getti già in terapia con insulina o ipoglicemizzanti orali.
la nostra osservazione per malattia cronica del fegato in Dallo studio sono stati esclusi i pazienti che presenta-
un periodo compreso fra giugno 2000 e febbraio 2002. vano condizioni predisponenti all’iperglicemia non cor-
La casistica da noi esaminata è rappresentata da: relate alla malattia cronica di fegato: emocromatosi, pan-
• 224 pazienti con infezione cronica da HCV, eterogenei creatite cronica, terapia corticosteroidea o con tiazidici.
per possibile modalità di contagio (infezione apparente-
mente “sporadica” in 208 casi, verosimilmente per via pa- Analisi statistica
renterale o post-trasfusionale in 16 casi), di cui: 112 (64
maschi e 48 femmine, età media 54.5 ± 10.9 anni, range I dati ottenuti sono stati sottoposti al vaglio dell’inda-
26-70 anni) con epatite cronica. Stratificati per grading se- gine statistica, che è stata condotta considerando le me-
condo Ishak, 18 pazienti presentavano uno score fra 4 e die e l’intervallo di confidenza al 95% per le variabili con-
9, 75 pazienti fra 10 e 15 e infine 19 pazienti fra 16 e 18; tinue e le percentuali per le variabili dicotomiche. Il con-
112 pazienti con cirrosi epatica di cui 36 (18 maschi e 18 fronto fra i gruppi è stato eseguito mediante il calcolo del
femmine, età media 65.6 ± 10.1 anni, range 46-79 anni) test t di Student e il test del χ2 e sono stati considerati si-
in classe A di Child-Pugh; 27 (19 maschi e 8 femmine, età gnificativi valori di p < 0.05.
media 66.2 ± 8.9 anni, range 51-87 anni) in classe B di
Child-Pugh e 49 (27 maschi e 22 femmine, età media Risultati
71.4 ± 9.05 anni, range 48-88 anni) in classe C di Child-
Prevalenza del diabete
Pugh. Nel gruppo dei pazienti con epatite cronica HCV-
correlata il genotipo di HCV è stato determinato in 39 sog- Fra i 224 soggetti con infezione cronica da HCV, 73
getti, con la metodica della reazione polimerasica a cate- (32.5%) soddisfacevano i criteri precedentemente indicati
na, risultando 1b in 38 casi e 1a in 1 caso; per la diagnosi di diabete mellito. Vi era familiarità per dia-
• 30 pazienti con infezione cronica da HBV di cui 14 (10 ma- bete mellito di tipo 2 (almeno un familiare di primo gra-
schi e 4 femmine, età media 52.7 ± 10.7 anni, range do) in 32 soggetti diabetici e in 52 soggetti non diabeti-
38-66 anni) con epatite cronica e 16 (11 maschi e 5 femmine, ci. In particolare, nel gruppo dei pazienti con epatite cro-
età media 67.2 ± 12.7 anni, range 51-89 anni) con cirrosi; nica HCV-correlata i diabetici erano 31/112 (27.6%); nel
• 22 pazienti (15 maschi e 7 femmine, età media 64.6 ± gruppo con cirrosi HCV-correlata erano 42/112 (37.5%).
10.7 anni, range 36-86 anni) con cirrosi epatica alcolica. Distinguendo i pazienti con cirrosi secondo lo stadio del-
32Rosario Brischetto et al.
la malattia in base alla classificazione di Child-Pugh, è ri- quelli con epatite cronica da HBV, ma tale differenza è sta-
sultato quanto segue: tisticamente non significativa (χ2 1.8; p = 0.17), mentre i
• fra i cirrotici in classe A il diabete ha presentato una pre- soggetti con cirrosi da HCV presentano una maggiore
valenza del 41.6% (15/36); prevalenza del diabete rispetto ai soggetti con cirrosi da
• fra i cirrotici in classe B la prevalenza di diabete era del HBV, e tale differenza è statisticamente significativa (χ2
22.2% (6/27); 4.8; p = 0.028).
• fra i cirrotici in classe C era del 43% (21/49).
Fra i soggetti con epatopatia cronica HBV-correlata, po- Ruolo del grado di severità della malattia da virus
sitiva per antigene di superficie dell’epatite B, la preva- dell’epatite C
lenza di diabete mellito era del 6.6% (2/30). Un soggetto All’interno del gruppo di soggetti con malattia cronica
diabetico su 14 con epatite cronica attiva (7.1%), un dia- da HCV la prevalenza del diabete mellito non ha presen-
betico su 16 con cirrosi epatica (6.25%). tato differenze significative stratificando la casistica in ba-
Nel gruppo dei pazienti con cirrosi alcolica la prevalenza se alla gravità della malattia. Infatti, stratificando i soggetti
di diabete era del 27.2% (6/22; Tab. I). con epatite cronica HCV-correlata a seconda del grading
istologico secondo Ishak, la prevalenza di diabete melli-
to risultava del 22.2% nel gruppo dei pazienti con grading
TABELLA I. Prevalenza di diabete mellito di tipo 2 nei gruppi di
pazienti considerati. fra 4 e 9; del 28% nei soggetti con grading fra 10 e 15 e
del 31.5% fra i soggetti con grading compreso fra 16 e 18
Prevalenza (%)
(χ2 0.41; p = 0.8; Tab. II).
Epatite cronica HCV-correlata 27.6 Il confronto fra soggetti con epatite cronica e soggetti
Cirrosi HCV-correlata 37.5
Epatopatia cronica evolutiva HBV-correlata 6.6 con cirrosi ha evidenziato una maggiore prevalenza di dia-
Cirrosi alcolica 27.2
bete nel gruppo dei cirrotici con un valore di χ2 non si-
HCV = virus dell’epatite C; HBV = virus dell’epatite B. gnificativo (1.96; p = 0.16); similmente il confronto fra sog-
getti in classe A e soggetti in classe C di Child-Pugh ha
esitato un χ2 di 0.013 (p = 0.9).
Confronto fra i gruppi
Abbiamo confrontato, ricorrendo al test del χ2, la dif- TABELLA II. Prevalenza di diabete nei soggetti con epatite cronica
correlata al virus dell’epatite C con diverso grado di compromissione
ferenza della prevalenza del diabete mellito nei vari grup- istologica (secondo Ishak).
pi di epatopatici presi in considerazione. Dal confronto è
Grado Ishak Prevalenza (%)
risultato che i soggetti con malattia cronica da HCV pre-
sentavano una prevalenza di diabete mellito del 32.5% Fra 4 e 9 22.2
(73/224), mentre i pazienti con epatopatia cronica non Fra 10 e 15 28
Fra 16 e 18 31.5
HCV-correlata presentavano una prevalenza di diabete
mellito del 15.3% (8/52). La differenza fra i due gruppi è
risultata significativa (χ2 4.3; p = 0.03).
Se si escludono dal confronto i pazienti con cirrosi alco- Ruolo dell’età
lica, nei quali, come precedentemente discusso, il diabete
Poiché è noto che la frequenza del diabete mellito si in-
mellito risulta più frequente, e si confrontano solo i grup-
crementa con l’età, nei soggetti con malattia epatica cro-
pi di pazienti con malattia epatica da HCV e quelli con ma-
nica da HCV abbiamo valutato il ruolo dell’età anagrafi-
lattia epatica da HBV la differenza riguardo alla prevalen-
ca nell’incidenza del diabete. I pazienti con diabete sono
za di diabete si fa ancora più marcata (χ2 7.3; p = 0.007).
risultati più anziani (età media 66 ± 8.8 anni) rispetto ai
non diabetici (età media 59.9 ± 13.5 anni) e tale differenza
Confronto fra pazienti con malattia cronica da virus
è risultata statisticamente significativa (test t di Student 3.5;
dell’epatite C e B in base allo stadio della malattia
p < 0.001).
Allo scopo di stratificare i pazienti secondo lo stadio del- Tale significatività è attribuibile tuttavia solo ai pa-
la malattia abbiamo distinto il gruppo di soggetti con epa- zienti con epatite cronica e non a quelli con cirrosi: si evi-
tite cronica da quello con cirrosi epatica; dal confronto è denzia infatti che l’età più avanzata è associata ad una mag-
risultato che i soggetti con epatite cronica da HCV pre- gior frequenza di diabete solo nel gruppo dei soggetti
sentano una maggiore prevalenza del diabete rispetto a con epatite cronica, in cui i diabetici presentano un’età me-
33Ann Ital Med Int Vol 18, N 1 Gennaio-Marzo 2003
dia di 59.9 ± 6.7 anni, contro 52.3 ± 11.5 anni dei non dia- no recenti segnalazioni che suggeriscono la possibile pre-
betici, con test t di Student 3.4 e p < 0.01. Nel gruppo dei senza e replicazione di HCV nel pancreas30-33; viene in ef-
cirrotici HCV-correlati, invece, la differenza di età fra dia- fetti suggerito che HCV possa infettare ubiquitariamente
betici e non diabetici appare non significativa: diabetici gli organi extraepatici34,35.
69.9 ± 8 anni, non diabetici 67.2 ± 9.9 anni; test t di Una chiave interpretativa può essere trovata nelle recenti
Student 1.5; p = 0.12. segnalazioni che richiamano l’attenzione sulle alterazio-
ni ultrastrutturali delle cellule epatiche in corso di infe-
Ruolo della familiarità per diabete mellito di tipo 2 zione cronica da HCV, in particolare a carico dei mitocon-
nei pazienti con infezione da virus dell’epatite C dri36-38. Esaminando infatti al microscopio elettronico i mi-
tocondri di epatociti di pazienti con infezione cronica da
La familiarità per diabete mellito di tipo 2 nei pazienti
HCV sono stati riscontrati irregolarità del profilo mito-
con epatopatia HCV-correlata è più frequente nei soggetti
condriale, assottigliamento e frammentazione delle cristae,
diabetici rispetto ai non diabetici (43.8 vs 34.4%); tale dif-
inclusioni paracristalline intramitocondriali, granuli den-
ferenza non appare tuttavia statisticamente significativa (χ2
si nella matrice mitocondriale39-42; tali reperti sono più fre-
1.47; p = 0.2).
quenti nei pazienti con infezione da genotipo 1b43,44.
È ipotizzabile che un’alterazione mitocondriale, una
Discussione ridotta funzione della catena respiratoria, un danno fun-
I risultati del nostro studio hanno confermato un’elevata zionale dei mitocondri, dimostrato in corso di epatite C cro-
prevalenza di diabete mellito nei pazienti con malattia cro- nica36,45 possano ridurre l’attività della esochinasi e la
nica da HCV, sia in termini assoluti che in confronto a sog- capacità della cellula di fosforilare il glucosio e quindi di
getti con epatopatia cronica di eziologia diversa da HCV. attivarne le vie metaboliche. La conseguenza ultima del-
La prevalenza di diabete nei soggetti con malattia cro- la ridotta attività esochinasica sarà l’iperglicemia.
nica da HCV si correla con l’età. Alla luce di tali dati appare verosimile che nella pato-
Non abbiamo invece riscontrato correlazioni né con la genesi della maggior frequenza di diabete riscontrata nei
gravità della malattia né con la familiarità per diabete soggetti con malattia cronica da HCV un ruolo importante
mellito. Questo dato contrasta con quanto riscontrato da venga svolto dalle alterazioni del metabolismo epatico del
altri autori29 che avevano evidenziato una maggior pre- glucosio, e che in tali alterazioni un ruolo rilevante sia svol-
valenza di diabete mellito nei pazienti con epatite croni- to dalla patologia mitocondriale, intesa sia come danno del-
ca da HCV con più severa compromissione dell’istologia le membrane mitocondriali, sia come mutazione o alte-
epatica e in quelli con familiarità diabetica. razione del DNA mitocondriale, con consequenziale al-
Alla luce di tali considerazioni e dei dati della lettera- terazione della fosforilazione ossidativa e dell’attivazio-
tura più recente, è comprensibile che numerosi autori ab- ne delle esochinasi. Le alterazioni mitocondriali sono più
biano proposto di inserire il diabete mellito, a causa del- frequenti nell’infezione con genotipo 1b, e questo po-
la sua elevata prevalenza nella malattia cronica da HCV, trebbe spiegare l’elevata prevalenza di diabete mellito
fra le patologie extraepatiche da HCV; vi sono tuttavia al- nella nostra casistica. Poiché tuttavia il diabete ha una pa-
cune osservazioni dalle quali non si può prescindere per togenesi multifattoriale, è verosimile che in tali soggetti
tentare un’interpretazione dei fenomeni descritti: si verifichi l’intervento di altri meccanismi patogenetici;
• sia il diabete mellito che la malattia cronica di fegato fra questi, un danno della cellula beta del pancreas46, per
HCV-correlata hanno un’elevata prevalenza nella nostra azione citotossica virale diretta o mediata da citochine, ve-
popolazione e pertanto la loro associazione non compor- rosimilmente con un analogo meccanismo di danno mi-
ta necessariamente un rapporto causa-effetto, ma potreb- tocondriale; inoltre una sofferenza del fegato e del pancreas
be essere attribuita a pura casualità; un rapporto eziologico può essere secondaria all’alterato metabolismo del ferro,
fra i due quadri clinici potrebbe essere dimostrato solo da spesso associato alle infezioni croniche da HCV. Sembra
studi prospettici che potrebbero evidenziare un eventua- invece da escludere la possibilità di un danno pancreati-
le rapporto temporale fra le due condizioni morbose; co con meccanismo autoimmune, da anticorpi anti-insu-
• anche se la maggior parte dei lavori più recenti confer- lina, anti-ICA e anti-GAD47.
ma l’elevato grado di associazione fra diabete mellito e ma- Il genotipo di HCV appare importante nel determinare
lattia cronica da HCV, non mancano le segnalazioni che la frequenza e l’entità del danno ultrastrutturale dell’epa-
negano tale associazione26-28; tocita; tale danno è stato riscontrato più frequentemente,
• non vi è in atto chiara dimostrazione che le cellule beta in uno studio su popolazione italiana, nel genotipo 1b45.
del pancreas siano permissive per HCV, anche se vi so- Peraltro, viene segnalata, in uno studio condotto in Nord
34Rosario Brischetto et al.
America, un’elevata prevalenza del genotipo 2a in una gruppi risulta statisticamente significativa (p = 0.03). Nei
coorte di diabetici19. La variabilità del genotipo virale pazienti con epatopatia cronica correlata al virus dell’epa-
potrebbe spiegare i risultati contraddittori degli studi di pre- tite B, diabete mellito è stato riscontrato solo nel 6.6% dei
valenza del diabete mellito nella malattia cronica da HCV. casi, e la differenza con i pazienti con malattia HCV-cor-
Una migliore comprensione del rapporto fra diabete e relata è molto significativa (p = 0.007). Nel gruppo dei pa-
HCV potrebbe scaturire da ulteriori studi che correlino in- zienti con malattia epatica cronica da HCV la prevalen-
cidenza e prevalenza di diabete con il genotipo di HCV. za di diabete mellito non è condizionata dal grado di se-
In conclusione, le alterazioni del metabolismo glucidi- verità della malattia. Il nostro studio ha confermato una
co che si riscontrano con maggior frequenza nei sogget- più elevata prevalenza di diabete mellito di tipo 2 nei
ti con epatopatia cronica HCV-correlata e che ci hanno in- soggetti con epatopatia cronica HCV-correlata rispetto a
dotto a chiederci se il diabete mellito possa essere una del- soggetti con epatopatia cronica di diversa eziologia. In con-
le manifestazioni extraepatiche dell’infezione cronica da clusione, riteniamo che l’insorgenza di diabete mellito di
HCV, vanno interpretate alla luce di considerazioni di tipo 2 in corso di infezione da HCV, pur riconoscendo va-
ordine generale attinenti alla definizione del diabete mel- ri momenti patogenetici, possa essere facilitata da pecu-
lito. Il diabete mellito, per come è comunemente defini- liari alterazioni epatocellulari, quali l’accumulo di ferro e
to e diagnosticato, è una sindrome che comprende un il danno mitocondriale.
gruppo di malattie metaboliche, con diverse cause e diversa
patogenesi, caratterizzate da iperglicemia, determinata Parole chiave: Diabete mellito; Epatopatia cronica; Virus
da un deficit della secrezione insulinica o dell’azione pe- dell’epatite C.
riferica dell’insulina o da incontrollata neoglucogenesi
epatica o da tutti questi fattori che sembrano essere di- Bibliografia
mostrati, con maggiore o minore evidenza, nel diabete di
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Riassunto
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Manoscritto ricevuto il 19.7.2002, accettato il 12.12.2002.
Per la corrispondenza:
Dr.ssa Cristina Corno, Unità Operativa Complessa di Medicina, Presidio Ospedaliero, Via Sclafani, 95024 Acireale (CT).
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