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Percorso Diagnostico, Terapeutico
Assistenziale Tumori Eredo-Familiari
PDTA Rev. 0 Mammella - Ovaio
Percorso Diagnostico, Terapeutico Assistenziale
Tumori Eredo-Familiari
Mammella - Ovaio
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina1 di 89
Percorso Diagnostico, Terapeutico
Assistenziale Tumori Eredo-Familiari
PDTA Rev. 0 Mammella - Ovaio
Redazione, Verifica, Approvazione
Attività Qualifica Firma
- Maria Piane, Dirigente Biologo, Coordinatore per le attività di Genetica
Medica, UOC Genetica Medica e Diagnostica Cellulare Avanzata
(Coordinatore diagnosi genetico-molecolare)
- Carlo Capalbo, Dirigente Medico, Incarico: tumori eredo-familiari e
percorso pazienti in trattamento con terapie innovative, UOC
Oncologia (Coordinatore clinico)
- Patrizia Pellegrini, Dirigente Medico, UOC Oncologia
- Adriana Bonifacino, Dirigente Medico, Responsabile UOS di Diagnosi e
Terapia Senologia, UOC Oncologia
- Claudio Amanti, Dirigente Medico, Responsabile UOD Chirurgia
Senologica
- Valeria Vitale, Dirigente Medico, UOD Chirurgia Senologica
- Gianluca Stanzani, Dirigente Medico, UOD Chirurgia Senologica
- Andrea Laghi, Dirigente Medico, Primario UOC Radiologia
- Mauro Mattei, Dirigente Medico, Responsabile UOS Diagnostica
Senologica, UOC Radiologia
- Annarita Speranza, Dirigente Medico, UOS Radiologia Senologica, UOC
Radiologia
- Claudia Bernardi, Dirigente Medico, UOS Radiologia Senologica, UOC
Redazione Radiologia
- Simona Petrucci, Dirigente Medico, UOC Genetica Medica e
Diagnostica Cellulare Avanzata
- Fabio Libi, Tecnico di Laboratorio Biomedico, UOC Genetica Medica e
Diagnostica Cellulare Avanzata
- Camilla Savio, Tecnico di Laboratorio Biomedico, UOC Genetica Medica
e Diagnostica Cellulare Avanzata
- Anna Costantini, Dirigente Medico, Responsabile UOD Psiconcologia
- Andrea Vecchione, Dirigente Medico, Primario UOC Anatomia
Patologica
- Mattia Falchetto Osti, Dirigente Medico, Primario UOC Radioterapia
- Barbara Campanella, Dirigente Medico, UOC Radioterapia
Filippo Bellati, Dirigente Medico, UOC Ginecologia
Ilary Ruscito, Dirigente Medico, UOC Ginecologia
Donatella Caserta, Dirigente Medico, Primario UOC Ginecologia
Beatrice Salimbeni Taurelli, Medico in formazione specialistica in
Oncologia Medica
Giorgio Banchieri, Metodologo, Segretario Nazionale ASIQUAS,
Docente Università “Sapienza” e LUISS Business School
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina2 di 89
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Paolo Marchetti, Dirigente Medico, Primario UOC Oncologia
Verifica
Maria Rosaria Torrisi, Dirigente Biologo, Primario UOC Genetica
Medica e Diagnostica Cellulare Avanzata, Direttore DAI
Paolo Anibalidi Direttore Sanitario Aziendale, AOU Sant’Andrea
Approvazione
Adriano Marcolongo Direttore Generale, AOU Sant’Andrea
Stato delle revisioni
Rev. N.
Paragrafi revisionati Descrizione modifiche Data
0 - Prima stesura
stesura
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SOMMARIO
ELENCO ALLEGATI 9
ACRONIMI 11
PREMESSA 13
SCOPO 14
INQUADRAMENTO PATOLOGIA 16
EPIDEMIOLOGIA 16
CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA (CGO) 17
FOCUS SU PDTA, CGO E TEST BRCA IN ITALIA 18
DATI AZIENDALI RELATIVI A TEST BRCA E CGO 19
LINEE GUIDA E RIFERIMENTI NORMATIVI 21
AMBITO DI APPLICAZIONE DEL PDTA 23
PDTA: MODALITÀ OPERATIVE 23
FLOW CHART A: ACCESSO AL PDTA VALUTAZIONE RISCHIO ONCOLOGICO E TEST GENETICO 24
RAGIONAMENTO CLINICO A –ACCESSO AL PDTA VALUTAZIONE RISCHIO ONCOLOGICO E TEST GENETICO 25
ACCESSO AL PDTA 25
A1, AV1 PRIMA VALUTAZIONE DEL RISCHIO 25
A2 CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA PRE-TEST 26
AV2 ELEGGIBILITÀ AL TEST GENETICO 26
A3 TEST GENETICO 27
AV3 INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI 29
A4 GLAM (GRUPPO DI LAVORO AZIENDALE MULTIDISCIPLINARE) TUMORI EREDO-FAMILIARI 31
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FLOW CHART A: COMUNICAZIONE DEL RISCHIO/PRESA IN CARICO 33
RAGIONAMENTO CLINICO A: COMUNICAZIONE DEL RISCHIO/PRESA IN CARICO 34
A5 CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA POST-TEST 34
AV4 PROPOSTA DI PRESA IN CARICO PER MISURE DI RIDUZIONE DEL RISCHIO 34
AV5 PROPOSTA DI ESTENSIONE DEL TEST INFORMATIVO AI FAMILIARI 35
FLOW CHART B: PERCORSO FARMACO-PREVENZIONE 36
RAGIONAMENTO CLINICO B: FARMACO PREVENZIONE 37
BV2 ELEGGIBILITÀ ALLA FARMACO-PREVENZIONE 37
B2, B3 TAMOXIFENE O INIBITORE DELLE AROMATASI 37
FLOW CHART C: CHIRURGIA PROFILATTICA SENOLOGICA 39
RAGIONAMENTO CLINICO C: CHIRURGIA PROFILATTICA 40
C1 VISITA CHIRURGICA SENOLOGICA 40
CV1 EVIDENZA DI NEOPLASIA 40
C2 VISITA CHIRURGICA PLASTICA 41
CV2 CONTROINDICAZIONI CHIRURGICHE ED ANESTESIOLOGICHE 41
C3 INTERVENTO CHIRURGICO 41
CV3 ESAME ISTOLOGICO 42
FLOW CHART D: PERCORSO OVAIO, SORVEGLIANZA/CHIRURGIA PROFILATTICA/ CRIOCONSERVAZIONE 43
RAGIONAMENTO CLINICO D: PERCORSO OVAIO, SORVEGLIANZA / CHIRURGIA PROFILATTICA/
CRIOCONSERVAZIONE 44
D1, D2, DV2 VALUTAZIONE PERCORSO INDAGINI CLINICO/STRUMENTALI 44
DV3, D3, D4, DV4, D5 TRATTAMENTO CHIRURGICO 45
DV5, D5, DV6, DV7, DV8, D6, D7, D8, D9 CRIOCONSERVAZIONE 45
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina5 di 89
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FLOW CHART E: PERCORSO SORVEGLIANZA CLINICO-STRUMENTALE MAMMELLA 47
RAGIONAMENTO CLINICO E: PERCORSO SORVEGLIANZA CLINICO-STRUMENTALE MAMMELLA SELEZIONE PAZIENTI E1
AEB 48
E1A E B SELEZIONE DEI PAZIENTI 48
EV1 A E B PROTOCOLLO D’ESAME 48
E3A E B, EV3 ESAMI DI II LIVELLO EV2A EB 48
FLOW CHART F: PERCORSO SORVEGLIANZA MAMMELLA MASCHILE 50
RAGIONAMENTO CLINICO F: PERCORSO SORVEGLIANZA MAMMELLA MASCHILE 51
F1 VALUTAZIONE PERCORSO INDAGINI CLINICO/STRUMENTALI 51
FV1 VALUTAZIONE PERCORSO INDAGINI CINICO/STRUMENTALI 51
FV2, F2, F3 VALUTAZIONE PERCORSO INDAGINI CLINICO/STRUMENTALI 52
FLOW CHART G: PERCORSO PSICONCOLOGICO 53
RAGIONAMENTO CLINICO G: PERCORSO PSICONCOLOGICO 54
G1/GV1 CONSULENZA PSICONCOLOGICA INTEGRATA ALLA CGO PRE-TEST 54
G2/GV2 CONSULENZA PSICONCOLOGICA INTEGRATA ALLA CGO POST-TEST 54
G3 CONSULENZA PSICONCOLOGICA A SUPPORTO DEL PERCORSO DI RIDUZIONE DEL RISCHIO 55
GESTIONE DEL RISCHIO IN CARRIERS DI VARIANTI PATOGENETICHE DI GENI DI SUSCETTIBILITÀ NON-BRCA 56
PERCORSO ORGANIZZATIVO E MATRICI DI RESPONSABILITÀ 60
MATRICI DI RESPONSABILITA’ FLOW CHART A:VALUTAZIONE DEL RISCHIO ONCOLOGICO/TEST
GENETICO/COMUNICAZIONE DEL RISCHIO 61
A1 PRIMA VALUTAZIONE DEL RISCHIO 61
A2 CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA PRE-TEST 61
A3 TEST GENETICO 62
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AV3 CLASSIFICAZIONE DELLE VARIANTI 63
A4 VALUTAZIONE MULTISCIPLINARE 63
A5 CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA POST-TEST 64
MATRICI DI RESPONSABILITÀ FLOW CHART BFARMACO-PREVENZIONE 65
B1 PROPOSTA PIANO TERAPEUTICO FARMACOPREVENZIONE 65
MATRICI DI RESPONSABILITÀ FLOW CHART C:CHIRURGIA PROFILATTICA SENOLOGICA 66
C1 VISITA CHIRURGIA SENOLOGICA 66
C2 VISITA CHIRURGIA PLASTICA 66
C3 INTERVENTO CHIRURGICO 67
CV1 EVENTUALE EVIDENZA DI NEOPLASIA 67
CV2 CONTROINDICAZIONI CHIRURGICHE E/O ANESTESIOLOGICHE 67
CV3 ESAME ISTOLOGICO 68
MATRICI DI RESPONSABILITÀ FLOW CHART D:PERCORSO OVAIO, SORVEGLIANZA /CHIRURGIA PROFILATTICA
69
D1VISITA GINECOLOGICA: ANANMESI, I VISITA GINECOLOGICA, HPV TEST ED ECOGRAFIA TRANSVAGINALE 69
D2 MATRICE DELLE RESPONSABILITÀ (PRESCRIZIONE MARKERS TUMORALI (CA-125, HE4) 69
D3 CISTECTOMIA/ANNESSIECTOMIA MONOLATERALE 70
D4 ANNESSIECTOMIA BILATERALE/SALPINGECTOMIA BILATERALE PROFILATTICA/ANNESSIECTOMIA BILATERALE PROFILATTICA 70
MATRICI DI RESPONSABILITÀ FLOW CHART E: SORVEGLIANZA MAMMELLA 71
E1A-E1B PRIMA VISITA RADIOLOGICA 71
EV1A-EV1B VISITA SENOLOGICA ESAME STRUMENTALE 72
E2.1A, 2A, 3A/ E1B, 2B, 3B ESAMI STRUMENTALI 72
EV2A, E3A, EV3 ESAMI STRUMENTALI 73
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina7 di 89
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EV2B, E3B, EV3 ESAMI STRUMENTALI 74
MATRICI DI RESPONSABILITÀ FLOW CHART F: SORVEGLIANZA MAMMELLA MASCHILE 75
F1 PRIMA VISITA ESAME STRUMENTALE 75
F2 VALUTAZIONE PERCORSO INDAGINI CLINICO/STRUMENTALI 76
MATRICI DI RESPONSABILITÀ FLOW CHART G: PERCORSO PSICONCOLOGIA 77
G1COUNSELING PSICOLOGICO INTEGRATO ALLA CGO PRE-TEST 77
G2 COUNSELING PSICOLOGICO INTEGRATO ALLA CGO POST TEST 78
G3 COUNSELING PSICOLOGICO INTEGRATO ALLA CGO POST TEST 78
MONITORAGGIO, VERIFICA ATTUAZIONE PERCORSO CLINICO 79
INDICATORI DI PERFORMANCE DEL PDTA DI STRUTTURA, DI PROCESSO E DI ESITO 79
INDICATORI PERCORSO A E GLAM 80
INDICATORI PERCORSO B, C, D 81
INDICATORI PERCORSO E, F, G 82
INDICATORI ORIENTAMENTO, AGGIORNAMENTO 83
SITOGRAFIA 84
BIBLIOGRAFIA 85
CRONOPROGRAMMA 89
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina8 di 89
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ELENCO ALLEGATI
ALLEGATO N. CODICE DESCRIZIONE ALLEGATO
A-1 VRO-TG Criteri per l’invio diretto alla consulenza genetica
A-2 VRO-TG Questionario per la selezione delle pazienti da inviare ai Centri di Senologia
A-3 VRO-TG Criteri di invio alla consulenza genetica da parte dei centri di senologia
A-4 VRO-TG Questionario pre-triage COVID-19
A-5 VRO-TG Scheda informativa dati e storia familiare
A-6 VRO-TG Criteri di eleggibilità al test BRCA
A-7 VRO-TG Consenso informato all'analisi genetico-molecolare dei geni BRCA1/2-pannello multigenico
FOGLIO INFORMATIVO: Analisi molecolare per l’identificazione di fattori di rischio genetici associati a forme ereditarie
A-8 VRO-TG di tumori della mammella e dell’ovaio
A-9 GLAM Verbale Riunione GLAM.1
A-10 GLAM Verbale Riunione GLAM.2
A-11 GLAM Verbale GLAM per presa in carico Case Manager
A-12 CGO-PT Consenso al percorso gestione rischio oncologico
A-13 DCA DCA-52/2017
A-14 DCA Determina n.24 dicembre 2020, n.G16239 BURL 14.021.2021 N.5
B-1 PFP Dichiarazione di avvenuta informazione ed espressione del consenso a trattamento antineoplastico
C-1 CSP Consenso informato per chirurgia riduzione del rischio, Mastectomia semplice bilaterale
C-2 CSP Opuscolo informativo Chirurgia Senologica
C-3 CSP “Quando ci si ricovera -Chirurgia Senologica”
C-4 CSP Informativa agevolazioni sanitarie-Chirurgia senologica
D-1 PO-SCP Consenso informato al trattamento chirurgico
E-1 SCSM Appuntamento per biopsia
E-2 SCSM Scheda biopsia stereotassica
E-3 SCSM Consenso informato al prelievo con ago per esame istologico (BIOPSIA MAMMOTONE)
E-4 SCSM Modulo raccolta dati per citodiagnostica mammaria
E-5 SCSM Modulo richiesta esame istologico
E-6 SCSM Consenso informato per procedure bioptiche eco-guidate
F-1 SCSMM Espressione del consenso al trattamento dei dati personali e sensibili
F-2 SCSMM Scheda percorso senologico
F-3 SCSMM Consenso informato per procedure bioptiche eco-guidate
F-4 SCSMM Modulo raccolta dati per citodiagnostica mammaria
F-5 SCSMM Modulo richiesta esame istologico
F-6 SCSMM Modulo per certificato esenzione ticket
F-7 SCSMM Modulo richiesta scintigrafia ossea total body
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina9 di 89
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G-1 PPO Cancer worry scale revised for GENETIC COUNSELING (CWS-GC)
G-2 PPO Patient healt questionnaire-PHQ-9
G-3 PPO Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) con e senza score
G-4 PPO Questionario Locus of Control of Behavior -LCB
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina10 di 89Percorso Diagnostico, Terapeutico
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ACRONIMI
ACMGG American College of Medical Genetics and Genomics
AIFA Agenzia Italiana del Farmaco
AIOM Associazione Italiana di Oncologia Medica
AIRTUM Associazione Italiana Registri Tumori
ATM Ataxia Telangiectasia Mutated
B, C1 Variante benigna, classe 1
BRCA Breast Related Cancer Antigens
BRCA1 Breast Related Cancer Antigens 1
BRCA2 Breast Related Cancer Antigens 2
BRIP1 BRCA1-interacting protein 1
CA-125 cancer antigen-125
CDH1 cadherin 1
CESM Contrast-Enhanced Spectral Mammography
CGO Consulenza genetica oncologica
CGO-PT Consulenza Genetica Oncologica post-test
CHEK2 Checkpoint kinase 2
CM Carcinoma mammario
CNB Core Needle Biopsy
CNN Farmaco non rimborsabile e “prezzo non negoziato”
CO Carcinoma ovarico
CPG Comprensive Genomic Profiling
CSP Chirurgia senologica profilattica
CWS-GC Cancer worry scale revised for GENETIC COUNSELING
DCIS Carcinoma duttale in situ
ENIGMA Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Allele
EPCAM Epithelial Cell Adhesion Molecule
GLAM Gruppo di Lavoro Aziendale Multidisciplinare
HADS Hospital Anxiety and Depression Scale
HGVS Human Genome Variation Society
HR Ricombinazione omologa
LB, C2 Variante probabilmente benigna, classe 2
LCB Locus of Control of Behavior
LCIS Carcinoma Lobulare in situ
LP, C4 Variante probabilmente patogenetica, classe 4
LS Linfonodo sentinella
LTR Lifetime Risk
MDC Mammografia con mezzo di contrasto
MLH1 MutLhomolog 1
MLPA Multiplex Ligation Probe Amplification
MMG Medici di medicina generale
MRI-RMN Risonanza magnetica nucleare
MSH2 MutS E. Coli Homolog of 2
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MSH6 MutSHomolog 6
MTB Molecular Tumor Board
Mx Mammografia
NBN nibrina
NCCN National Comprensive Cancer Network
NGS Next Generation Sequencing
P, C5 Variante patogenetica, classe 5
PALB2 partner and localizer of BRCA2
PARP poly-ADP ribose polymerase
PDTA Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale
PFP Percorso Farmaco Prevenzione
PHQ-9 Patient healt questionnaire
PMS2 Post meiotic segregation increased 2
PO-SCP Percorso ovaio-Sorveglianza chirurgia profilattica
PPO Percorso psiconcologico
PTEN phosphatase and tensin homolog
RAD51C DNA Repair Protein RAD51 Homolog 3
RAD51D DNA Repair Protein RAD51 Homolog 4
RM Risonanza magnetica
RT Radioterapia
RX Radiografia
SCSM Sorveglianza Clinico Strumentale Mammella
SCSMM Sorveglianza Clinico Strumentale Mammella Maschile
SIAPEC-IAP Società Italiana di Anatomia Patologica e Citodiagnostica
SIBioC Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica
SIGU Società Italiana Genetica Umana
SNV Single Nucleotide Variant
SSN Servizio Sanitario Nazionale
STK11 serine/threoninekinase 11
TP53 tumorprotein p53
TSRM Tecnico Sanitario di Radiologia Medica
UDTS Unità di Diagnosi e Terapia in Senologia
VRO-TG Valutazione rischio oncologico-Test genetico
VUS, C3 Variante di significato clinico incerto, classe 3
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina12 di 89Percorso Diagnostico, Terapeutico
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PREMESSA
Nel Piano di Prevenzione Nazionale 2014-2018 tra gli obiettivi principali viene indicata l’istituzione di PDTA
regionali relativi all’identificazione e gestione delle donne a rischio eredo-familiare di sviluppare tumore della
mammella, per la presenza di varianti patogenetiche nei geni BRCA1 e BRCA2[1][2]. A livello regionale, nel Lazio
il gruppo di lavoro AIOM-AIRTUM, nel 2015 riportava 58.940 casi di tumore della mammella femminile [3];
considerando una percentuale di casi ereditari pari al 5-10%, il numero di donne affette da tumore della
mammella portatrici di varianti patogenetiche a carico di geni predisponenti è stimabile in 2.947-5.894 casi.
Questi dati epidemiologici relativi all’incidenza dei tumori della mammella su base ereditaria, identificano i test
genetici e la relativa la conoscenza dello stato di portatore di mutazioni predisponenti a patologie oncologiche
come strumento indispensabile ai fini delle più moderne strategie di prevenzione. I soggetti portatori di
mutazioni predisponenti possono beneficiare, a vario livello di terapie e strategie preventive personalizzate ed
entrare a far parte di percorsi organizzati per la corretta gestione e la relativa riduzione del rischio. La Regione
Lazio ha regolamentato con DCA N.U00191/2015[4] lo screening mammografico per la popolazione femminile
in età 50-69 anni. Con DCA 52/2017[5]viene in seguito approvato un documento di indirizzo per la prevenzione
secondaria del tumore al seno e per la gestione delle donne ad alto rischio e follow-up delle donne post
trattamento. Recentemente, sono stati prodotti dei documenti tecnici relativi alla Rete per la prevenzione e
gestione del tumore della mammella" ed al "Percorso diagnostico terapeutico assistenziale per la prevenzione
e la gestione del tumore della mammella" (BURL n.5, 14/01/2021)[6]. In questi documenti vengono identificati
i servizi di senologia e le strutture di diagnostica clinica in possesso dei requisiti necessari all’implementazione
di PDTA dedicati alla prevenzione e gestione del tumore della mammella. Nello stesso documento vengono
definiti i criteri minimi per la strutturazione di percorsi clinici assistenziali centrati sui bisogni dei
cittadini/pazienti, stratificati sulla base del profilo di rischio di sviluppare tumore della mammella. Dall’analisi
del contesto regionale, sulla base del monitoraggio effettuato utilizzando gli indicatori del Dipartimento di
Epidemiologia del SSR (P.Re.Val.E.ed.2019), è stata valutata l’attività dei centri di senologia (dati P.Re.Va. ed.
2020), identificando i centri che rispondono ai requisiti previsti dal DCA 38/2015 e DCA189/2017. Sulla base dei
risultati ottenuti, sono stati individuati nella Regione Lazio due nodi principali da utilizzare per la rete di
prevenzione e gestione del tumore della mammella: il Centro Integrato di Senologia Roma 1, di cui fa parte l’AOU
Sant’Andrea e il Centro Integrato di Senologia Roma 2.
L’AOU Sant’Andrea soddisfa tutti i requisiti necessari e presenta tutte le discipline coinvolte nella diagnosi e cura
della patologia mammaria: radiologia, anatomia patologica, oncologia medica, chirurgia senologica,
radioterapia, medicina nucleare, fisioterapia e riabilitazione, genetica medica oncologica, psico-oncologia,
chirurgia plastica ed è in grado di assicurare la multidisciplinarietà dell’assistenza. Il contesto assistenziale e
organizzativo dell’AUO Sant’Andrea offre la possibilità di strutturare un PDTA specifico per lo studio, la gestione
e la relativa presa in carico di soggetti ad alto rischio eredo-familiare di sviluppare tumore della mammella e/o
dell’ovaio.
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina13 di 89Percorso Diagnostico, Terapeutico
Assistenziale Tumori Eredo-Familiari
PDTA Rev. 0 Mammella - Ovaio
SCOPO
Il presente Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) è dedicato all’identificazione e presa in carico
di soggetti ad alto rischio per tumore della mammella/ovaio eredo-familiare, da inserire in percorsi dedicati e
personalizzati, mirati alla diagnosi precoce e alla riduzione del rischio oncologico. Il percorso di cura inizia con
l’invio alla consulenza genetica oncologica (CGO) dei soggetti, considerati a potenziale rischio oncologico
ereditario. In sede di CGO viene valutato il profilo di rischio e l’eleggibilità il test genetico. Il risultato del test
consente di stimare il rischio oncologico e di avviare la presa in carico del soggetto in un programma di gestione
del rischio personalizzato. Il ridisegno dell’iter assistenziale presente nella AOU ha lo scopo di assicurare il
miglioramento dell’accessibilità e continuità delle cure, e l’adattamento delle linee guida scientifiche nazionali,
regionali e internazionali al contesto aziendale, al fine di ridurre le inappropriatezze cliniche e organizzative.
Parte integrante della corretta strutturazione del PDTA sarà la valutazione dei processi e degli esiti mediante il
monitoraggio annuale di indicatori specifici per ogni fase del percorso, finalizzato alla successiva attuazione di
ulteriori azioni correttive e di miglioramento.
In questo documento viene definita la struttura organizzativa, i ruoli e le responsabilità dei diversi professionisti
coinvolti nella gestione del rischio oncologico, volta ad innovare l’organizzazione dell’assistenza e migliorare la
pratica clinico-assistenziale. La costruzione del PDTA ha tenuto conto delle raccomandazioni: “Emergenza da
COVID 19. Raccomandazioni per la gestione dei pazienti oncologici ed onco-ematologici”, (nota prot. n.
U0428695 del 15 maggio 2020), finalizzate a garantire la sicurezza ed uniformità dei percorsi per tutti i pazienti
che devono essere seguiti in questa fase emergenziale[7].
Sarà compito del gruppo di lavoro aggiornare periodicamente le indicazioni riportate alla luce di nuove
acquisizioni in tema di diagnosi e trattamento dei tumori eredo-familiari.
Il percorso si prefigge come obiettivi specifici di:
Garantire ai soggetti con varianti patogenetiche nei geni BRCA e in altri geni predisponenti un’efficace
presa in carico multidisciplinare, secondo le migliori e più aggiornate evidenze disponibili (LG);
Razionalizzare e rendere omogeneo il percorso diagnostico e terapeutico aziendale
Migliorare e facilitare l’accesso ai servizi di diagnosi e cura, anche con l’interazione dei servizi di diagnosi
e cura di altre strutture e servizi extraaziendali
Uniformare le procedure tra le UU.OO. dei presidi che all’interno dell’Azienda partecipano al percorso;
Ottimizzare la qualità delle cure prestate, in coerenza con le linee guida basate sulle prove di efficacia
disponibili;
Monitorare la qualità dei trattamenti attraverso l’identificazione, la raccolta e l’analisi di indicatori di
processo e di esito;
Consolidare la continuità dell’assistenza;
Offrire un percorso integrato e di qualità che garantisca la presa in carico assistenziale dei soggetti
interessati, che riduca e standardizzi i tempi dell’iter diagnostico-terapeutico, fissando gli standard
aziendali.
Perfezionare gli aspetti informativi e comunicativi dei soggetti interessati, per i quali verranno garantiti:
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina14 di 89Percorso Diagnostico, Terapeutico
Assistenziale Tumori Eredo-Familiari
PDTA Rev. 0 Mammella - Ovaio
La comprensione del percorso di diagnosi e cura per una partecipazione attiva e consapevole
alle scelte di trattamento
La sinergia e l’integrazione tra le varie fasi
L’accompagnamento e l’attenzione ai bisogni aggiuntivi
La logica di trasversalità nei rapporti tra le varie figure coinvolte nella gestione multidisciplinare del percorso
non preclude l’autonomia e la responsabilità decisionale dei singoli professionisti sanitari e presuppone la
corretta esecuzione dei singoli atti nella specifica competenza dei professionisti.
Per la stesura del PDTA sono state utilizzate le evidenze più recenti della letteratura che meglio soddisfano criteri
di elevata qualità e di attualità. Si fa inoltre riferimento alle disposizioni legislative nazionali e regionali e alle
raccomandazioni nazionali e internazionali in merito alla gestione del rischio oncologico nei tumori eredo-
familiari.
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina15 di 89Percorso Diagnostico, Terapeutico
Assistenziale Tumori Eredo-Familiari
PDTA Rev. 0 Mammella - Ovaio
INQUADRAMENTO PATOLOGIA
EPIDEMIOLOGIA
Il rischio di ammalare di carcinoma della mammella aumenta con l’aumentare dell’età, con una probabilità̀ di
sviluppo di cancro al seno del 2,4% fino a 49 anni (1 donna su 42), del 5,5% tra 50 e 69 anni (1 donna su 18) e
del 4,7% tra 70 e 84 (1 donna su 21).
È la neoplasia a più alta incidenza nel sesso femminile e in Italia, la stima nel 2020 di nuovi casi di carcinomi della
mammella femminile è di circa 54.976 (il 30,3% di tutti i tumori femminili). (dati AIRTUM) [8].
La maggior parte dei tumori della mammella è sporadico, mentre il 5-10% è ereditario[8]. I geni di suscettibilità
principalmente coinvolti sono BRCA1 (MIM # 604370) e BRCA2 (MIM # 600185), ma nel corso degli ultimi anni
le nuove tecniche di sequenziamento genico e lo studio dei meccanismi patogenetici alla base dei tumori eredo-
familiari hanno permesso di identificare altri geni coinvolti nelle forme ereditarie [9].
I portatori (carriers) di varianti patogenetiche nei geni BRCA ereditano una maggiore predisposizione
all'insorgenza di tumori della mammella/ovaio, rispetto alla popolazione generale. In particolare, donne
portatrici di varianti patogenetiche nei geni BRCA1/2 hanno un rischio cumulativo di cancro della mammella
entro i 70 anni di 57% per BRCA1 e 49% per BRCA2, mentre il rischio di sviluppare un tumore ovarico è del 40%
per BRCA1 e 18% per BRCA2[10][11].
Complessivamente, le varianti patogenetiche in questi geni sono responsabili dell’80% delle sindromi ereditarie
che interessano mammella ed ovaio, di 1/3 dei tumori ereditari della sola mammella e in minore misura
dell'insorgenza di altre neoplasie quali prostata, pancreas melanomi, colon. In ambito oncologico
l’identificazione dei soggetti ad alto rischio, in quanto portatori di varianti patogenetiche nei geni BRCA, e la
relativa possibilità di mettere in atto strategie di prevenzione personalizzate, rappresenta un importante
opportunità da considerare in ambito di sanità pubblica.
La predisposizione genetica conferita dai geni BRCA1 e BRCA2 si eredita secondo modalità autosomica
dominante: ogni individuo carrier di varianti patogenetiche dei geni BRCA ha una probabilità del 50% di
trasmettere il gene mutato ai propri figli, indipendentemente dal sesso; inoltre, donne portatrici di mutazioni in
tali geni hanno un’elevata probabilità di sviluppare la malattia. Confermare lo stato di portatore di variante
patogenetica in un soggetto significa avere la possibilità di identificare, all’interno della famiglia di appartenenza,
carriers della stessa variante patogenetica familiare, ai quali si può offrire una appropriata sorveglianza per la
riduzione del rischio oncologico.
Pertanto, i tumori eredo-familiari necessitano di una gestione assistenziale specifica e diversificata rispetto a
quella dei tumori sporadici, richiedendo la presa in carico non solo del probando, ma anche dei familiari carriers
di varianti patogenetiche. Una predisposizione geneticamente determinata allo sviluppo delle neoplasie della
mammella e/o dell’ovaio può essere determinata anche da mutazioni in geni diversi da BRCA1 e BRCA2: tra
questi vi sono geni coinvolti nel controllo del ciclo cellulare in risposta al danno al DNA, nei processi di riparazione
delle rotture del DNA mediante ricombinazione omologa (HR), che codificano proteine che interagiscono con
BRCA1, che partecipano alla HR del pathway dell’Anemia di Fanconi.
A differenza di BRCA1/2, che si definiscono ad alta penetranza, questi geni presentano mutazioni molto più rare
e, in alcuni casi, in grado di conferire rischi oncologici inferiori. Ad oggi non esistono delle linee di indirizzo che
indicano quali geni analizzare nell’approfondimento diagnostico con pannello multi-genico. La lista dei geni per
i quali, in seguito al risultato del test, è possibile una gestione clinica (geni “actionable”) e una sorveglianza è in
continua evoluzione e in questo percorso, per la ricerca di individui portatori di geni di predisposizione non-
BRCA, in assenza di linee guida nazionali, verranno utilizzate le linee guida NCCN (NCCN Guidelines,
Genetic/Familial High-RiskAssessment: Breast and Ovarian) dell’anno in corso sia per la selezione dei geni che
per la gestione clinica dei carriers
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CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA (CGO)
La CGO è l’elemento chiave per stabilire il rischio ereditario di tumore e rappresenta la porta d’ingresso al PDTA.
Nel 2000, SIGU (Società Italiana di Genetica Umana) ha approvato un documento di consenso sulle condizioni
minime per la consulenza genetica in oncologia [10],[12] con l’obiettivo di individuare gli aspetti e le condizioni
minime che i centri che intendono offrire un servizio di CGO devono assicurare. In tal senso l’AOU Sant’Andrea
presenta tutti i requisiti e le professionalità richieste per l’attivazione di un percorso di CGO integrato nel PDTA
tumori eredo-familiari.
La consulenza genetica oncologica (CGO) è un processo multifasico e opera all’interno di un contesto
multidisciplinare in cui sono coinvolte diverse professionalità. Nella prima fase saranno coinvolti il genetista
medico/biologo, l’oncologo. Nella seconda fase possono essere coinvolti il radiologo, chirurgo senologo,
chirurgo plastico, ginecologo.
Gli obiettivi specifici della CGO sono:
1. La valutazione del rischio genetico individuale di tumore sulla base delle conoscenze disponibili,
compresi i test genetici, qualora disponibili;
2. L’accompagnamento dell'individuo o della famiglia nella comprensione della componente genetica della
malattia e del rischio di trasmetterla.
3. Approfondimento delle basi scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le relative misure da
adottare per la gestione del rischio oncologico correlato.
4. Il supporto psicologico per un’integrazione ottimale del processo decisionale nella propria storia
personale e familiare e nelle scelte individuali.
La CGO è costituita da due fasi principali: la fase pre-test, che precede l’esecuzione del test genetico e la fase
post-test, successiva all’ottenimento del risultato di tale esame. I soggetti, indirizzati alla CGO, avranno la
possibilità di confermare/escludere, tramite un test NGS (Next Generation Sequecing) la presenza di varianti
patogenetiche germinali predisponenti ad un rischio oncologico aumentato rispetto alla popolazione generale,
con conseguenti implicazioni anche sul nucleo familiare. La CGO pre-test viene erogata presso l’ambulatorio di
Genetica Medica della UOC Genetica Medica e Diagnostica Cellulare Avanzata.
LA CGO post-test viene erogata presso l’ambulatorio di Oncogenetica (UOC Genetica Medica e Diagnostica
Cellulare Avanzata/UOC Oncologia)
Considerata la complessità della gestione clinica correlata al rischio eredo-familiare è necessaria l’integrazione
dello psiconcologo non solo durante la CGO, ma in tutte le fasi del PDTA, per rispondere alle esigenze del
soggetto preso in carico quali autonomia decisionale, consapevolezza, adattamento psicologico al cambiamento
di condizione di portatore di mutazione, gestione della comunicazione intra-familiare, etc. Anche ilcase manager
o figura equivalente sarà il referente per il soggetto non solo durante la GCO ma in tutto il PDTA con il compito
di organizzare il piano assistenziale personalizzato e garantire la continuità organizzativa nell’intero percorso
tra la persona presa in carico e i diversi professionisti coinvolti.
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FOCUS SU PDTA, CGO E TEST BRCA IN ITALIA
Sul territorio nazionale, non esiste un’offerta uniforme di PDTA dedicati ai soggetti ad alto rischio eredo-
familiare, nonostante l’inclusione nei macro-obiettivi del Piano Nazionale di Prevenzione 2014-2018 della
gestione del rischio eredo-familiare per tumore della mammella, con invito alle regioni ad identificare i soggetti
ad alto rischio oncologico definendo percorsi diagnostico-terapeutici integrati nei programmi di screening. Dai
dati riportati dalla SIRM (Società Italiana di Radiologia, ottobre 2020) risulta che PDTA approvati, relativi ai
tumori eredo-familiari della mammella/ovaio, sono presenti solo in 9 Regioni e solo 8 hanno deliberato anche
l’esenzione dal pagamento del ticket per le prestazioni sanitarie previste dai protocolli di sorveglianza (vedi
Tabella 1).
ESENZIONE
REGIONE PDTA TARGET
TICKET
ABRUZZO - APPROVATO Donne e uomini BRCA1/2
CAMPANIA D97 APPROVATO Donne e uomini BRCA1/2
Soggetti con mutazione genetica accertata o con
EMILIA ROMAGNA D99 APPROVATO
lifetimerisk≥30%
Donne BRCA1/2, familiari di 1° grado, soggetticon
LAZIO - PROPOSTO lifetime
risk≥30%
Soggetti BRCA1/2 e rischio genetico equivalente
LIGURIA D99 APPROVATO
Mutazione p53
LOMBARDIA D99 - Soggetti BRCA1/2
MARCHE - APPROVATO Donne e uomini BRCA1/2
PIEMONTE E VALLE
D99 PROPOSTO Soggetti BRCA1/2 e rischio genetico equivalente
D'AOSTA
SICILIA D99 APPROVATO Donne e uomini BRCA1/2
TOSCANA D97 APPROVATO Donne e uomini BRCA1/2
TRENTINO ALTO ADIGE - PROPOSTO Donne BRCA1/2
VENETO D99 APPROVATO Donne e uomini BRCA1/2
Tabella 1. Situazione in Italia dei PDTA tumori eredo-familiari mammella-ovaio
In Italia, per quanto riguarda la consulenza di genetica-oncologica attualmente non esiste una mappatura
geografica “certificata”, anche se in diversi centri pubblici è presente un servizio di CGO. Da un’indagine condotta
in Campania, Piemonte e Sicilia, tra giugno 2018 e aprile 2019, da “Cittadinanza attiva“ in collaborazione con la
SIGU (Società Italiana di Genetica Umana), è stato prodotto un documento (“Test genetici: tra prevenzione e
diritto alle cure. Focus TEST BRCA”) di cui si riportano alcuni estratti:
“Test genetico: I soggetti più frequentemente sottoposti al test BRCA hanno 36-49 anni (67%). Ai familiari di
persone risultate positive al test diagnostico viene proposto il test BRCA nell’83% delle situazioni; il test è esteso
anche ai familiari “molto di frequente” in un caso su due. A richiederlo è l’oncologo (71%), seguito dal genetista
medico (46%) e dal ginecologo con competenze oncologiche (29%). Il 29% dei centri dichiara di non agire in un
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contesto multidisciplinare, inoltre all’interno dell’équipe nel 41% dei casi è assente il case manager. La
consulenza genetica oncologica è offerta dal 54% dei centri; e di questi il 92%garantisce la presa in carico
completa della persona fin dalla fase pre-test. Comunica il risultato del test il genetista medico (58%) e
l’oncologo (54%)…………………Presa in carico e gestione del rischio: In 1 centro su 4 non sono attive misure di
sorveglianza clinica e strumentale secondo le linee guida regionali, nazionali o internazionali e in
multidisciplinarietà. Nei centri ove le misure esistono, solo il 58% prevede un percorso per la gestione di soggetti
con predisposizione genetica alla sindrome HBOC ma nel 44% tali percorsi non sono sempre formalizzati. Anche
i centri che presentano un documento formalizzato, non sempre presentano PDTA che definiscono in maniera
esplicita gli elementi prioritari per la gestione e la presa in carico delle persone. Il 75% dei centri offre strategie
per gestire il rischio ma, in circa il 67% dei casi, queste sono completamente a carico della persona “sana” alla
quale è fornita informazione sui costi”……...Laboratori: Solo il 25% dei centri possiede un laboratorio interno alla
struttura; il 33% si avvale di un laboratorio esterno con sede in provincia, il 50% fa riferimento ad un laboratorio
regionale. Circa il 17% dei centri fa riferimento ad un laboratorio sito fuori regione. Solo il 57% dei laboratori
procede ad una raccolta sistematica e centralizzata delle varianti BRCA osservate, al fine di contribuire alla
miglior classificazione delle stesse e ciò non aiuta a ridurre gli errori legati ai limiti delle conoscenze
attuali………………………….Tempi di attesa: Circa il 13% delle persone, al quale è stato diagnosticato il tumore
(mammella o ovaio), accede al test BRCA entro le 24 ore successive alla richiesta e, nel 38%, il referto arriva oltre
due mesi dopo. Tra i soggetti “sani”, il 33% accede al test entro 7 giorni ma nel 46% la refertazione avviene più
di due mesi dopo. A questi tempi vanno aggiunti quelli per la consegna del risultato: nel 21% dei casi, se il test è
positivo, si attende almeno un mese; solo il 42% riceve il risultato entro qualche
giorno……………...………………Consenso informato e cura della riservatezza: L’88% dei centri intervistati utilizza un
protocollo di comunicazione e raccolta di consenso scritto prima di sottoporre la persona al test BRCA, mentre
in 1 caso su 10 tale procedura non risulta essere la norma”.
DATI AZIENDALI RELATIVI A TEST BRCA E CGO
Nell’AOU Sant’Andrea i soggetti più frequentemente sottoposti al test genetico per l’identificazione di varianti
patogenetiche associate a rischio aumentato di tumore delle mammella/ovaio hanno una età compresa tra i 27-
49 anni (60.12%). A tutti i familiari di carrier di varianti patogenetiche, che hanno il rischio di averle ereditate,
viene proposto il test “mirato “per l’identificazione di portatori della mutazione familiare. Il test genetico viene
richiesto nel 64% dei casi dal genetista medico e nel 36% dei casi dall’oncologo. Nell’AOU Sant’Andrea la
valutazione del rischio oncologico dei soggetti che accedono al percorso di cura presso la nostra struttura, viene
effettuata in un contesto multidisciplinare, in collaborazione con la Breast Unit Aziendale e/o con tutti gli
specialisti di primo contatto della AOU Sant’Andrea. La comunicazione del risultato viene effettuata dal
genetista medico nel 98% dei casi e nel 2% dei casi dal genetista medico insieme con l’oncologo.
Laboratorio: L’AOU Sant’Andrea si avvale di un laboratorio di Genetica Medica interno alla struttura, inserito
nella UOC Genetica Medica e Diagnostica Cellulare Avanzata, che collabora con il Consorzio Internazionale
ENIGMA (Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles) per la classificazione delle
varianti BRCA. Il laboratorio fa parte delle strutture di Genetica Medica identificate dal DCA 549/2015
(Riorganizzazione della Rete dei Laboratori di Genetica Medica della Regione Lazio), come Laboratori di II livello.
Tempi di attesa: I soggetti eleggibili al test genetico, valutati in sede di CGO pre-test, accedono al prelievo
ematico e pertanto al test genetico entro le 24 ore successive alla richiesta nell’80% dei casi. Nell’80%, il referto
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arriva entro due mesi (i test in urgenza vengono refertati tra 15 e 30 giorni dal prelievo). Per i soggetti “sani” la
refertazione avviene entro un mese. La consegna del risultato in consulenza post test avviene generalmente
entro un mese dalla refertazione; se il test è positivo, si attende < 15 giorni dalla refertazione.
Consenso informato e cura della riservatezza: Nel 100% dei casi viene utilizzato un protocollo di comunicazione
e raccolta di consenso scritto prima di sottoporre la persona al test genetico.
In Tabella 2 sono riportati, in numeri assoluti, l’incremento di CGO e test genetici relativi agli anni 2017-2019.
Tabella 2. CGO e test BRCA nell’AOU Sant’Andrea anni 2016-2019
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LINEE GUIDA E RIFERIMENTI NORMATIVI
1. Attuazione delle linee guida per le attività di genetica Medica”, Accordo Stato Regioni del 26 novembre 2009
2. Autorizzazione n. 8/2016 - Autorizzazione generale al trattamento dei dati genetici - 15 dicembre 2016
[5803688]
3. Bollettino Ufficiale Regione Lazio, «Rete oncologica regionale per la gestione del tumore della mammella -
Approvazione dei documenti tecnici "Rete per la prevenzione e gestione del tumore della mammella" e
"Percorso diagnostico terapeutico assistenziale per la prevenzione e la gestione del,» n. 5, 14.01.2021.
4. Bollettino Ufficiale Regione Lazio, «Rete oncologica regionale per la gestione del tumore della mammella -
Approvazione dei documenti tecnici "Rete per la prevenzione e gestione del tumore della mammella" e
"Percorso diagnostico terapeutico assistenziale per la prevenzione e la gestione del tumore della mammella»
n. 5, 14.01.2021.
5. Condizioni minime per la consulenza genetica in oncologia. Bianchi-Scarrà G, Genuardi M, Pasini B, Tibiletti
MG, Varesco L (sottogruppo SIGUONC settembre 2000).
6. Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato le Regioni e le Province Autonome di Trento e Bolzano.
“Accordo 15 luglio 2004. Accordo tra il Ministro della salute, le regioni e le province autonome di Trento e
Bolzano sul documento recante: «Linee-guida per le attività̀ di genetica medica». (Accordo ai sensi dell’art.
4, del decreto legislativo 28 agosto 1997, n.281).
7. Consulenza genetica e test genetici in oncologia: aspetti critici e proposte di AIOM – SIGU.TAVOLO AIOM –
SIGU Tumori Ereditari, 2013.
8. DCA 549/ 2015 Istituzione della rete specialistica disciplinare dei Laboratori di Genetica Medica in attuazione
dei Programmi Operativi 2013-2015. Approvazione del documento relativo alla "rete dei laboratori di
Genetica Medica della Regione Lazio".
9. DCA N.U000189/2017. Programma Operativo 2016-2018 (DCA 52/2017) Approvazione documento di
indirizzo per la prevenzione secondaria del tumore al seno, gestione delle donne ad alto rischio e follow-up
delle donne post-trattamento
10. DCA U00191/2015: Approvazione dei Programmi di screening oncologici nella Regione Lazio
11. DIREZIONE REGIONALE SALUTE E INTEGRAZIONE SOCIOSANITARIA, Regione Lazio, «Raccomandazioni per la
gestione dei pazienti oncologici in corso di emergenza da COVID-19,» 15 maggio 2020.
12. Il sequenziamento del DNA di nuova generazione: indicazioni per l’impiego clinico-Documento Commissione
SIGU-NGS. Versione gennaio 2016.
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13. Intesa, ai sensi dell'articolo 8, comma 6, della legge 5 giugno 2003, n. 131, tra il Governo, le regioni e le
Province autonome di Trento e di Bolzano sul documento recante «Piano per l'innovazione del sistema
sanitario basata sulle scienze omiche». (Rep. Atti n. 176/CSR). (18A00323) (GU n.13 del 17-1-2018)
14. Linee di indirizzo sulla genomica in sanità pubblica” Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le
Regioni e le Provincie autonome di Trento e Bolzano Stato Regioni del 13 marzo 2013
15. Linee guida dell’Associazione Italiana Oncologia Medica (AIOM) “Neoplasie della mammella” 2019.
16. Linee guida per le attività di Genetica Medica” - Accordo Stato Regioni del 2004 (GU n.224 del 23.09.2004)
17. L’interpretazione delle varianti di sequenza in geni di predisposizione a tumori: indicazioni operative per il
laboratorio diagnostico. Documento SIGU, 10 marzo 2016
18. NCCN guidelines, Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, 2020
19. Protocollo assistenziale nelle donne a rischio ereditario di tumore della mammella e/o ovaio Regione
Emilia‐Romagna, II edizione, Anno 2016
20. Raccomandazioni 2019 per l’implementazione dell’analisi mutazionale BRCA nei pazienti con
adenocarcinoma del pancreas metastatico
21. Raccomandazioni per l’implementazione del test BRCA nelle pazienti con carcinoma ovarico e nei familiari a
rischio elevato di neoplasia. A cura del Gruppo di Lavoro AIOM - SIGU - SIBIOC - SIAPEC-IAP. V.2-gennaio
2019
22. Standard SIGUCERT, Sistema di Gestione per la Qualità nei Laboratori di Genetica Medica, Rev.: 30.04.2014
23. Tavolo AIOM-SIGU tumori ereditari. Consulenza Genetica e test genetici in oncologia: aspetti critici e
proposte di AIOM-SIGU, 2013
24. Il sequenziamento di nuova generazione: indicazioni per l’impiego clinico. Versione gennaio 2016
25. I numeri del cancro in Italia. Documento AIOM -AIRTUM, 2020
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AMBITO DI APPLICAZIONE DEL PDTA
Il PDTA viene offerto a tutti gli individui che accedono alla AOU Sant’Andrea considerati ad alto rischio di
sviluppare un tumore della mammella/ovaio sulla base di una selezione effettuata in sede di CGO e del risultato
del test genetico.
La consulenza genetica oncologica (CGO) rappresenta l’attività centrale del percorso che affronta il problema
della prevenzione dei tumori, delle loro conseguenze, in relazione al rischio genetico di malattia stimato sulla
base della storia familiare e personale di cancro.
L’utilità clinica di un percorso che prevede la CGO, il test genetico, la gestione del rischio clinico, integrato in un
ambito multidisciplinare, è legata alla capacità di indirizzare donne ad alto rischio di tumore della
mammella/ovaio ad interventi mirati di prevenzione con potenziali benefici in termini di salute, sopravvivenza e
qualità della vita.
PDTA: MODALITÀ OPERATIVE
Il percorso diagnostico, terapeutico, di sorveglianza e riduzione del rischio prevede le seguenti fasi principali:
1. Valutazione del Rischio Oncologico
A2- Consulenza oncogenetica pre-test
A3- Test genetico
A4- Valutazione multidisciplinare del risultato del test e definizione del percorso di gestione del
rischio personalizzato: GLAM
2. Comunicazione del Rischio
A5- Consulenza oncogenetica post-test
AV- Proposta presa in carico
3. Presa in carico in percorsi sorveglianza/riduzione del rischio
B. Farmaco –prevenzione
C. Chirurgia Profilattica senologica
D. Percorso ovaio: sorveglianza/chirurgia profilattica
E. Sorveglianza mammella
F. Sorveglianza mammella maschile
G. Percorso Psiconcologico
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FLOW CHART A: ACCESSO AL PDTA VALUTAZIONE RISCHIO ONCOLOGICO E
TEST GENETICO
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RAGIONAMENTO CLINICO A –ACCESSO AL PDTA VALUTAZIONE RISCHIO ONCOLOGICO E TEST
GENETICO
ACCESSO AL PDTA
I soggetti a potenziale rischio genetico di sviluppare un tumore della mammella/ovaio possono accedere al
percorso clinico-assistenziale da:
Centri screening per il tumore della mammella
Accesso diretto o invio da medico di base alla CGO
Ambulatori di senologia-radiologica della AUO “Sant’Andrea” o altra Azienda
Ambulatori di senologia-chirurgica della AUO “Sant’Andrea” o altra Azienda
Ambulatori di Oncologia della AUO “Sant’Andrea” o altra Azienda
Ambulatori di Ginecologia della AUO “Sant’Andrea” o altra Azienda
UDTS (Diagnosi e Terapia Senologica) della AUO “Sant’Andrea” o altra Azienda
Breast Unit della AUO “Sant’Andrea” o altra Azienda
Molecular Tumor Board del Polo Oncologico “Sapienza”
Si possono prevedere diversi flussi di accesso al percorso clinico assistenziale:
Individui non affetti o con pregresso tumore della mammella/ovaio che, avendo una
prescrizione per consulenza/test, si rivolgono direttamente alla UO che eroga la CGO, previo
appuntamento telefonico.
Pazienti affetti da tumore della mammella e/o dell’ovaio, inviati da centri di screening o
precedentemente presi in carico da altre UO appartenenti alla AOUSA che vengono indirizzati
alla CGO.
Pazienti affetti da patologie oncologiche valutati dal team multidisciplinare del Molecular Tumor
Board (MTB) del Polo Oncologico “Sapienza”, nel caso in cui il DNA somatico tumorale presenti
varianti patogenetiche in geni che, a livello germinale, sono noti essere causa di aumentata
predisposizione oncologica
A1, AV1 PRIMA VALUTAZIONE DEL RISCHIO
Il reclutamento dei soggetti ad alto rischio oncologico si basa sulla somministrazione di due schede di valutazione
(A-1-VRO-TG e A-2-VRO-TG)che i MMG e tutti gli operatori di primo contatto, sulla base del “Programma
Operativo 2016-2018 (DCU000A52/2017)”[5] dovranno utilizzare per la valutazione del rischio eredo-familiare.
Da tale valutazione si possono delineare due percorsi: l’invio diretto alla consulenza genetica (A3) o un invio ai
centri di senologia (A2) per una valutazione più approfondita del rischio, mediante dello strumento di predizione
IBIS (http://www.ems-trials.org/riskevaluator/) e l’utilizzo dei criteri di selezione per l’invio alla consulenza
genetica del DCA-52/2017 (A-3-VRO-TG). Lo strumento di predizione IBIS permette ai centri di senologia, sulla
base della stima di sviluppare nel corso della vita un tumore della mammella (Life Time Risk-LTR), di stratificare
le donne su tre livelli di rischio:
1. Profilo 1, rischio basso: livello di rischio oncologico equivalente a quello della popolazione generale (LTR<
20%).
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2. Profilo 2, rischio intermedio: livello di rischio oncologico due volte superiore a quello della popolazione
generale (LTR 20-29%).
3. Profilo 3, rischio alto: livello di rischio oncologico tre volte (o più) superiore a quello della popolazione
generale (LTR>30%).
I soggetti con profilo di rischio 3 verranno indirizzati alla Consulenza Genetica Oncologica.
I criteri per la selezione periodicamente verranno aggiornati in funzione delle variazioni normative regionali,
linee guida e/o nuova letteratura scientifica specifica. Le raccomandazioni delle Società Scientifiche Italiane
riguardo all’accesso alla valutazione genetica si basano sull’uso di criteri descrittivi, anche se viene suggerito di
adottare uno o più strumenti validati al fine di verificare ulteriormente i criteri adottati [13]
A2 CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA PRE-TEST
Gli individui con profilo 3 inviati alla CGO dai centri di senologia, su segnalazione di medici specialisti oncologi,
ginecologi, MMG che accedono alla AOU Sant’Andrea, dopo la somministrazione del questionario pre-triage (A-
4-VRO-TG), vengono sottoposti ad una valutazione più approfondita delle motivazioni che hanno portato alla
richiesta di consulenza. In sede di CGO viene spiegato dai professionisti coinvolti il significato della consulenza
e le sue ricadute cliniche; vengono, inoltre, raccolti i dati anagrafici ed anamnestici del probando e ricostruito
l’albero genealogico della famiglia di appartenenza.
In particolare, per ogni individuo, con carcinoma della mammella/ovaio o altri tipi di tumori, viene approfondita
la storia clinica riportando l’età corrente, l’età d’insorgenza del primo ed eventualmente del secondo tumore, le
caratteristiche fenotipiche del tumore (sottotipo e grado istologico, recettori ormonali, indice proliferativo, p53
etc.), l’eventuale data di morte (A-5-VRO-TG).
La ricostruzione accurata dell'albero genealogico richiede, inoltre, la raccolta dei dati clinico-patologici
riguardanti ciascun membro della famiglia, che risalga per almeno tre generazioni dal "probando" (o individuo
affetto), sia sul ramo materno sia paterno. Il sospetto che il paziente sia un soggetto a rischio deriva da alcuni
fattori di carattere clinico come: l’insorgenza precoce, la bilateralità, la presenza di tumore alla mammella
maschile, la presenza nella stessa famiglia di molteplici casi di carcinoma mammario o ovarico (forte
aggregazione) e l’interessamento di più generazioni.
AV2 ELEGGIBILITÀ AL TEST GENETICO
La probabilità di un soggetto di essere portatore di una mutazione nei geni BRCA1 e BRCA2 viene effettuata
attraverso l’utilizzo del software bioinformatico BRCAPRO-CancerGene(University of Texas
http://www.stat.duke.edu/~gp/brcapro.html) che calcola, in base alla storia familiare della prima, seconda e
terza generazione, il rischio di un soggetto di essere portatore di mutazione nei geni BRCA1/2.
Per il calcolo della probabilità vengono prese in considerazione le caratteristiche dei geni, compresa, la
prevalenza e la penetranza, nonché le probabilità statistiche basate sui sistemi mendeliani e sul teorema di
Bayes. Il risultato è espresso come valore percentuale: i soggetti con uno score maggiore del 10% vengono
indirizzati al test [14].
L’eleggibilità del probando al test genetico può essere inoltre valutata sulla base di criteri tabellari (A-6-VRO-TG)
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Tutti i soggetti a cui si propone il test genetico e che accettano di effettuare l’analisi, sottoscrivono il consenso
informato all’analisi dei geni BRCA1/2 e/o ad altri geni ad alta penetranza (A-7-VRO-TG) in cui il probando
dichiara di essere stato informato sul significato del test e sulle sue implicazioni.
Inoltre, viene fornito al probando una informativa sul trattamento dei dati genetici, sul significato e i possibili
risultati del test genetico (A-8-VRO-TG).
A3 TEST GENETICO
Il test genetico viene eseguito presso la UOC Genetica Medica e Diagnostica Cellulare Avanzata di codesta
struttura, configurato come Laboratorio di II Livello, su Decreto del Commissario ad Acta 18 novembre 2015, n.
U00549[15], dotato di personale dedicato specialista in Genetica Medica o in possesso dei requisiti equipollenti
a norma di legge. Il campione biologico del probando, che in sede di consulenza è risultato eleggibile al test
genetico di suscettibilità, viene inviato dalla sala prelievi al laboratorio di Genetica Medica della UOC Genetica
Medica e Diagnostica Cellulare Avanzata dell’AOU Sant’Andrea, corredato di apposito codice alfanumerico
identificativo del soggetto. Il laboratorio è in diretto contatto con l’ambulatorio di CGO, tramite il responsabile
dell’analisi del laboratorio e il medico referente per il campione inviato, limitando le possibilità di accesso ai dati
sensibili nel rispetto delle norme che tutelano il paziente. I test proposti in sede di CGO sulla base della storia
personale e/o familiare possono essere:
Test BRCA (mammella/ovaio), geni indagati: BRCA1 e BRCA2
Panello multi-genico mammella, geni indagati: ATM, PALB2, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, PTEN, STK11 e
TP53
Pannello multi-genico ovaio, geni indagati: BRIP1, MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM, RAD51C,
RAD51D, STK11
Test mirato su variante genetica familiare: sui familiari del probando vengono indagate solo le varianti
classificate come patogenetiche/probabilmente patogenetiche secondo i criteri di ENIGMA o
dell’ACMG. Le varianti di significato clinico incerto (VUS) non possono essere utilizzate per la gestione
clinica del paziente, pertanto il test ai familiari può essere proposto a scopo di ricerca per contribuire
alla classificazione della variante.
L’analisi dei geni BRCA1/2, e/o del pannello multi-genico viene condotta utilizzando due flussi di lavoro:
Analisi delle SNVs (Single Nucleotide Variants) e indels (piccole delezioni e inserzioni) mediante
approccio NGS (Next Generation Sequencing) [16];
Alterazione del numero di copie (CNVs) mediante MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification) (se
disponibile per il gene specifico) e per i geni BRCA1/2analisi bioinformatica[17] e/o MLPA
L’identificazione di una variazione di sequenza viene successivamente confermata mediante l’esecuzione di una
seconda analisi indipendente, su una seconda aliquota di sangue, con tecnologia SANGER o MLPA a seconda del
tipo di variante identificata.
Il significato del test genetico assume implicazioni diverse a seconda se il soggetto esaminato sia il probando,
per il quale l’identificazione della mutazione conferma la diagnosi di tumore ereditario, un familiare, per il quale
l’accertamento della presenza di una mutazione familiare, assume un valore predittivo, o parente con tumore
ovarico di alto grado.
Data 28/01/2021 Revisione 0 Pagina27 di 89Puoi anche leggere
