Aggiornamento dei criteri diagnostici per il diabete: l'emoglobina glicata
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Focus on
Aggiornamento dei criteri diagnostici
per il diabete: l’emoglobina glicata
Marco Passamonti, Gerardo Medea, Umberto Alecci
Medici di Medicina Generale, SIMG, Area Metabolica
Introduzione e sopra il quale, questa aumentava con una modalità lineare.
Premesso che la correlazione glicemia/retinopatia era similare
La determinazione dell’emoglobina glicata (HbA1c) rappresenta, nelle differenti popolazioni studiate, l’analisi rilevò in un valore di
da almeno un ventennio ormai, il marker per la valutazione e il FPG ≥ 126 mg/dl e ≥ 200 mg/dl per la glicemia alla 2 h-75 g
monitoraggio del controllo glicemico a medio e lungo-termine OGTT la soglia che discrimina la prevalenza di avere la compli-
(2-3 mesi) del soggetto con diabete mellito 1-3. In altre parole, il canza.
valore di HbA1c che configura l’indicatore più appropriato per giu- Il dato comportò, ovviamente, la riduzione del valore glicemico
dicare l’andamento del controllo glico-metabolico, costituisce la cut-off diagnostico per il diabete dal precedente ≥ 140 mg/dl 5
variabile principale sulla quale si basa il giudizio del trattamento. all’attuale ≥ 126 mg/dl; inoltre, il report raccomandò la FPG come
L’attuale uso dell’HbA1c è, come a tutti ben noto, il risultato delle test da preferire per la diagnosi di diabete perché di facile esecu-
indicazioni emerse dall’analisi di un ampio numero di studi clinici zione per il paziente, di basso costo e di superiore riproducibilità e
randomizzati, i più significativi dei quali sono il Diabetes Control accettazione se confrontato al 2 h-75 g OGTT 6.
and Complication Trial (DCCT) e l’UK Prospective Diabetes Study Fino ad oggi le Società Scientifiche Diabetologiche Internazionali
(UKPDS) che hanno provato una stretta correlazione tra entità del e Nazionali non hanno mai raccomandato l’uso dell’HbA1c per la
controllo glicemico, valutato mediante l’HbA1c appunto, e il rischio diagnosi del diabete mellito principalmente per la mancanza di
di comparsa e progressione delle peculiari complicanze del dia- standardizzazione della metodica di dosaggio.
bete mellito 2. Oggi sono disponibili oltre 70 kit per la misurazione dell’HbA1c 1.
L’aspetto innovativo che svilupperemo ora, cercando di rimarcar- Molto grossolanamente possono essere raggruppati, a seconda
ne i vantaggi, ma non trascurandone i limiti, è l’utilizzo dell’HbA1c della tecnica di dosaggio in metodiche cromatografiche, immuno-
per la diagnosi di diabete mellito. chimiche ed enzimatiche.
Sebbene i risultati ottenuti con kit basati su diversi principi siano,
I nuovi criteri diagnostici per il diabete comunque, molto ben correlati, a testimonianza di un’alta sensibi-
mellito lità alle differenze strutturali tra HbA1c e HbA nelle medesime zone
della molecola emoglobinica, malgrado non ci sono evidenze che
Storicamente la diagnosi di diabete mellito si è sempre basata dati ottenuti con un qualunque metodo siano, da un punto di vista
sui valori della glicemia, sia essa dosata a digiuno o dopo 2 ore clinico, superiori a quelli ottenuti con un altro 1, affinché la deter-
dal carico con 75 g di glucosio (2 h-75 g OGTT [Oral Glucose minazione dell’HbA1c sia utilizzabile occorre che le determinazioni
Tolerance Test]) 4. siano sottoposte a standardizzazione.
La modalità diagnostica per il diabete mellito fino ad oggi utiliz- Sin dal 1995 la Federazione Internazionale di Chimica Clinica
zata, è quella raccomandata, nel 1997, dal Comitato di Esperti, (IFCC) ha promosso le attività di un gruppo di lavoro in merito 1 e,
nominato dall’American Diabetes Association (ADA) 3, la quale oggi, è a disposizione un metodo ufficiale di riferimento 7; si sono,
ha rivisitato i precedenti criteri diagnostici sulla base degli studi inoltre, prodotti e resi disponibili due materiali primari di riferimen-
osservazionali che dimostravano la correlazione tra glicemia a to ed è stata pubblicata una Consensus Statement mondiale di
digiuno (FPG) e la comparsa della più specifica delle complicanze Standardizzazione 8. Inoltre, sono state coinvolte tutte le aziende
del diabete, la retinopatia. Il Comitato, infatti, analizzando stati- diagnostiche nell’allineamento al sistema di riferimento ed è in
sticamente i dati della letteratura dimostrò il valore di FPG al di atto avanzato l’implementazione specifica a livello degli utilizzatori
sotto del quale la prevalenza della retinopatia diabetica era bassa ultimi (laboratori di analisi, ecc.).
N. 1 • Febbraio 2011 Rivista della Società Italiana di Medicina GeneraleAggiornamento dei criteri diagnostici per il diabete: l’emoglobina glicata 9
Il Comitato di Esperti Internazionali dell’ADA, Tabella I.
dell’European Association for the Study of Criteri diagnostici per il diabete mellito.
Diabetes (EASD) e dell’International Diabetes In assenza dei sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia e calo
Federation (IDF) ha individuato in un valore di ponderale), la diagnosi deve essere posta con il riscontro, confermato
HbA1c ≥ 6,5% il cut-point diagnostico per il in almeno due occasioni di:
diabete mellito.
• HbA1c > 6,5% (con dosaggio allineato NGSP certificato e standardizzato con il DCCT Assay)
Anche la recente pubblicazione, da parte
• FPG ≥ 126 mg/dl (si definisce digiuno un periodo di assenza di introito calorico di almeno
delle Società Diabetologiche Italiane 9, si alli- 8 ore)
nea alle conclusioni citate e rimarca la fon-
• Glicemia dopo 2 ore durante OGTT 75 g ≥ 200 mg/dl (il test deve essere realizzato
damentale condizione della necessità della come descritto dalla World Health Organization, usando un carico di glucosio equivalente a
standardizzazione del dosaggio dell’HbA1c e 75 g di glucosio anidro disciolto in acqua)
il suo allineamento all’IFCC. • In presenza di sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia, calo ponderale) la
Il valore dell’HbA1c potrà essere espresso in diagnosi deve essere posta con il riscontro occasionale anche di un solo valore di glicemia
unità %, come attualmente in atto, secon- ≥ 200 mg/dl
do il sistema di riferimento americano del
National Glycohemoglobin Standardization
Program (NGSP), allineato al sistema DCCT,
diabetica non-proliferativa (%)
20
oppure in unità IFCC (mmol/mol).
Prevalenza retinopatia
Gli studi epidemiologici mostrano una chiara 15
relazione tra HbA1c e retinopatia in modo del
10
tutto similare a quanto noto per la FPG e la
glicemia 2 h-75 g OGTT . Infatti, un nume-
4
5
ro sensibile di dati, provenienti da diverse
popolazioni, ha dimostrato che il livello di 0
da 3,0 a < 3,5
da 3,5 a < 4,0
da 4,0 a < 4,5
da 4,5 a < 5,0
da 5,0 a < 5,5
da 5,5 a < 6,0
da 6,0 a < 6,5
da 6,5 a < 7,0
da 7,0 a < 7,5
da 7,5 a < 8,0
da 8,0 a < 8,5
da 8,5 a < 9,0
da 9,0 a < 9,5
da 9,5 a < 10,0
da 10,0 a < 10,5
da 10,5 a < 11,0
> 11,0
HbA1c associato con un aumento della pre-
valenza della retinopatia diabete-specifica si
attesta ad un valore ≥ 6,5% 10 11. La Figura 1
mostra chiaramente quanto provato.
HbA1c per intervalli di 0,5%
Nella Tabella I sono elencati i “nuovi” cri-
teri diagnostici per il diabete mellito, che, Figura 1
Valori di HbA1c e prevalenza della retinopatia non-proliferativa.
rispetto ai precedenti si sono arricchiti della
variabile HbA1c con un valore cut-off stimato,
rammentiamo, ≥ 6,5% 3 4.
Per porre la diagnosi di diabete mellito, è di fondamentale impor- analitici” che sono rilevanti per la glicemia, assai meno signifi-
tanza sottolineare che il valore di HbA1c ≥ 6,5% richiede la con- cativi con l’HbA1c. Per esempio: malgrado l’uso di inibitori della
ferma con una seconda determinazione sempre, naturalmente, glicolisi, tenere il sangue prelevato nella provetta a temperatura
usando un kit standardizzato.
Tabella II.
Uso dell’emoglobina glicata per la diagnosi
Vantaggi e limitazioni dell’uso di diabete mellito: vantaggi e limitazioni.
dell’emoglobina glicata per la diagnosi VANTAGGI LIMITAZIONI
di diabete mellito • Non è necessario il digiuno del • La determinazione può essere
soggetto influenzata da variabili pre-
In Tabella II sono elencati i più salienti vantaggi e le chiare limi- analitiche non note (es. emo-
• Si correla allo sviluppo delle
tazioni dell’uso dell’HbA1c per la diagnosi di diabete mellito. globinopatie)
complicanze
Importante approfondire i pro e i contro dell’uso delle variabili • Il costo della determinazione è
• Variabilità biologica intra-indi-
glicemia e HbA1c con obiettivo la diagnosi del diabete mellito. viduale è minore di quella della più alto di quello della glicemia
Comparando le due variabili, emerge il vantaggio pratico offer- glicemia • La misura potrebbe essere non
to dal dosaggio dell’HbA1c, rappresentato dalla non necessità, • Assai minore instabilità pre- disponibile come quella della
all’atto del prelievo, che il soggetto sia a digiuno, mentre per analitica rispetto alla glicemia glicemia (es. Paesi in via di
la glicemia è richiesto un digiuno di almeno 8 ore. Aspetti che sviluppo)
• Riflette il controllo glicemico
noi medici pratici tendiamo a non considerare pienamente, ma degli ultimi 2-3 mesi e non
che rivestono, invece, importanza ai fini della precisione e accu- subisce interferenze dalla
ratezza del risultato di un test analitico sono i c.d. “errori pre- variazioni rapide della glicemia
Rivista della Società Italiana di Medicina Generale10 Focus on
ambiente per un tempo compreso tra 1 e 4 ore, prima dell’ese- Tabella III.
cuzione del dosaggio, comporta una diminuzione della glicemia Correlazione tra livelli di HbA1c
di 3-10 mg/dl, nei soggetti normo-glicemici 10 12. Non c’è alcuna e glicemia plasmatica
interferenza, invece, per l’HbA1c. media basati sullo studio ADAG.
La variabilità biologica intra-individuale rappresenta un altro HbA1c (%) Glicemia plasmatica media
sensibile vantaggio dell’HbA1c, perché è < 2%, mentre è del
12-15% per la FPG 10. 6 126 mg/dl
Ma, a fronte, dei vantaggi citati, occorre sapere che esisto- 7 154 mg/dl
no delle “condizioni” che richiedono metodiche di dosaggio
dell’HbA1c specifiche o che, addirittura, ne precludono l’uso. 8 183 mg/dl
Prime fra tutte, le emoglobinopatie (HbS, HbC, HbF e HbE) 9 212 mg/dl
responsabili di indurre interferenze, in senso positivo o negativo,
sia in fase analitica, sia soprattutto biologica e secondaria alla 10 240 mg/dl
implicita modifica della vita media eritrocitaria proprie di queste 11 298 mg/dl
condizioni 10. Infatti, qualunque stato che altera il turnover degli
eritrociti, come l’anemia emolitica, per esempio o una recen-
te rilevante emorragia o una trasfusione, interferirà sui risultati disposizione questa tabella di conversione potrebbe migliorare la
dell’HbA1c. In queste circostanze, è più appropriato continuare a comprensione e interpretazione dei risultati dell’HbA1c e, quindi,
utilizzare i più tradizionali indicatori diagnostici quali la FPG e/o può essere di pratica utilità per il MMG.
la glicemia 2 h-75 g OGTT. Facendo riferimento alle raccomandazioni del recente Standard
Sebbene l’HbA1c aumenti con l’età del soggetto (0,03% per Italiani per la Cura del Diabete 9 dobbiamo interpretare i valori di
anno), in modo indipendente dalla tolleranza glucidica, non si HbA1c, dosata con metodica standardizzata, come segue:
ritiene, a tutt’oggi, che tale aumento giustifichi un cambiamento • valore di HbA1c < 6,0%: normoglicemia;
dei target per differenti gruppi d’età 1 10 13. • valore di HbA1c ≥ 6,0 < 6,5%: soggetto con probabile alto
L’anemia ipocromica microcitica secondaria a sideropenia, condi- rischio di diabete;
zione questa di elevata prevalenza nella pratica clinica, comporta • valore di HbA1c ≥ 6,5%: diabete mellito.
una sovrastima dei valori di HbA1c in quanto la malondialdeide, Va premesso, però, che la classificazione della condizione ad
aumentata nella condizione di carenza marziale, favorisce la gli- alto rischio di sviluppo di diabete mellito, facendo riferimento al
cazione dell’emoglobina 1. dosaggio della HbA1c, è alquanto problematica. Infatti, la classi-
Aspetto, seppur relativamente raro nella pratica clinica, particolar- ficazione potrebbe suggerire che tutti i soggetti così classificati
mente per il medico di medicina generale (MMG), è la condizione svilupperanno un franco diabete mellito e che i soggetti che non
di diabete mellito tipo 1 alla diagnosi, dove la glicemia aumentan- incontrano detto valore non lo avranno. La realtà clinica insegna
do rapidamente in un lasso di tempo contenuto può non essere che entrambe le affermazioni non sono certe.
sufficiente a causare un innalzamento dell’HbA1c che potrebbe Tornando alla pratica clinica, sappiamo che il risultato di un singolo
risultare, quindi, nella norma. È ovvio che in questi casi la diagnosi test non è diagnostico per diabete e, lo stesso test dovrebbe essere
si attua sulla base dei sintomi clinici tipici e dei livelli di glicemia ripetuto per la conferma. Rimarchiamo che, nella pratica clinica è
> 200 mg/dl. assolutamente necessario che il test di conferma sia il medesimo
Va, inoltre, specificato che, sempre in relazione alla variazione del del primo test utilizzato. Per esempio 4, se il primo valore di HbA1c
turnover delle emazie, la diagnosi di diabete mellito durante la gra- è stato 7,0%, e il test di conferma ha dato un valore di 6,8%, la
vidanza deve essere affidata alla misurazione della glicemia 10. diagnosi di diabete è fatta. Nel caso, sempre possibile nella pratica
Ultimo aspetto, ma di non trascurabile rilevanza, da tenere, ovvia- clinica del MMG, avessimo uno scenario con due differenti test usati,
mente in debita considerazione, è il costo della determinazione per esempio FPG e HbA1c, ed entrambi i valori fossero oltre i limiti
sensibilmente maggiore per l’HbA1c rispetto alla glicemia. Il costo, ai per la diagnosi, la diagnosi di diabete mellito verrebbe convalidata.
fini diagnostici, non è rilevante solo per il Servizio Sanitario Nazionale, Se, invece, i risultati fossero contrastanti (esempio FPG < 126 mg/
ma anche per il paziente che avrà un ticket da saldare. dl e HbA1c 7,0%), il test da ripetere sarebbe quello con il risultato
anormale (nel nostro esempio, l’HbA1c).
Giudizio dei valori di emoglobina Per quanto riguarda la condizione di elevato rischio di sviluppo
glicata per la diagnosi di diabete di diabete mellito, convenendo che esista un continuum senza
una certa soglia nella relazione fra valori glicemici e di HbA1c
mellito e rischio diabete, è stato, comunque, suggerito 4 9 che valori
La Tabella III mostra la correlazione tra i valori di HbA1c e la media di HbA1c compresa tra 6,0 e 6,49% hanno un elevato rischio
della glicemia che emerge dalla studio A1c-Derived Average di diabete e quindi necessitano di procedure atte e ridurre il
Glucose (ADAG) 9. In linea teorica, nella pratica clinica l’avere a rischio sia di diabete che di malattia cardiocerebrovascolare.
Rivista della Società Italiana di Medicina GeneraleAggiornamento dei criteri diagnostici per il diabete: l’emoglobina glicata 11
Quindi: ricerca dei fattori di rischio cardiovascolari e, quando parametro HbA1c come indicatore utilizzabile per la diagnosi di
necessario, loro trattamento. diabete mellito (Tab. I).
Condividendo appieno la raccomandazione espressa nel recente Come rimarcato nelle raccomandazioni proposte dall’International
Standard Italiani per la Cura del Diabete 9, nei soggetti con alterata Export Committee 10, è bene sottolineare che non c’è una deter-
glicemia a digiuno, diagnosticata con il dosaggio della glicemia e minazione che possa essere considerata “gold standard”, esiste,
in quelli con elevato rischio di sviluppo di diabete, trovati median- quindi, una possibilità di test validati per porre la diagnosi.
te l’uso dell’HbA1c, particolarmente se con altri fattori di rischio La determinazione dell’HbA1c, mediante l’uso di kit standardizza-
cardiovascolare associati, può essere utile l’esecuzione del carico ti, presenta alcuni vantaggi “tecnici”, di tipo sia pre-analitico che
orale di glucosio (75 g OGTT) al fine di inquadrare con assoluta analitico (Tab. II), rispetto al dosaggio della glicemia o della stessa
adeguatezza l’anomalia del metabolismo glucidico, in relazione dopo 2 h-75 g OGTT.
al dato, ben noto, che una non trascurabile proporzione di detti Se si utilizza la variabile HbA1c, per diagnosticare il diabete mel-
soggetti presentano una risposta al carico orale compatibile con lito, il valore cut-off da considerare è: ≥ 6,5%. La diagnosi deve,
la diagnosi di diabete. comunque, essere riconfermata con una seconda determinazione
di HbA1c.
Conclusioni È assolutamente imperativo che il medico sia a conoscenza delle
condizioni che limitano o, addirittura, precludono l’uso dell’HbA1c a
Le Società Scientifiche Diabetologiche Internazionali e Nazionali, scopo diagnostico. Tra queste devono essere ricordate le condizioni
alla luce delle evidenze specifiche emerse, hanno introdotto il di emoglobinopatia o di anormalità del turnover degli eritrociti.
Qualunque dei tre differenti test diagnostici oggi validati sia usato,
viene raccomandato, che sia il test iniziale che quello atto alla
Tabella IV.
Tabella operativa per il MMG 14 15
. conferma della diagnosi sia il medesimo.
La Tabella IV, mostra, in sintesi, le raccomandazioni da intrapren-
• Accertamenti per escludere la presenza di diabete mellito tipo dere e il giudizio da porre, in altre parole, il corretto comporta-
2 o il rischio futuro di suo sviluppo, in soggetti asintomatici,
dovrebbero essere intrapresi in tutti gli adulti in sovrappeso e
mento operativo da adottare in Medicina Generale per indagare il
obesi (BMI ≥ 25 kg/m2) o in chi presenta uno o più fattori di metabolismo glucidico in un soggetto.
rischio per diabete (inattività fisica, anamnesi familiare di primo
grado positiva per diabete mellito, donne che hanno sviluppato un Bibliografia
diabete gravidico o partorito un bimbo/a di peso > 4 kg, trattamento 1
Mosca A. Perché e come misurare l’emoglobina glicata. G It Diabetol
per ipertensione arteriosa o valori pressori ≥ 140/90 mmHg, HDL-
Metab 2009;29:179-83.
colesterolo < 35 mg/dl e/o trigliceridi > 250 mg/dl, donne con
sindrome dell’ovaio policistico)
2
Raccomandazioni per l’implementazione della Standardizzazione
internazione dell’emoglobina glicata in Italia. Documento prodotto
• Nei soggetti senza alcun fattore di rischio, l’accertamento dal Gruppo di Lavoro GLAD (Gruppo di Lavoro A1c Delegati). MeDia
dovrebbe, comunque, essere suggerito dopo i 45 anni. Nei soggetti 2009;9:153-8.
in cui, il test, risultasse nel range della normalità, l’accertamento 3
American Diabetes Association. Position Statement. Diagnosis and
andrebbe ripetuto ogni 3 anni
classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2010;33:S62-9.
• Accertamenti consoni: glicemia a digiuno, OGTT con 75 g 4
American Diabetes Association. Position Statement. Standard of
di glucosio (glicemia al basale e dopo 2 ore) o emoglobina Medical Care in Diabetes - 2010. Diabetes Care 2010;33:S12-61.
glicosilata 5
National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of
• In presenza di valori ottenuti da test differenti, il comportamento da diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance.
seguire è il seguente: Diabetes 1979;28:1039-57.
a. concordanza dei test circa il giudizio clinico 6
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes
Nel caso che due test differenti (es. glicemia e HbA1c) fossero Mellitus. Report of the Expert Committee on the diagnosis and
disponibili ed entrambi i valori fossero uguali o superiori alla classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-97.
soglia per la diagnosi di diabete, questa sarebbe confermata 7
Jeppsson JO, Kobold U, Barr J, et al. International Federation of
b. discordanza dei test circa il giudizio clinico Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC): approved IFCC
Nel caso due differenti test fossero disponibili e solo uno fosse reference method for the measurement of HbA1c in human blood.
uguale o superiore alla soglia per la diagnosi di diabete (es. Clin Chem Lab Med 2002;40:78-9.
glicemia a digiuno 112 mg/dl e HbA1c 7,0%), questa andrebbe
riconfermata usando esclusivamente il test positivo (nel nostro
8
Consensus Committee. Consensus Statement on the Worldwide
esempio HbA1c). Se il secondo valore risultasse uguale o Standardization of the Hemoglobin A1C Measurement. The
American Diabetes Association, European Association for the Study
superiore ai valori diagnostici per diabete (nel nostro esempio
of Diabetes, International Federation of Clinical Chemistry and
HbA1c ≥ 6,5%), la diagnosi verrebbe confermata. Se, ipotesi
Laboratory Medicine, and the International Diabetes Federation.
possibile, il secondo test non raggiungesse un valore uguale o Diabetes Care 2007;30:2399-400.
superiore ai valori diagnostici per diabete, la diagnosi non viene
confermata, ma il paziente dovrebbe essere sottoposto a un
9
Associazione Medici Diabetologi (AMD), Società Italiana di
attento follow-up che preveda la ripetizione del secondo test Diabetologia (SID). Diagnosi, nosografia e fattori di rischio di diabete.
entro 3-6 mesi In: Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito – 2009-2010.
Milano: Edizioni Infomedica 2010, pp. 12-7.
Rivista della Società Italiana di Medicina Generale12 Focus on
10
ADA Workgroup Report. The International Expert Committee. 13
Pani LN, Korenda L, Meigs JB, et al. Effects of aging on A1C levels
International Expert Committee Report on the role of the A1C assay in individuals without dabetes. Diabetes Care 2008;31:1991-6.
in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32:1327-34. 14
American Diabetes Association. Position Statement. Diagnosis
11
Colagiuri S, Borch-Johnsen K. DETECT-2 early detection of type 2 and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care
diabetes and IGT. Diabetes Voice 2003;48:11-3. 2011;34:S62-9.
12
Bruns DE, Knowler WC. Stabilization of glucose samples: why it 15
American Diabetes Association. Position Statement. Standard of
matters. Clin Chem 2009;55:850-2. medical care in diabetes – 2011. Diabetes Care 2011;34:S12-61.
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