Epidemiologia e Classificazione: le nuove forme di diabete - R Bonfanti Centro di Endocrinologia dell'Infanzia e - Sostegno70
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Epidemiologia e Classificazione:
le nuove forme di diabete
R Bonfanti
Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e
dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San
Raffaele, Milano
DMT1 A
Diagnosi differenziale • Sino a pochi anni or sono si pensava che tutto il diabete in età pediatrica fosse una sola malattia : DMT1a • Dati recenti sul diabete genetico dell’infanzia, Mody, DMT2 hanno modificato questa asserzione • La diagnosi differenziale deve essere parte del lavoro del diabetologo pediatra • La mancanza ad oggi di aiuto dalla diagnostica per immagini e genetica complica il quadro
DMT1B
DMT2
DMT1,5 Diabete mitocondriale
DMT1A
MODY
Diabete Secondario
Diabete Neonatale Sindromi genetiche
Diabete Monogenico dell’infanzia
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Si Sovrappeso No
anticorpi
C-peptide Neg Pos
Anticorpi
Neg Pos
C-peptide
Tipo 2 Mody ? Tipo 1
Mody ? Tipo 2 Tipo 1
ADA 2006
Domande • Quanti pazienti diabetici in età 0-18 possiamo dire essere DMT1a? • Quanti sono i pazienti che non hanno anticorpi? • Questi pazienti che fanno insulina cosa hanno? Possiamo fare altre terapie?
HSR
• 329 pazienti (età media 8 ± 4,5 aa) ricoverati dal
01/2004 al 12/2006 per esordio di diabete.
• Definizione delle caratteristiche cliniche e
metaboliche, secondo criteri ADA.
• Dosaggio di 4 autoanticorpi (ICA, GAD, IA2, IAA).
Tra i pazienti negativi per 4 anticorpi :
- dosaggio di un nuovo autoanticorpo (ZnT8) quale
marker specifico beta cellulare
- analisi del DNA per eventuali mutazioni a carico di
geni specifici quali KIR, SUR, INS.RISULTATI
prevalenza autoanticorpi
80%
73% 73%
ICA
GAD
IA2
69% IAA
65%
62% 62%
58%
50%
ICA GAD IA2 IAA
296 pazienti (92,5 %) rientravano nella classificazione di diabete di tipo 1 A,
documentata dalla evidenza di autoimmunità (ICA, GAD, IA2, IAA).
La prevalenza di ciascun autoanticorpo era in linea con i dati della letteratura.RISULTATI
100 97
84
75
0 SU 4
1 SU 4
56 2 SU 4
50 3 SU 4
4 SU 4
33
25
24
0
0 SU 4 1 SU 4 2 SU 4 3 SU 4 4 SU 4
4 autoanticorpi testati:
33 (11%) 1 anticorpo positivo,
56 (19%) 2 anticorpi positivi,
84 (29%) 3 anticorpi positivi,
97 (33%) 4 anticorpi positivi;
24 (7,5%) nessuna evidenza di autoimmunità (0 anticorpi)Gli anticorpi negativi
aumentano?
100
75
50 diagnosi
ab neg
25
0
2003 2004 2005 2006 2007 2008
Sicuramente abbiamo più attenzione, ruolo del diabete tipo 2329 diagnosi
320 testati 4 abs
296 (92,5%) 24 (7,5%)
almeno 1 Abs
Negativi 4 abs
Type 1 A
2 no test
7 (2,2%) Sindromi 7 pazienti X
4 Tipo 2 4 ( 1,2%)
3 Wolfram (1,2%) Pos per 5° Ab 2 mutati INS
BMI Tot 300/320 (30%- 0,6% tot)
2 Mody 5
C pep >1,5 (93,7%) 5 NO INS, KIR,
1 Post CMVGene INS
• individuate 10 mutazioni eterozigoti del
gene umano dell’insulina in 16 probandi con
diabete neonatale.
• 3 famiglie, 13 pazienti de novo.
• in regioni critiche della molecola della
preproinsulina con impossibilità al normale
avvolgimento della proinsulina.
• 3 portatori diagnosticati tra i 6 mesi e un
anno.
•il padre portatore della stessa mutazione del
probando era stato diagnosticato all’età di 30
anni come affetto da diabete tipo 2.
Neonatal Diabetes International Collaborative Group.
PNAS 2007C-peptide
• Andamento secrezione 2,00
insulinica residua
1,50
• Controlli DMT1A
1,00 MA
• Media c peptide basale TL
prepuberi
0,50
• 1 anno: 0,13
(0,06-0,19) 0
• Fonte: Bonfanti R 0 1 2
Diabetologia 1999Caratteristiche cliniche pazienti X • Sono 5 casi di cui 1 ha storia famigliare (madre) gli altri no • Età 4-15 anni all’esordio • 3M e 2F • Sono magrini, aspetto marfanoide • 1 opacità del cristallino • 1 pneumotorace spontaneo Già esclusi NGN3 ed IAAP in corso SUR1
RIASSUMENDO • La maggior parte (94%) dei casi diabete dell’infanzia e dell’adolescenza ha una patogenesi di tipo autoimmune. • E’ necessario l’utilizzo di numerosi markers anticorpali (ad oggi 5) per chiarire la patogenesi del diabete tipo 1 e la sua classificazione. • Attenzione è richiesta al pediatra nella diagnosi differenziale dei soggetti con screening autoanticorpale negativo. • Valutare: BMI, C-peptide e ricercare sindromi. •In questa maniera è possibile diagnosticare il 98% pz • La diagnosi di diabete monogenico e le mutazioni del gene dell’insulina possono rappresentare una causa rara (0,6%), in particolare in soggetti con età all’esordio < 6 anni e funzionalità residua persistente. Inoltre nella nostra casistica 5 soggetti (20% tra gli Ab neg) sono in attesa di ricevere diagnosi eziologica.
Alla fine cosa rimane…
Diabete mellito tipo 1 autoimmune
94%
Diabete mellito di tipo 2
2%
Diabete Monogenico dell’infanzia
4%Diabete monogenico • Esistono due cause di diabete genetico nell’infanzia • 1) difetto dell’ azione dell’insulina • 2) difetti di funzione beta cellulare
Diabete monogenico da difetti di
funzione beta cellulare
• Mody
• Diabete neonatale
• Iperproinsulinemia familiare
• Diabete mitocondrialeMody • Ereditarietà autosomica dominante • Sono necessarie tre generazioni affette • Insorgenza al di sotto dei 25 anni di età • Negatività per gli anticorpi del diabete • Magri • Bassa secrezione insulinica
DIABETE MELLITO NEONATALE Iperglicemia che richiede trattamento insulinico, insorta entro il 6° mese di vita Classificazione: • Diabete neonatale transitorio (TNDM) • Diabete neonatale permanente (PNDM) • Ognuno con circa il 50% dei pazienti
Diabete neonatale transitorio
Esordio nelle prime sei settimane di vita, con
remissione entro 18 mesi.
Andamento bifasico: diabete neonatale, remissione
temporanea, diabete di tipo 2 nell’adolescenza.
70 % presenza di un difetto genetico a livello del
cromosoma 6:
UPD6 paterna (50%)
Duplicazione paterna del 6q24 (casi familiari)
Difetto di metilazione (16%)
Sono coinvolti geni ZAC e HYMAI.
J Med Genet 2002Diabete neonatale transitorio
Nel 25 % dei casi mutazioni del gene KCNJ11 che
codifica per il canale del potassio Kir6.2 o per il
gene ABCC8 per il recettore sulfoniluree
Caratteristiche fenotipiche: maggiore peso alla
nascita, esordio più tardivo (5 vs 1 settimane) e tempo
di insorgenza della remissione più lungo (76 vs 16
settimane)
Probabile presenza di un difetto beta cellulare meno
grave in utero e nelle prime settimane di vita con
meccanismi compensatori più lenti
Human Medical Genetic 2005Diabete neonatale permanente 34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATP- sensibile) Mutazione del gene ABCC8 per recettore sulfoniluree Mutazione gene FOXP3 (IPEX) Delezione gene IPF1 (Agenesia pancreas) Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison) Omozigosi mutazione Glucokinasi Mutazione gene insulina Altre sindromi senza definizione genetica
MUTAZIONE GENE INS e PNDM
Studio SIEDP 2008: studiati 37 soggetti con PNDM
insorto nei primi 6 mesi di vita negativi per DMT1
• 51,3% (19 casi) mutazione KCNJ11; 1 soggetto
mutazione GCK
• 24,3% (9 casi) di mutazione gene INS:
- 7 mutazioni del gene INS
- In 7 pazienti mutazione de novo.
- Peso alla nascita normale.
- C-peptide all’esordio ridotto o normale.
- Clinicamente non distinguibili da diabete di tipo 1
Barbetti, JCI,2008Differenze fenotipiche in pazienti
italiani con PNDM/MDI dovuti a
mutazioni nei geni KCNJ11 ed INS
• KCNJ11 • INS
• Insorgenza diabete: 1-220 • Insorgenza diabete: 37 g
giorni dalla nascita - 4 a dalla nascita (5
settimane > KCNJ11)
• Peso alla nascita:basso-normale
(mediana: 3055+255 g;
• Peso alla nascita=basso (mediana:
2455+370 g) pDiabete “neonatale” ? No grazie
• Nel 30% dei soggetti italiani con mutazioni nel
gene dell’insulina con effetto proteotossico il
diabete insorge oltre il 1° anno di vita
• Pazienti con diabete con insorgenza ben oltre il
periodo neonatale (inteso come 1° mese di vita)
sono stati descritti in gran numero per i geni
KCNJ11 (IT=15/19 >30 g, 5/19 >90 g), ABCC8,
EIF2A3K
Proposto:
: “Monogenic Diabetes of Infancy”, MDI *
*Colombo,…Iafusco, Barbetti. JCI, Maggio 2008Cytoplasmic ICA kindly provided by the discoverer Franco Bottazzo
Epidemiologia • Il diabete Tipo 1 cresce al ritmo del 5% anno nei bambini in età prescolare e del 3% nei bambini ed adolescenti • Ogni anno vengono diagnosticati 70000 nuovi casi di diabete nel mondo in bambini sotto i 14 anni • Al 2006 0-14 anni: 440000 bambini nel mondo
Incidenza diabete mellito
tipo 1 in età evolutiva
Pediatric Diabetes 2007Pooled incidence trends by age-group for
EURODIAB registers during 1989-94
20 20
Boys Girls
Age 10-14 Age 10-14
Rate per 100,000
Age 5-9
10 10
Age 5-9
9 9
8 8
7 Age 0-4
7
Age 0-4
6 6
5 5
4 4
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1989 1990 1991 1992 1993 1994
Year YearRIDI: studio di incidenza 1990 - 1999
Tassi di incidenza standardizzati per età
Registri (IC 95%)
Maschi Femmine
2 Torino 11,1 (9.48 - 12.91) 10,0 (8.41 - 11.81)
3 Pavia 12,1 (8.49 - 16.79) 12,0 (8.28 - 16.71)
5 Liguria 13,5 (11.31 - 16.21) 10,5 (8.49 - 13.0)
NORD 12,0 (10.78 -13.42) 10,4 (9.17 - 11.73)
6 Prato-Firenze 13,0 (10.59 - 15.97) 7,7 (5.83 - 10.18)
7 Umbria 12,4 (9.69 - 15.85) 11,1 (8.48 - 14.57)
1
8 Marche 10,1 (8.29 - 12.29) 9,6 (7.79 - 11.82) 2
3
4
9 Lazio 8,8 (7.93 - 9.78) 8,6 (7.68 - 9.55) 5
6
8
CENTRO 9,8 (9.06 - 10.61) 8,8 (8.12 - 9.64) 7
10 Campania 6,4 (5.77 - 7.04) 6,0 (5.42 - 6.68) 9
10
SUD 6,4 (5.77 - 7.04) 6,0 (5.42 - 6.68)
11
11
SARDEGNA 43,3 (40.11 -46.78) 30,1 (27.36 -33.17)
(Carle et al, Diabetes Care 2004)ANNO 2007
n° 58
Popolazione < a 15 anni residente
22 19,8
F = 32
CALABRIA 2005 2006 2007
ANNO
6 19,32007
M = 26
Cosenza 115993 113451 111095
età = 1,1 - 13,4
13
Catanzaro 61156 59681 58309
Crotone 32263 31654 31057
22,3 età media = 8,1
Vibo Valentia 29798 29124 28370
Reggio Calabria 98619 96940 95007
TOTALE
33983
4
33285
6
32584
5
2 7,0 TASSO
INCIDENZA
15 15,8 17,8 / 100.000Lombardia
Dati al 2006:
• Numero totale di diabetici: 1937
• Femmine: 904
• Maschi: 1033
• Tasso di prevalenza: 0.12%
Dati Regione LombardiaPrevenzione DKA • Nonostante i miglioramenti nella cura del diabete la DKA rimane la prima causa di ospedalizzazione e di morbidità o morte del bambino diabetico • In USA ci sono ogni anno 150000 casi DKA. Il costo è di 11000 dollari/caso. Il costo totale rappresenta 25% della spesa totale per diabete • Le complicanze della DKA (in particolare l’edema cerebrale) rappresentano 50% di tutte le morti in diabetici < 24 anni • Fondamentale la PREVENZIONE primaria e secondaria
Prevenzione primaria • Un lavoro del gruppo di Parma ha dimostrato come attraverso una capillare rete informativa della popolazione e dei medici è possibile prevenire la stragrande maggioranza dei casi di chetoacidosi diabetica • I nuovi casi si riducono dal 78% al 12,5% • Importante che la campagna venga ripresa periodicamente • OBBIETTIVO: non più gravi chetoacidosi all’esordio
Il ruolo dei pediatri di famiglia è fondamentale Ricordate bisogna pensarci: la diagnosi è banale ma può salvare una vita
Definizione di Diabete Tipo 2 Il Diabete Mellito Tipo 2 è una malattia caratterizzata da resistenza all’azione dell’insulina e da un suo deficit relativo responsabile di iperglicemia cronica La secrezione insulinica è variabile e dipende dalla durata della malattia Si può associare ad Ipertensione iperlipidemia, acanthosis nigricans, policistosi ovarica ed epatopatia (NAFLD) ISPAD 2008
Crescita DMT2 Italia • Esiste uno studio collaborativo della Siedp • Segnalazione dei casi di DMT2 • I casi stanno nettamente aumentando • A oggi segnalati 94 casi di DMT2 • Sino a 10/2006 erano 24 • Età media 12 anni, obesità viscerale, lievemente ipertesi, c peptide 3,6+/-2,1 • Ipertrigliceridemici, Hdl basse, • 5 casi di DKA • Non complicanze, 5 casi steatosi epatica
HSR nuovi casi tipo 2
5
• Il diabete di tipo 2 è
una patologia
4
emergente
• I casi italiani sono
3
pochi, ma in aumento T2DM
• Rappresentano la parte
1
emersa dell’iceberg
0
20042005200620072008Take Home message • 1) non tutto il diabete mellito dell’infanzia è autoimmune • 2) importante porre attenzione all’esordio del diabete e fare diagnosi precoce per ridurre gravi DKA • 3) il diabete di tipo 2 in Italia al momento è raro ma potrebbe diventare a breve un grande problema
Ringraziamenti • Tutti i ragazzi che lavorano ed hanno lavorato nel gruppo diabete • Dr Barbetti • Dr Iafusco • Dr Cherubini • Vito Lampasona e Elena Bazzigaluppi
riccardo.bonfanti@hsr.it diabetologiapediatrica@hsr.it
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