HCV Epatiti croniche ad eziologia virale - Formazione Permanente Obbligatoria per M.M.G. Anno 2011 ASL Napoli 2 Nord
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Formazione Permanente Obbligatoria
per M.M.G.
Anno 2011
ASL Napoli 2 Nord
Epatiti croniche ad eziologia virale
HCVObiettivi della terapia della epatite da HCV
• Obiettivo Primario
– Eradicare l’infezione da HCV
• Obiettivi Secondari
– Rallentare la progressione della malattia
– Migliorare l’istologia
– Redurree il rischio di HCC
– Migliorare la qualità di vitaTrattamento di scelta
• La terapia standard è basata sull’interferone +
ribavirina
• E’ il solo metodo di trattamento provato nei trials
clinici per ridurre l’HCV a livelli non dosabili
– La risposta sostenuta virale (SVR) complessiva è circa del
50%(genotipo 1b)-(fino al 75-80% genotipo 2a)Come agiscono gli interferoni?
• Immunoregulatory activity
Antifibrotic • Proliferation, differentiation, activation of
different cell types heavily involved in
Antiviral activity immune responses Th1/Th2
Many cell types
Dendritic cells
Antiproliferative activity
IFN Natural killer (NK) cells
Activation
Differentiation
T Lymphocytes
Muscle Adipocytes Survival
Antiangiogenic
Fibroblasts
B Lymphocytes
Proliferation
Add courtesy of Stewart Cooper, MDPerchè gli Interferoni Pegylati?
• Il legame covalente ,variamente configurato, al
polyethylene glycol (PEG)
– Ritarda l’assorbimento
– Diminuisce la clearance
– Consente una dose settimanale
– Prolunga l’attivazione immune e gli effetti antivirali cytokine-
derivati
Risultato: una più elevata efficaciaLimiti dell’Interferone standard
IFN Concentratione
• T1/2 3–8 ore1
• Periodi di tempo
in cui l’IFN non è in
circolazione1
• ri-emergenza virale2
0 24 48 72 96 120 144 168 192
Tempo (ore)
1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998;28(suppl):702A.
2. Lam NP, et al. Hepatology. 1997;26:226.Profilo Concentrazione-Tempo:4 settimana
20,000
PEG IFN α-2a 180 µg SC una
(pg/mL) Concentrazione Media
volta a settimana
10,000
2000
1000 PEG IFN α-2b 1.5 µg/kg SC una
volta a settimana
100
Standard IFN α-2b
10 3 MIU tre volte a settimana
0
0 10 20 40 60 80 120 140 160
ore
Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556. Kozlowski A, et al. BioDrugs. 2001; 15:419.Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV
8
7 PEG IFN/RBV
Relapse
HCV RNA (IU/mL)
6
Nessuna Risposta
5
2-Log Diminuzione
4
Parziale Risposta
3
2 Limite del
Test SVR
1
0
-6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
SettimaneDefinizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV
• Relapse
HCV RNA diviene e rimane non dosabile durante il trattamento ma
riappare quando la terapia viene interrotta
• Non-risposta
L’ HCV RNA diminuisce di 2 logs ma non diviene mai non dosabile
• Null response ( nessuna risposta)
L’ HCV RNA diminuisce meno di un log dopo 4 settimane e meno di
2 logs dopo 12 settimane di terapia
• Breakthrough virale
L’ HCV RNA si positivizza dopo che era divenuto non dosabile
durante la terapia
Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline reportDefinizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV
• Very rapid virological response (vRVR)
L’ HCV RNA diviene non dosabile dopo 14 giorni di terapia
• Rapid virological response (RVR)
L’ HCV RNA diviene non dosabile dopo 4 settimane di terapia
• Extended rapid virological response (eRVR)
L’ HCV RNA diviene non dosabile dopo 4 settimane di terapia e rimane
non dosabile a 12 settimane
• Partial early virological response (pEVR)
L’ HCV RNA diminuisce di almeno 2 logs a 12 settimane
Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline reportDefinizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV
• Complete early virological response (cEVR)
L’ HCV RNA rimane non dosabile dopo 12 settimane di terapia
• End-of-treatment response (EOT) o End of Therapy
response(ETR)
L’ HCV RNA rimane non dosabile a fine trattamento
Slow Virologic response (SR)
Diminuzione di 2 log a 12 settimane e HCV RNA negativo 24 settimane
• Sustained virological response (SVR)
HCV RNA non dosabile 6 mesi dopo la fine del trattamento- Cura
Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline reportBenefici della Sustained Viral Response • Migliorata funzione epatica • Migliorata istologia epatica • Diminuita infettività • Perdita dell’HCV RNA dal fegato • Migliorata qualità di vita
Altri benefici della
Sustained Viral Response
• Marcata riduzione del rischio di HCC
• Riduzione del rischio di scompenso epatico
• Miglioramento della sopravvivenzaQuale paziente ha la maggiore probabilità
di avere SVR?
NR
Liveli di HCV RNA
PR
SR
RVR cEVR
4 12 24
Settimane di trattamento
Uso della cinetica virale come predittore di risposta durante il trattamento
Slide courtesy of Donald M Jensen, MD, 2005Predittori di Risposta
Principali Aggiuntivi
• genotipi 2/3 – Assenza di steatosi
• assenza di fibrosi – insulina resistenza
• bassa carica virale – Aderenza alla terapia
• Età giovanile – Precoce risposta virale
• Sesso femminile – Dosaggio di ribavirina
• Peso – Clearance virale a 4
settimane
McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485. Patton HM, et al. J Hepatol. 2004;40:484.
Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958.Terapia Standard
2 interferoni pegylati
– peginterferon alfa-2a (Pegasys®)
– peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®)
Four ribavirins are now FDA-approved
– Copegus®
– Rebetol®
– Ribavirina generica
• A breve per casi selezionati
– Triplice terapia:PEGIFN+RBV+Boceprevir(Telaprevir)Terapia Standard
• genotipo 1a/b
– interferone pegylato alfa-2a o 2b più plus ribavirina (1000-1200 mg/d) per
48 settimane
• genotipo 2, 3
– interferone pegylato alfa-2a o 2b più ribavirina (800 mg/d) per 24
settimane
• Dati emergenti
– genotipo 1 – trattamento per 72 setimane o solo 24 settimane
– genotipo 2, 3 – trattamento per 14-16 settimane
– La durata del trattamento è basata sulla risposta virologica precoce (a 4
settimane)
Dosaggio degli Interferoni Pegylati
– peginterferone alfa-2b – 1.0-1.5µg/kg una volta la settimana
– peginterferon alfa-2a – 180 µg una volta la settimanaActività Antivirale della Ribavirina
Limitata attività antivirale se usata in monoterapia
Meccanismo non chiaro
I dati clinici supportano il dato che la ribavirina è
fondamentale in tutti gli stadi della terapia dell’HCV :
La Ribavirina è un
componente chiave per
l’eradicazione virale
Dixit NM and Perelson SA. Cell Mol Life Sci. 2006;63:832-42.Interferone: Effetti collaterali
• flu-like symptoms • Sintomi psichiatrici
– cefalea – depressione
– Stanchezza o astenia – insonnia
– mialgia, artralgia • alopecia
– febbre, brividi
• Reazioni al sito di iniezione
• nausea • leucocitopenia
• diarrea • tiroidite
• autoimmunità
• trombocitopeniaComplicazioni
della terapia con IFN
• survey di 11,241 pazienti trattati con interferone in
Italia1
– 5 morti (0.04%)
– 2 tentativi di suicidi
– Convulsioni (in altre casistiche fino a 1%)
– Il trattamento può essere più rischioso della biopsia epatica
• 68,276 biopsie 1973-83 in Italia2
– Morti 3 cirrotici e 3 pazienti con cancro
(mortalità < 1/10,000)
1 Fattovich et al J Hepatol 1996;24,38
2 Piccinino et al J of Hep, 1986;2:165• incidenza della depressione in corso di terapia con IFN
– 24% sindromi depressive e 12% con depressione
maggiore in 3MU TIW1
– 45% depressioni maggiori in 20MU/m2 per 5d/wk2
– 29-31% svilupparono depressione con peginterferone3
1 Castera et al, Hepatology 2002;35:978
2 Musselman et al NEJM 2001;344:961
3 Manns et al, Lancet 2001;358:958Ribavirine: Effetti collaterali • In genere lievi • tosse, dispnea, prurito, rash, riduzione dell’appetito • Eventi avversi gravi: – Anemia emolitica – Difetti neonatali
Anemia
• L’anemia è frequente1
– Fattori di rischio di anemia grave:–sesso femminile, età
avanzata, ridotta funzione renale, deficit di ferro
• L’emoglobina diminuisce di 2-3 g/dL entro le prime 4
settimane di pegIFN/ribavirina2
• Il 9%-22 dei pazienti richiede una modifica della dose 1, 3
• Il 36% delle cause di interruzione della terapia è dovuta
all’anemia4
1 Russo MW, et al. Gastroenterology. 2003;124:1711.
2 De Franceschi, et al. Hepatology. 2000;31:997.
3 Rebetol PI. Kenilworth, NJ: Schering Corp; 2001.
4 Gaeta GB, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1633.Consequenze degli effetti collaterali della
terapia di combinazione
• anemia
– stanchezza, ridotta aderenza alla terapia
– Rischio teorico di ischemia miocardica,
– ↓ della dose di RBV = ↓ SVR
• neutropenia
– ↓ della dose di pegIFN
– Rischio teorico di predisposizione alle infezioni
• trombocitopenia
– ↓ della dose di pegIFN
– Rischio teorico di predisposizione alle emorragiePrevalenza degli effetti Neuropsichiatrici
con PegIFN/Riba
pegIFN α-2a/RBV1 pegIFN α-2b/RBV2
• irritabilità, anxietà, • anzietà, labilità emotiva,
nervosismo: 33% irritabilita: 47%
• insonnia: 30% • insonnia: 40%
• depressione: 20% • depressione: 31%
• Riduzione della • Riduzione della
concentrazione: 10% concentrazione: 17%
• agitazione: 8%
• nervosismo: 6%
1. Pegasys PI. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; 2002.
2. Manns MP, et al. Lancet. 2001 Se22;358(9286):958-65p.Depressione e HCV • La Depressione è presente in persone con HCV in maggiore percentuale che nella popolazione generale • A causa del rischio dello sviluppo di depressione o dell’aggravarsi di una depressioe preesistente questa deve essere accuratamente ricercata e trattata • Idee suicide sono una controindicazione alla terapia con IFN
Disturbi psichiatrici
– Sono la causa più frequente della interruzione della terapia1,2
– La depressione è la causa più frequente di mancata aderenza alla
terapia
• L’etiologia della depressione associata alla terapia con IFN è
probabilmente legata ad alterazione del metabolismo della
serotonina 4
• I pazienti con anamnesi psichiatrica sono più suscettibili alla
depressione indotta da IFN
1. Manns MP, et al. Lancet. 2001 Se22;358(9286):958-65p.
2. Pegasys PI. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; 2002.
3. DiMatteo MR, Lepper HS, Croghan TW. Arch Intern Med. 2000;160(14):2101–7.
4. Zdilar D, et al. Hepatology. 2000;31:1207.Depressione e terapia con IFN:
Considerazioni Pratiche
• Anmnesi psichiatrica
• trattare/stabilizzare le condizioni neuropsichiatriche
prima di iniziare la terapia
• Rivalutare I pazienti ogni settimana nei primi 2 mesi e poi
ogni 2-4 settimane
– antidepressivi
– riduzione/discontinuizzazione della dose di pegIFN
• Terapia con supporto dello psichiatraQuando la trapia è fortemente
raccomandata?
Significativa fibrosi alla biopsia epatica
(METAVIR 2-4; stage 3,4)
Genotipo 2,3 (tutti gli stages)
Sintomatologia severa
Crioglobulinemia Clinica
Volontà del pazientePuoi anche leggere
