Quali insuline nel diabetico anziano - Dott.ssa Emanuela Gianotti Verona, 25/05/2019 - Accademia di Geriatria
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
Presentation title Date 2 Il diabete mellito è una patologia molto frequente nell’anziano con percentuali di prevalenza anche superiori al 20% in persone ultrasettantenni. Negli ultimi 10 anni c’è stato un progressivo incremento della prevalenza della malattia nella popolazione di età superiore ai 65 anni, in particolare nelle fasce di età più avanzata. Questo dato trova conferma negli Annali AMD 2011 che hanno valutato 414.814 soggetti con diabete tipo 2 visitati nell’anno 2009 in 236 Servizi di diabetologia italiani; 165.388 pazienti aveva età inferiore a 65 anni, 144.965 avevano un’età compresa tra 65 e 75 anni, 104.461 avevano un’età superiore a 75 anni. Ne risulta che i pazienti affetti da diabete mellito con età> 65 anni rappresentano circa il 60% dei pazienti assistiti dai Centri diabetologici italiani.
Presentation title Date 3 • La locuzione «anziano con diabete mellito» è un termine generico che sottintende una grande varietà di situazioni: la malattia diabetica può essere diagnosticata molti anni prima; possono essere presenti o meno complicanze micro e macrovascolari; possono coesistere fragilità, comorbilità o disabilità che condizionano diverse aspettative di vita. • La fragilità è una sindrome multidimensionale derivante dall’interazione complessa tra variabili sociali, biologiche e psicologiche, predisponente a una maggiore vulnerabilità, al declino funzionale, a cadute, ospedalizzazione e morte.
Aspetti fondamentali della gestione del diabete in soggetti anziani Spettanza di vita Stato Funzionale • Young-old (65-74 anni) • Demenza • Old-old (75-84 anni) • Malattie concomitanti • Oldest-old (85+ anni) • Supporto di terzi Età alla diagnosi Autonomia • onset in età adulta • Funzionale (cosa posso fare) • onset in età avanzata • Decisionale (cosa voglio fare)
5 Il paziente anziano con diabete rappresenta l’esempio paradigmatico di un «patient- centered approach» nella strategia terapeutica della malattia diabetica, come raccomandato in un position statement congiunto ADA/EASD. La cura di questi pazienti dovrebbe garantire «l’assoluta disuguaglianza del trattamento» favorendo l’estrema personalizzazione della terapia.
6 Nell’anziano fragile l’insorgenza di ipoglicemie è facilitata da: • Coesistenza di un deficit cognitivo • Errori nell’ assunzione dei farmaci • Incapacità di valutare rapporto carboidrati dieta/terapia/attività fisica • Insufficiente comprensione da parte del paziente o del care giver • Insufficienza renale • Terapia con sulfaniluree o insulina • Malnutrizione o scarsa alimentazione • Neuropatia autonomica • Ospedalizzazione recente • Ridotta capacità di compenso ed efficacia dei meccanismi controregolatori • Ridotta consapevolezza del paziente • Ridotta intensità dei sintomi • Politerapia
8 I punti chiave nella gestione della terapia insulinica nel paziente anziano possono essere così riassunti: 1) Utilizzare insuline che possano uniformarsi il più possibile al profilo fisiologico dell’insulino- secrezione. 2) Utilizzare insuline con alta riproducibilità d’azione. 3) Utilizzare insuline con assente o basso rischio di indurre manifestazioni ipoglicemiche. 4) Utilizzare insuline prandiali ad azione “ultrarapida” in associazione basal-bolus
9 I punti chiave nella gestione della terapia insulinica nel paziente anziano possono essere così riassunti: 1) Utilizzare insuline che possano uniformarsi il più possibile al profilo fisiologico dell’insulino- secrezione (analoghi dell’insulina). 2) Utilizzare insuline con alta riproducibilità d’azione. 3) Utilizzare insuline con assente o basso rischio di indurre manifestazioni ipoglicemiche. 4) Utilizzare insuline prandiali ad azione “ultrarapida” in associazione basal-bolus
Insulina umana solubile: i limiti
Limiti delle insuline umane rDNA rDNA rDNA
Ultra-fast insulin: approaching a physiological insulin profile even further Ultra-fast insulin should: From the normal pancreas • Better approach physiological insulin secretion in T1D Insulin action (at mealtime)* ‘Ultra-fast’ insulin • Replace early insulin secretion in T2D Rapid-acting insulin • Have a better profile for pump therapy Regular human insulin Time (h) *Schematic representation T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes Adapted from Home. Diabetes Obes Metab 2015;17:1011–20
Changing the formulation: faster aspart is insulin aspart in a new formulation Niacinamide: absorption modifier Vitamin B3 L-Arginine: added for stability Insulin aspart Naturally occurring amino acid Faster aspart, fast-acting insulin aspart FDA. Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products database. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm. Accessed June 2016.
Niacinamide increases monomer fraction and permeation rate of insulin aspart Monomer fraction Permeation rate across HDMEC cell monolayers +27% +35% 6x10-06 0.05 monomers in buffer Volume fraction of 0.04 Papp (cm/s) 4x10-06 0.03 0.02 2x10-06 0.01 0.00 0 Human Insulin Faster Human Insulin Faster insulin aspart aspart† insulin aspart aspart† †Concentration of niacinamide simulating subcutaneous environment after injection HDMEC, human dermal microvascular endothelial cells Buckley et al. ATTD 2016 (ATTD-0083);
Early insulin exposure – pooled analysis Twice as fast onset of appearance Two-fold higher insulin exposure within the first 30 min 300 Faster aspart Insulin aspart serum conc. (pmol/L) Insulin aspart 250 200 AUCIAsp, 0–15 min 3.83 (3.41;4.29)b* 150 AUCIAsp, 0–30 min AUCIAsp, 0–1 h AUCIAsp, 0–2 h 2.01 (1.87;2.17)b* 1.32 (1.26;1.39)b* 1.10 (1.06;1.14)b* 100 50 0 0 15 30 60 90 120 4 9 Onset of appearance Time (min) Onset of appearance –4.9 (–5.3;–4.4) mina* *p
Early insulin action – pooled analysis 74% greater insulin action within the first 30 min Faster aspart 8 Insulin aspart 6 GIR (mg/kg*min) 4 2 AUCGIR, 0–30 min AUCGIR, 0–1 h AUCGIR, 0–2 h 1.74 (1.47;2.10)b* 1.34 (1.25;1.43)b* 1.13 (1.07;1.19)b* 0 0 30 60 90 120 Onset of action Time (min) –4.9 (–6.9;–3.0) mina* *p
Faster Aspart nell’anziano Mean serum insulin aspart concentration–time profiles for 5 h (a) and 2 h (b) after administration of faster aspart and insulin aspart (0.2 U/kg) in elderly subjects with type 1 diabetes mellitus
Faster Aspart nell’anziano Mean glucose-lowering effect–time profiles for 5 h (a) and 2 h (b) after administration of faster aspart and insulin aspart (0.2 U/ kg) in elderly subjects with type 1 diabetes mellitus
EGP accounts for a significant proportion of postprandial hyperglycaemia in T2D 100 (10%) T2D (n=26) 10 p=0.007 Healthy (n=15) (5%) 80 PPG release over 6 h (g) 4 Glycogenolysis 20 27 15 (28%) Gluconeogenesis Plasma glucose (mM) (20%) p
Suppression of EGP Treatment ratio 1.12 (1.01;1.25)a** 0 Faster aspart 30 0 Insulin aspart 25 Suppression of EGP (%) 20 15 Treatment ratio 1.96 (1.13;4.43)a* 10 5 0 30 min 60 min Two-fold greater suppression of EGP in the first 30 min with faster aspart vs. insulin aspart *p=0.017; **p=0.040 aTreatment ratio, 95% CI. Full analysis set CI, confidence interval; EGP, endogenous glucose production; faster aspart, fast-acting insulin aspart Basu et al. Diabetes Obes Metab 2018;doi: 10.1111/dom.13270; Pieber et al. Diabetologia 2017;60(Suppl 1):690-P
Limiti delle insuline basali umane • assorbimento irregolare • profilo caratterizzato da un picco d’azione • durata d’azione non sufficiente 6 13 20
Insulin degludec: from injection to slow release from the subcutaneous depot Phenol Zn2+ Insulin degludec injected Phenol from the vehicle diffuses quickly, and hexamers link up via single side-chain contacts Subcutaneous depot Long multi-hexamers assemble Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing monomers Monomers are absorbed from the Zn, zinc depot into the circulation Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14
IDegludec PD profile at steady state in T2DM 5 0.8 U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg GIR (mg/kg/min) 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time since injection (hours) Nosek et al. ADA 2011; 49-P LB; Nosek et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S429 (1055-P) (NN1250-1987)
26 I punti chiave nella gestione della terapia insulinica nel paziente anziano possono essere così riassunti: 1) Utilizzare insuline che possano uniformarsi il più possibile al profilo fisiologico dell’insulino- secrezione (analoghi dell’insulina). 2) Utilizzare insuline con alta riproducibilità d’azione. 3) Utilizzare insuline con assente o basso rischio di indurre manifestazioni ipoglicemiche. 4) Utilizzare insuline prandiali ad azione “ultrarapida” in associazione basal-bolus
Glucose variability predicts future risk of hypoglycaemia Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:2433–8
Reducing average glycaemia without reducing variability may be dangerous Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:2433–8
Reducing average glycaemia without reducing variability may be dangerous Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:2433–8
Insulin degludec: Significantly less within-patient variability in glucose control 220 IDeg 200 Four times lower IGlar Day-to-day variability (CV%) pharmacodynamic 180 variability with IDeg 160 vs IGlar (p
31 I punti chiave nella gestione della terapia insulinica nel paziente anziano possono essere così riassunti: 1) Utilizzare insuline che possano uniformarsi il più possibile al profilo fisiologico dell’insulino- secrezione (analoghi dell’insulina). 2) Utilizzare insuline con alta riproducibilità d’azione. 3) Utilizzare insuline con assente o basso rischio di indurre manifestazioni ipoglicemiche. 4) Utilizzare insuline prandiali ad azione “ultrarapida” in associazione basal-bolus
Insulin Degludec: Meta-analysis • Prospectively planned • SAP (statistical analysis plan) reviewed by FDA • The revision included: • Which trials to include • How to analyse the data
Insulin degludec phase 3a study programme: meta-analysis Rantner et al., Diab Obes Metab 2013
Insulin degludec phase 3a study programme: meta-analysis 70 Maintenance period Full trial Maintenance 60 Overall Overall 50 Insulin dose (U) Pooled T2D/T1D –9%* –16%* 40 Nocturnal Nocturnal 30 Pooled T2D/T1D –26%* –32%* 20 IDeg OD 10 IGlar OD Hypoglycaemia risk reduction IDeg versus IGlar *Statistically significant, p
Insulin Degludec: hypoglycaemia meta-analysis in elderly ❑ Hypoglycaemia data from patients ≥65 years of age with type 1 (T1DM) or type 2 (T2DM) diabetes from seven randomised, treat-to-target phase IIIa trials were used to compare IDeg and IGlar in a pre-planned meta-analysis ❑ Overall, 917/4345 (21 %) randomised patients in the seven trials were elderly (634 IDeg, 283 IGlar) ❑ Treatment comparisons of hypoglycaemia in T1DM patients were not performed due to Sorli et al., Drugs Aging 2013 low numbers of elderly patients with T1DM randomised (43 IDeg, 18 IGlar);
Insulin Degludec: hypoglycaemia meta-analysis in elderly Estimated rate ratios (IDeg/IGlar) with 95 % confidence intervals in elderly patients >65 years of age with T2DM ❑ In elderly patients with T2DM, the rate of overall confirmed hypoglycaemia was significantly lower with IDeg than IGlar [estimated rate ratio (ERR) 0.76 (0.61; 0.95)95 % CI]; nocturnal -24% -36% confirmed hypoglycaemia was also significantly lower with IDeg [ERR 0.64 (0.43; 0.95)95 % CI] -27% -39% ❑ Results of this pre-planned meta- analysis in elderly patients with diabetes demonstrate a significant reduction in hypoglycaemic events with IDeg relative to IGlar Sorli et al., Drugs Aging 2013
Clinical outcome assessment of the effectiveness of insulin degludec in real-life medical practice (CONFIRM): a comparative effectiveness study of degludec and insulin glargine 300 units/mL in insulin-naïve patients with type 2 diabetes Joseph Tibaldi, Steffen Haldrup, Viktor Sandberg, Michael Lyng Wolden, Helena W. Rodbard Tibaldi et al. ADA 2018, poster 98-LB IT/TRE/0618/0122
COMFIRM: a comparative effectiveness study of degludec and insulin glargine 300 U/ml Tibaldi et al. ADA 2018, poster 98-LB
39 I punti chiave nella gestione della terapia insulinica nel paziente anziano possono essere così riassunti: 1) Utilizzare insuline che possano uniformarsi il più possibile al profilo fisiologico dell’insulino- secrezione (analoghi dell’insulina). 2) Utilizzare insuline con alta riproducibilità d’azione. 3) Utilizzare insuline con assente o basso rischio di indurre manifestazioni ipoglicemiche. 4) Utilizzare insuline prandiali ad azione “ultrarapida” in associazione basal-bolus
insulin aspart in the setting of insulin degludec-treated type 1 diabetes: efficacy and safety from a randomized double-blind trial Buse JB et al. DOM 2018
Aim and trial design Aim: to evaluate the efficacy and safety of faster aspart, administered at mealtime or post-meal, versus mealtime insulin aspart, both in combination with insulin degludec, in subjects with T1D Key inclusion criteria: Primary endpoint: • T1D ≥12 months • Change from baseline in HbA1c 26 weeks after randomization • Male or female ≥18 years Confirmatory secondary endpoints: (for Japan and Taiwan: ≥20 years) • Basal–bolus insulin ≥12 months • Change from baseline in 1-h PPG increment 26 weeks after randomization (meal test) • Basal insulin analogs ≥4 months • Change from baseline in 1,5-anhydroglucitol 26 weeks after randomization • HbA1c 7.0–9.5% (53–80 mmol/mol; both inclusive) • BMI ≤35.0 kg/m2 Double-blind Faster aspart (mealtime) + insulin degludec† Patients with Insulin aspart T1D on basal– (mealtime) Insulin aspart (mealtime) + insulin degludec† bolus treatment + insulin degludec Faster aspart (post-meal) + insulin degludec‡ 8 weeks 26 weeks FU* Run-in Randomization (1:1:1) End of treatment †Double-blind arm; ‡open-label arm; *follow-up (7–30 days) BMI, body mass index; faster aspart, fast-acting insulin aspart; FU, follow-up; PPG, postprandial plasma glucose; T1D, type 1 diabetesPR Buse JB et al. DOM 2018
PPG increment at week 26 (meal test) Faster aspart (mealtime) Faster aspart (post-meal) Mealtime comparison Insulin aspart (mealtime) 2-h ETD [95% CI] 7 −0.35 mmol/L [−0.98;0.27] 126 –6.4 mg/dL [−17.60;4.84] 6 108 PPG increment (mmol/L) * PPG increment (mg/dL) 5 90 4 * 72 3 1-h ETD [95% CI]* 54 Superiority −0.90 mmol/L [−1.36;−0.45] –16.2 mg/dL [–24.4; –8.1] confirmed 2 36 30-min ETD [95% CI]* 1 −0.52 mmol/L [−0.83;−0.20] 18 –9.3 mg/dL [−14.99;–3.67] 0 0 0 30 60 120 180 240 Bolus dose Time (min) 0.1 U/kg *p
Severe or BG-confirmed hypoglycemia during 26 weeks of treatment ERR [95% CI] Faster aspart (mealtime) MT: 0.84 [0.70;1.01] 45 PM: 0.97 [0.81;1.16] Faster aspart (post-meal) 40.1 39.4 Insulin aspart (mealtime) Hypoglycemia rate (episodes/PYE) 40 34.1 35 30 25 Meal-related severe or BG-confirmed hypoglycemia 20 ERR [95% CI] ERR [95% CI] ERR [95% CI] ERR [95% CI] 15 MT: 1.09 [0.73;1.63] MT: 0.75 [0.53;1.07] MT: 0.86 [0.64;1.15] MT: 0.72 [0.54;0.96]* PM: 1.26 [0.84;1.89] PM: 0.99 [0.70;1.40] PM: 1.20 [0.89;1.60] PM: 1.00 [0.76;1.32] ERR [95% CI] 10 MT: 1.01 [0.58;1.78] PM: 0.74 [0.40;1.35] 4.4 4.0 4.0 5 2.6 2.4 3.0 3.6 2.8 1.5 1.6 1.3 1.8 0.3 0.2 0.3 0 Overall Severe 0–1 0-1 h >1–2 >1-2 hh >2–3 >2-3hh >3–4 >3-4hh *p=0.024 Ratios estimated using a negative binomial model. Treatment-emergent is defined as an event that has onset up to 1 day after last day of randomized treatment and excluding the events occurring in the run-in period. BG-confirmed: PG value
Conclusions • Compared with mealtime IAsp in the setting of insulin degludec- treated T1D • Faster aspart (mealtime and post-meal) provides effective glycemic control (non-inferiority confirmed) • Mealtime faster aspart provides superior control over 1-h PPG excursions • Faster aspart has a similar overall safety profile • Administration of faster aspart up to 20 min after the start of a meal, although less favorable compared with mealtime administration, may be considered for some people with T1D under certain circumstances. Faster aspart, fast-acting insulin aspart; IAsp, insulin aspart; PPG, postprandial plasma glucose; T1D, type 1 diabetes Buse JB et al. DOM 2018
Abbiamo parlato di insuline ma………………. Non dimentichiamo una valida alternativa al basal bolus
IDegLira: a once-daily, titratable, fixed-ratio combination 1.8 mg 50 Maximum dose dose steps IDegLira is dosed in dose steps, with component Liraglutide Fixed-ratio 1 dose step equivalent to: 1 dose step STARTING DOSES 1 U insulin degludec = 0.58 mg 16 + Patients uncontrolled on 1 U insulin degludec + 0.036 mg liraglutide basal insulin or GLP-1RA dose steps 0.036 mg liraglutide 0.36 mg 10 Patients uncontrolled dose steps on OAD(s) 10 units 16 units 50 units Insulin degludec component GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; IDegLira, insulin degludec/liraglutide; OAD, oral antidiabetic drug Summary of Product Characteristics (SmPC), 2017
DUAL VII Study design IDegLira Starting dose: 16 dose steps IDegLira + metformin Maximum dose: 50 dose steps Subjects with T2D (n=252) IGlar U100 uncontrolled on Starting dose: Pre-trial dose Maximum dose: None basal insulin IGlar U100 + IAsp (≤4 times) + IAsp (N=506) metformin (n=254) Starting dose: 4U† Maximum dose: None Screening Randomisation 1:1 (open label) End of trial 1st FU 2nd FU –2 0 Week 26 27 30 Inclusion criteria IDegLira Iglar U 100 + IAsp • Type 2 diabetes • Age ≥18 years BMI, kg/m2 31,7 31,7 • HbA1c 7.0–10.0% • IGlar U100 20–50 U + metformin Duration of diabetes, years 13,2 13,3 • BMI ≤40 kg/m2 HbA1c, % 8,2 8,2 BG, blood glucose; BMI, body mass index; FU, follow-up; HbA1c, glycosylated haemoglobin; IAsp, insulin aspart; IDegLira, insulin degludec/liraglutide combination; IGlar U100, insulin glargine 100 units/mL; PG, plasma glucose; T2D, type 2 diabetes; U, units. Billings et al. ADA 2017;136-OR.
DUAL VII Key clinical findings HbA1c Hypoglycaemia† Body Weight IDegLira IGlar U100 IDegLira IGlar U100 IDegLira IGlar U100 Change in body weight (kg) + IAsp + IAsp + IAsp 0,0 3 Change in HbA1c (%) 10 Hypoglycaemia rate -0,5 2 (episodes/yr) 8 8,17 -1,0 1 6 -1.48 -1.46 4 0 -1,5 -0,93 ETD: 2 1,07 -1 -2,0 –0.02% [–0.16; 0.12]95% CI, p
Grazie per l’attenzione
Puoi anche leggere