Associazioni insulina basale e GLP1- RA: un nuovo approccio di sinergia con potenziamento - Maria Serena Fiore - Associazione ANIMO
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Associazioni insulina basale e GLP1- RA: un
nuovo approccio di sinergia con
potenziamento
Maria Serena FioreXXIV
CONGRESSO NAZIONALE
FADOI
11-14 maggio 2019
Fortezza da Basso
FIRENZE
Il sottoscritto Maria Serena Fiore
ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del
Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5
novembre
dichiara
che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di
finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali
in campo sanitarioXXIV
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Obiettivi della presentazione
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Evidenziare il ruolo delle innovative
associazioni a rapporto fisso insulina basale
e GLP-1 RAs
nelle strategie di intensificazione terapeutica
del paziente diabetico tipo 2 in termini di
•efficacia
•sicurezza
•semplificazioneXXIV
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FIRENZE
Agenda
• Obiettivi ed ostacoli nella gestione del
diabete tipo 2
• Il mondo dei GLP-1 RAs
• Strategie terapeutiche di intensificazione e
raccomandazioni di trattamento
• Terapia di combinazione insulina GLP-1
RAs : nuove associazioni a rapporto fissoXXIV
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Fortezza da Basso
Agenda
FIRENZE
• Obiettivi ed ostacoli nella gestione del
diabete tipo 2
• Il mondo dei GLP-1 RAs
• Strategie terapeutiche di intensificazione e
raccomandazioni di trattamento
• Terapia di combinazione insulina GLP-1
RAs : nuove associazioni a rapporto fissoXXIV
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Kendal, American Journal of Medicine, Volume 122, Issue 6, Supplement, 2009, S37–S50XXIV
CONGRESSO NAZIONALE Terapia farmacologica del
FADOI diabete tipo2
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FIRENZE
Il trattamento farmacologico del diabete tipo 2 deve tenere conto degli
obiettivi terapeutici individualizzati in base alle caratteristiche cliniche
delle persone con diabete quali ad esempio aspettativa di vita, durata
della malattia, presenza di comorbilità, presenza di complicanze
cardiovascolari e/o microangiopatiche e perdita della percezione di
ipoglicemia .
Idealmente, il trattamento farmacologico del diabete tipo 2
dovrebbe avere :
una prolungata efficacia
un irrilevante effetto sul peso corporeo
un basso rischio di ipoglicemie
un favorevole impatto sui fattori di rischio cardiovascolare e
sugli eventi cardiovascolari e microvascolari.XXIV
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FIRENZEXXIV
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FIRENZERecommendations: Glycemic Goals in Adults
• A reasonable A1C goal for many nonpregnant adults isXXIV
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Target glicemici :rimodulazione
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obiettivi
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Target
glicemici
differenziati
secondo la
tipologia del
paziente
tenendo in
considerazion
e
gli aspetti
clinici
il contesto
sociale e
personale del
paziente e
potendo
essere
flessibili
rispetto alla
terapia
farmacologicCare Delivery Systems
• 33-49% of patients still do not meet targets for A1C,
blood pressure, or lipids.
• 14% meet targets for all A1C, BP, lipids, and
nonsmoking status.
• Progress in CVD risk factor control is slowing.
• Substantial system-level improvements are needed.
• Delivery system is fragmented, lacks clinical information
capabilities, duplicates services & is poorly designed.
American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes.
Promoting Health and Reducing Disparities in Populations. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S6-S10XXIV
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L’aderenza migliora l’outcome
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glicemico nel paziente diabetico
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Correlazione inversa tra
aderenza e
raggiungimento del target
glicemico
Rozenfeld et al. Am J Manag Care 2008;14:71–75.XXIV
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Agenda
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FIRENZE
• Obiettivi ed ostacoli nella gestione del
diabete tipo 2
• Il mondo dei GLP-1 RAs
• Strategie terapeutiche di intensificazione e
raccomandazioni di trattamento
• Terapia di combinazione insulina GLP-1
RAs : nuove associazioni a rapporto fissoXXIV
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FADOI Agonisti del recettore del GLP-1
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(GLP-1 RAs)
Differente meccanismo d’azione degli agonisti del recettore del GLP-1 a breve
e a lunga durata d’azione.
Agonisti a breve durata d’azione
GLP-1 nativo
Agonisti a lunga durata d’azione
• Il GLP-1 nativo agisce Appetito
Nausea
direttamente sul pancreas per
stimolare il rilascio di insulina e Siringa
o penna
inibire la secrezione di glucagone.
• Il GLP-1 inibisce la motilità Insulina
gastrica, rallenta lo svuotamento Glucagone
gastrico e, mediante le azioni sul
CNS, riduce l’appetito e induce
Meier J, Nat Rev Endocrinol. 2012
nausea. Dec;8(12):728-42.XXIV
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Confronto tra agonisti del recettore del
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GLP-1 a lunga e breve durata d’azione.
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Parametro A breve durata A lunga durata
Molecola Exenatide
d’azione Albiglutide
d’azione
Lixisenatide Dulaglutide
Exenatide-LAR
Liraglutide
Emivita 2-5 ore 12 ore – diversi giorni
Effetti
FPG Modesta riduzione Elevata riduzione
PPG Elevata riduzione Modesta riduzione
Secrezione Modesta stimolazione Elevata stimolazione
insulina a
digiuno
Secrezione Riduzione Modesta stimolazione
insulina
postprandiale
Secrezione di Riduzione Riduzione
glucagone
Velocità di Rallentamento Nessun effetto
svuotamento
gastrico
Pressione Riduzione Riduzione
arteriosa
Ritmo cardiaco Nessun effetto o lieve Moderato aumento (2-5
aumento (0-2 bpm) bpm)
Riduzione del 1-5 kg 2-5 kg
peso corporeo
Induzione di 20-50%, si attenua 20-40%, si attenua
nausea lentamente (da rapidamente (circa 4-8
settimane a molti mesi) settimane)XXIV
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Agenda
FIRENZE
• Obiettivi ed ostacoli nella gestione del
diabete tipo 2
• Il mondo dei GLP-1 RAs
• Strategie terapeutiche di intensificazione e
raccomandazioni di trattamento
• Terapia di combinazione insulina GLP-1
RAs : nuove associazioni a rapporto fissoXXIV
CONGRESSO NAZIONALE Ottimizzazione del controllo
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glicemico
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Initiate Basal Insulin
Usually with metformin +/- other noninsulin agent
Terapia Start: 10 U/day or 0.1-0.2 U/Kg/day
Adjust: 10-15% or 2-4 units once or twice weekly to reach FBG target
esistente For hypo: Determine & address cause; if no clear reason for hypo, ↓dose by 4 units or
10-20%r
Risposta alla If A1C not controlled
terapia consider combination injectable
Diabete tipo 2 therapy
Add 1 rapid-acting Change to premixed
insulin injection
Add GLP-1
Treatment insulin twice daily
before largest meal intensification?
RA (before breakfast and
supper)
ADA Standards of Medical Care in Diabetes-2018
Diabetes. Care 2018;41(Suppl. 1):S73–S85XXIV
CONGRESSO NAZIONALE
Strategie per l’intensificazione
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FIRENZE
Basal insulin improves
FPG levels , GLP-1 RA
reduces PPG levels
Complementary
GLP-1 efficacy and mitigated
RAs side effects when
combined
Insulin
a
basale
Ceriello A. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1705-
1711XXIV
CONGRESSO NAZIONALE Azioni complementari di insulina
FADOI basale e GLP-1 RAs
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Sovraproduzione Disfunzione GLP-1 RAs
Insulina Basale glucosio epatico Beta- e alpha- • funzione beta-cel
• glucosio
cellulla • rilascio e produz.
• gluconeogeolisi
• insulina
• glicogenolisi
• Short-acting GLP-
1 rallentamento
svuotamento
gastrico
Controllo Controllo
FPG Controllo
PPG
25 Wang Z, et al. Diabetes Care 2010;33:1555–60.
Baggio LL and Drucker DJ. Gastroenterology 2007;132:2131–57.
Holst JJ. Physiol Rev 2007;87:1409–39.Ruolo della terapia di combinazione insulina basale
long-acting + GLP-1 RA rispetto al fenotipo
fisiopatologico riscontrato nel DMT2
• Riduzione della produzione di glucosio epatico,
• Miglioramento della funzione beta cellulare
• Induzione del fegato a ridurre la gluconeogenesi e la
• Aumentano la sintesi e il rilascio di insulina
glicogenolisi
• Rallentamento svuotamento gastrico senza tachifilassi
• Aumento uptake glucosio nei tessuti
PPG FPG
Controllo HbA1c
Baggio, Drucker. Gastroenterol 2007; 132: 2131-57
ottimaleXXIV
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Agenda
FIRENZE
• Obiettivi ed ostacoli nella gestione del
diabete tipo 2
• Il mondo dei GLP-1 RAs
• Strategie terapeutiche di intensificazione e
raccomandazioni di trattamento
• Terapia di combinazione insulina GLP-1
RAs : nuove associazioni a rapporto fissoXXIV
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FADOI Fixed Ratio Combination of Basal
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Insulin and GLP-1 RAsXXIV
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IDegLira IGlarLixi
Penna preriempita Penna 10-40 (rapporto 1:2, cioe’
contenente 3 mL equivalenti 1 unita’ di IGlar Lixi corrisponde a
1 unita’ di Glargine 100 e 0,5 µg
a 300 unita’ di Degludec (1 di Lixi ; massima quantita’ erogata
mL 100 U) 40 Unita’ che corrispondo a 20 µg
10, 8 mg di Liraglutide ( 1 di Lixi)
mL 3,6 mg) Penna 30/60 (rapporto 1 : 3 , cioe’
1 unita’ di Glargine corrisponde a
Dose unitaria : 1 U 0, 33 µg di Lixi, quindi 30 unita’ di
Degludec, 0,036 mg di Glargine corrispondono a 10 µg
Liraglutide di Lixi; massima quantita’ erogata
60 Unita’di Glargine che
corrispondono a 20 µg di Lixi)XXIV
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IDegLira
Insulina degludec/liraglutide, combinazione a
dosi fisse di insulina lenta e agonista
recettoriale GLP-1 long acting
2014: adulti affetti da diabete mellito tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in
associazione con medicinali ipoglicemizzanti orali quando questi in monoterapia
o in associazione con agonisti del recettore GLP-1 o con insulina basale non
permettano un controllo glicemico adeguatoChange in HbA1c from baseline with IDegLira and
comparators in insulin-naïve patients and patients previously
treated with basal insulin.
IDegLira: Redefining insulin optimisation using a single injection in patients with type 2
diabetes
E. Hughes, Prim. Care Diabetes, 2016 June, vol. 10, Iss 3 202-209Proportion of patients experiencing nausea with IDegLira versus liraglutide in the DUAL I study.
Five trials of 26 weeks and one trial of 32 weeks have evaluated efficacy anda safety of IdeGLira compared with administration of degludec, glargine, liraglutide alone or placebo Combination therapy with IDegLira reduces Hb A1C more than monotherapy than GLP1 liraglutide or insuline (glargine or degludec), leeds also to weight loss, or a stable body weight, with non increase in hypoglicemia . Gastrontestinal side effects were fewer with IdeGlira compared with liraglutide treatment alone Expert commentary: IDegLira combines the clinical advantages of basal insulin and GLP-1 RA treatment, and is a treatment strategy that could improve the management of patients with T2D
IGlar Lixi IGlar Lixi: insulina glargine/lixisenatide, combinazione a rapporto fisso di insulina lenta ed agonista recettoriale GLP- 1 short acting 2016: è indicato in combinazione con metformina per il trattamento di adulti con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico quando non è sufficiente la sola metformina o metformina combinata con altri prodotti medicinali orali ipoglicemizzanti o con insulina basale.
XXIV
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IGlar Lixi
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IGlar Lixi: insulina glargine/lixisenatide,
combinazione a rapporto fisso di
insulina lenta ed agonista recettoriale
GLP-1 short acting
2016: è indicato in combinazione con metformina per il trattamento di
adulti con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico
quando non è sufficiente la sola metformina o metformina combinata con
altri prodotti medicinali orali ipoglicemizzanti o con insulina basale.XXIV
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IGlar Lixi
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Penna 10-40 Penna 30/60
Rapporto 1:2 Rapporto 1 : 3
1 U di iGlarLixi corrisponde a 1U di iGlarLixi corrisponde a
1 U di insulina glargine 100 1U di insulina glargine 100 +
+ 0,5 µg di Lixisenatide 0,33 µg di Lixisenatide
Massima quantità erogata Massima quantità erogata
dalla penna: 40 U ( dalla penna: 60 U
corrispondenti a 20 µg di corrispondenti a 20 µg di Lixi)
Lixi)Parametro A breve durata A lunga durata
d’azione d’azione
Molecola Exenatide Albiglutide
Lixisenatide Dulaglutide
Exenatide-LAR
Liraglutide
Emivita 2-5 ore 12 ore – diversi giorni
Effetti
FPG Modesta riduzione Elevata riduzione
PPG Elevata riduzione Modesta riduzione
Secrezione Modesta stimolazione Elevata stimolazione
insulina a
digiuno
Secrezione Riduzione Modesta stimolazione
insulina
postprandiale
Secrezione di Riduzione Riduzione
glucagone
Velocità di Rallentamento Nessun effetto
svuotamento
gastrico
Pressione Riduzione Riduzione
arteriosa
Ritmo cardiaco Nessun effetto o lieve Moderato aumento (2-5
aumento (0-2 bpm) bpm)
Riduzione del 1-5 kg 2-5 kg
peso corporeo
Induzione di 20-50%, si attenua 20-40%, si attenua
nausea lentamente (da rapidamente (circa 4-8
settimane a molti mesi) settimane)Programma di fase 3 per valutare l’efficacia e la
sicurezza di iGlarLixi in pazienti con DMT2 (non
controllati con OADs ed insulina basale)
Lixilan-0 Lixilan-L
Objective Investigate the efficacy and safety of once-daily
single injection of iGlarLixi vs comparators
Comparators iGlar 100 U/mL; Lixisenatide iGlar 100 U/mL
Participants 1170 736
Adults with T2D, Basal insulin ± OADs
not adequately Metformin ± 2nd OAD (only metformin continued through
controlled on… study)
Duration 30 weeks
Rosenstock J et al., Diabetes Care 2016;39:2026–2035
Aroda VR et al., Diabetes Care 2016 Nov;39(11):1972-1980LixiLan-L: Pazienti con DMT2 non controllati con
insulina basale
Disegno dello studio: Randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli della durata di 30 settimane
7% ≤ HbA1c ≤ 10%
Fasting SMPG ≤140 mg/dL
20 U ≤ iGlar dose ≤50 U iGlar + metformin
n=369
Adulti DMT2 con:
Insulina basale >6 mesi
Dose stabile 15–40 U/d Run-in
R
± OADs
Introduzione e/o
HbA1c ≥7.5%–10% iGlarLixi + metformin
titolazione
FPG ≤180–200 mg/dL iGlar
n=367
Solo Metformina
come OAD all’inizio Aggiustamento della dose di iGlar al target di SMPG (80–100
del run-in mg/dL) e fino a una dose massima 60 U/die (capping-dose) in
entrambi i bracci in trattamento
6-week run-in phase 30-week treatment period
Endpoint Primario
Variazione di HbA1c (%) alla
settimana 30 Aroda VR, et al. Diabetes Care 2016LixiLan-L: Caratteristiche demografiche e al basale
iGlarLixi iGlar
(n=367) (n=369)
Age (years) 59.6 60.3
Female (%) 55.0 51.5
Caucasian/Black (%) 91.8/4.6 91.6/5.7
Body weight (kg) at baseline 87.7 87.1
BMI (kg/m2) at baseline 31.3 31.0
Patients with BMI ≥30 kg/m2 (%) 57.5 57.2
Diabetes duration (years) 12.0 12.1
Duration of basal insulin treatment (years) 3.1 3.3
Basal insulin type at screening (%)
iGlar 63.5 65.3
Detemir 13.1 15.2
NPH 23.4 19.5
OAD use at screening (%)
None 4.9 5.1
Metformin 46.3 51.5
SU 4.4 3.8
DPP-4 inhibitor 0.5 1.1
Metformin + SU 37.3 32.0
Metformin + DPP-4 inhibitor 5.4 4.9
BMI, body mass index; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; SU, sulfonylurea
Aroda VR, et al. Diabetes Care
2016LixiLan-L: Variazione media di HbA1c
Introduzione e/o
titolazione
iGlar.
OADs diversi dalla iGlar
metformina interrotti.
Mean FPG ≤ 140 mg/dL
iGlarLixi
6-week
run-in
phase Riduzione dei livelli di
8.5 HbA1c dal basale alla
% 30esima settimana
8.5 8.1
% %
8.1
% 7.5
%
-0.6%
6.9 -1.1%
%
–0.5%
95% CI: –0.6, –0.4
pLixiLan-L: Efficacia
% Pazienti a target Riduzione HbA1c
7.5
25.5
95% CI: 18.9, 32.1
6.9
pAnalisi sulle sottopolazioni arruolate nello studio
LixiLan-L: HbA1c change (%)
Similar treatment response irrespective of baseline HbA1c, T2DM duration and BMI
HbA1c T2DM duration BMI
HbA1c change at
Week 30 (%)
†
–0.5
±0.1
*
–0.6
–0.5 –0.5 ±0.1
† ±0.1 ±0.1 *
–0.5 * –0.5
±0.1 *
±0.1
* *LixiLan-L: Peso corporeo
Variazione nel peso corporeo (kg) iGlarLixi
iGlar
+0.7
–0.7
B 4 8 12 1 24 30
L 8 LOCF
30
–1.4 kg*
95% CI: –1.8 to –0.9
pLixiLan-L: Ipoglicemia sintomatica documentata
(≤70 mg/dL)
iGlarLixi
iGlar
Pazienti con Eventi (%) Eventi/Pazienti-anno
4 (1.1%) pazienti nel braccio iGlarLixi e 1 (0.3%) paziente nel braccio iGlar ha
sperimentato un evento ipoglicemico grave
Safety population
Aroda VR, et al. Diabetes Care 2016IGlarLixi: Tollerabilità GI
Adverse events
Adverse events
Interruzione
trattamento per
qualsiasi disturbo GI
Lixisenati
iGlarLixi
de
1% 5,2 %
La titolazione graduale permette di mitigare gli eventi avversi a livello
GI Aroda VR et al., Diabetes Care 2016 Nov;39(11):1972-1980
Rosenstock J et al., Diabetes Care 2016;39:2026–2035Older Adults
• 26% of patients aged >65 have diabetes.
• Older adults have higher rates of premature death,
functional disability & coexisting illnesses.
• At greater risk for polypharmacy, cognitive impairment,
urinary incontinence, injurious falls & persistent pain.
• Screening for complications should be individualized and
periodically revisited.
• At higher risk for depression
American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes.
Older adults. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S99-S104EFFICACIA NEL PAZIENTE ≥65 ANNI, analisi post-hoc
Composite endpoint of HbA1cXXIV
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FIRENZEXXIV
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Fortezza da Basso
FIRENZE
For many patients, injectable medications become necessary within
5–10 years of diabetes diagnosis.
As more medications are added, there is an increased risk of
adverse effects.
It is important to consider medication interactions and whether
regimen complexity may become an obstacle to adherence.
While most patients require intensification of glucose-lowering
medications, some require medication reduction or discontinuation of
medication, particularly if the therapy is ineffective or is exposing
patients to a higher risk of side effects such as hypoglycaemia.XXIV
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11-14 maggio 2019
Fortezza da Basso
Take Home Message
FIRENZE
• La terapia di combinazione tra insulina
basale ed un antagonista recettoriale del
GLP-1 e’ una interessante prospettiva
terapeutica che consente, in pazienti
selezionati, il raggiungimento dei target
glicemici con minor rischio di ipoglicemia e
di incremento ponderaleXXIV
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FADOI Take Home
11-14 maggio 2019
Fortezza da Basso
FIRENZE
Message
Le associazioni a
rapporto fisso ,
SEMPLIFICAZIO semplificando la
TEMPO
NE
terapia, hanno il
vantaggio di migliorare
l’aderenza terapeutica
Driver di scelta e pertanto gli outcomes
SICUREZZA ADERENZA
Facilitating medication adherence should be specifically considered when
selecting glucose–lowering medications
Consensus recommendation ADA EASD 2018XXIV
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FADOI
11-14 maggio 2019
Fortezza da Basso
FIRENZE
Noi siamo quello che facciamo
ripetutamente. Percio’ l’eccellenza non è
un’azione, ma un’abitudine
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