Il Glucagone: la nuova parabola di un ormone chiave per l'interpretazione e la gestione delle nuove sfide della Diabetologia 2.0
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CONVEGNO CONGIUNTO AMD – SID UMBRIA
Perugia 16 novembre 2019
Il Glucagone:
la nuova parabola di un ormone chiave per l’interpretazione
e la gestione delle nuove sfide della Diabetologia 2.0
Francesco Purrello
Università di Catania
Presidente della Società Italiana di Diabetologia
Il Prof. Purrello dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti
dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche:
- Novo
- Lilly
- Sanofi
- Astra Zeneca
- MSD
Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito dell’evento, dal nominare, in qualsivoglia modo o forma, aziende
farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di non fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di
interesse sanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).
PARABOLA:
In matematica nel sentire comune
Il predicatore… di parabole
Le parabole
PARABOLA: Per la storia del glucagone
….nulla dal 1959 al 1986
Incretin effect
1923 1957 1959 1986 2000
purificazione
Prima
Commercializzazione
come antitodo
PARABOLA:
Il predicatore
Ruolo del glucagone in fisiologia e nel diabete [funzione]
È il 1975
beta alfa
Il glucagone è l’ormone che causa diabete
Sostenitori del ruolo “centrale” del glucagone
• Assenza di insulina
• Aumento glucagone
Il glucagone non può
+ Gluc R - Gluc R avere effetto
GcgR +/+ GcgR -/-
STZ (streptozotocina)
• Area beta cellulare ridotta
• Area alfa cellulare aumentata
• Aumento dei livelli circolanti di
glucagone
174,08
• Livelli di insulina paragonabili
• Aumento dei livelli di GLP-1*
Diabetes 60: 391-397, 2011
GLICEMIA A DIGIUNO Aumentato consumo di cibo
Aumentata glicemia
GcgR +/+ Poliuria/polidipsia
Perdita di peso
morte
GcgR -/- Normale fenotipo clinico
No diabete fino alla 12° settimana
Diabetes 60: 391-397, 2011
In assenza di insulina è il glucagone che determina iperglicemia In assenza del recettore per il glucagone (no azione) il deficit di insulina appare come un disordine silente
Secrezione di glucagone
stimolanti inibitori
IPOGLICEMIA IPERGLICEMIA
AMINOACIDI INSULINA
S.N. simpatico GLP-1
S.N. parasimpatico
somatostatina
adrenalina NEFA
GIP/VIP/CCK/GRP Chetoni
STRESSVariazioni della glicemia stimolano la secrezione di insulina e
riducono la secrezione di glucagoneEndocrinology Studiare gli effetti dell’esposizione cronica ad acidi grassi (palmitato 0.5 mM) sulla fosforilazione del recettore insulinico e sul segnale intracellulare in una linea cellulare di alfa cellule pancreatiche (α-TC1 clone 6)
Piro et al, Endocrinology 2010
insulin insulin
C 10-10 10-9 10-8 C 10-10 10-9 10-8
Insulin receptor-P
Ip: anti IR
blot: anti PY 95- KDa
No palmitate Palmitate 0.5mmol/L 48 h
50
Insulin receptor-posphorilation
**
Arbitrary Units (AU)
control
Densitometric
40
palmitate
30
*
20
10
0
C 10-10 10-9 10-8 C 10-10 10-9 10-8
insulin insulin
Piro et al, Endocrinology 2010Insulin receptor
Metabolic pathway
IRS-1
IRS-2
proliferative GRB2 PI3-K-p110
pathway RAS PI3-K-p85
RAF
MEK AKT
ERK1/2
p38
Membrane
Hyper-polarization
Nucleus
Glucagon
secretionLiver-alpha cell axis
Endocrine Reviews 2019
GLP-1
GLP-1
PARABOLA: Per la storia del glucagone
….nulla dal 1959 al 1986
Incretin effect
1923 1957 1959 1986 2000
purificazione
Prima
Commercializzazione
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