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Anno XXIII, N. 18, ottobre 2020 I farmaci anti-TNF in reumatologia: un update A cura di Piercarlo Sarzi-Puttini1, Valeria Giorgi1, Daniela Marotto2 1 U.O.C. Reumatologia, ASST Fatebenefratelli Polo Universitario “Luigi Sacco”, Milano (MI) 2 U.O.C. Reumatologia, ATS Sardegna, Ospedale “P. Dettori”, Tempio Pausania (SS)
Anno XXIII, N. 18, ottobre 2020
I farmaci anti-TNF in reumatologia: un update
Piercarlo Sarzi-Puttini1, Valeria Giorgi1, Daniela Marotto2
U.O.C. Reumatologia, ASST Fatebenefratelli Polo Universitario “Luigi Sacco”, Milano (MI)
1
U.O.C. Reumatologia, ATS Sardegna, Ospedale “P. Dettori”, Tempio Pausania (SS)
2
ISBN 978-88-6756-584-9
ISSN 2035-0252
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SDAITRH501083I farmaci anti-TNF in reumatologia: un update
Piercarlo Sarzi-Puttini1, Valeria Giorgi1, Daniela Marotto2
1
U.O.C. Reumatologia, ASST Fatebenefratelli Polo Universitario “Luigi Sacco”, Milano (MI)
U.O.C. Reumatologia, ATS Sardegna, Ospedale “P. Dettori”, Tempio Pausania (SS)
2
Indice
1 Introduzione.......................................................................................................................3
2 I farmaci inibitori del TNF................................................................................................4
2.1 Farmacocinetica e farmacodinamica.....................................................................................5
2.2 Controindicazioni e precauzioni............................................................................................6
2.3 Immunogenicità.....................................................................................................................6
2.4 I biosimilari...........................................................................................................................7
3 Indicazioni terapeutiche.....................................................................................................8
3.1 Artrite reumatoide.................................................................................................................8
3.2 Spondiloartriti........................................................................................................................9
3.2.1 Spondilite anchilosante...........................................................................................................9
3.2.2 Artrite psoriasica...................................................................................................................10
4 Conclusioni......................................................................................................................10
5 Bibliografia......................................................................................................................111 INTRODUZIONE
L’avvento degli inibitori del Tumor Necrosis Factor seguenze diverse sui meccanismi patogenetici e sulla
(TNF) ha segnato una svolta epocale nel trattamen- fisiopatologia delle malattie infiammatorie immuno-
to delle malattie reumatiche infiammatorie croniche mediate. Presentano diversi profili farmacocinetici,
come l’artrite reumatoide e le spondiloartriti, otte- differente capacità di stimolare il sistema immunita-
nendo outcomes quali il raggiungimento della remis- rio a produrre anticorpi in grado di neutralizzare le
sione clinica e il significativo rallentamento del dan- loro azioni farmacologiche (attività immunogena), e
no radiologico a cui difficilmente si poteva arrivare differente efficacia terapeutica. Nonostante i numero-
con l’utilizzo dei farmaci antireumatici convenziona- si dati scientifici a sostegno dell’efficacia e sicurezza
li (csDMARD). dei farmaci anti-TNF il loro utilizzo è limitato dagli
Pertanto, i farmaci biologici anti-TNF sono ve- elevati costi. La comparsa dei biosimilari consente og-
re e proprie “armi intelligenti” progettate per colpi- gigiorno di utilizzare farmaci equivalenti agli origina-
re questa citochina che riveste un ruolo chiave nella li ma a minor costo. L’impatto positivo sulla spesa far-
normale regolazione del sistema immunitario e che maceutica pubblica dei biosimilari faciliterebbe l’ac-
può svolgere un'azione di innesco e di propagazione cesso a tali innovative terapie da parte di un maggior
del processo infiammatorio. Attualmente sono cin- numero di pazienti, con un’ulteriore ricaduta positiva
que i farmaci anti-TNF disponibili: infliximab, eta- sulla spesa farmaceutica e la riduzione dei costi diret-
nercept, adalimumab, golimumab e certolizumab pe- ti e indiretti correlati a una minore attività di malattia.
gol, ognuno dei quali presenta indicazioni terapeuti- L’obiettivo del presente documento è illustrare e
che che coincidono solo in parte (Tabelle 1 e 2). discutere i dati principali della letteratura scientifica
I farmaci compresi nella classe degli anti-TNF so- a sostegno delle similitudini o differenze tra i diversi
no in grado di inibire in maniera differenziale le nu- farmaci anti-TNF utilizzati in campo reumatologico,
merose azioni biologiche mediate dal TNF, con con- siano essi bio-originators o biosimilari.
Tabella 1.Indicazioni terapeutiche EMA degli anti-TNF
AR SA AP AIG Morbo di RCU Uveite Idrosadenite Psoriasi a
Crohn suppurativa placche
Adalimumab X X X X# X2 X3 X4 X X1
Etanercept X X X X X1
Inflximab X X X X2 X3 X
Golimumab X* X X X*° X
Certolizumab pegol X X X X
* In associazione a MTX
° Artrite idiopatica giovanile poliarticolare.
#
Inclusa artrite associata a entesite, nei pazienti dai 6 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti alla
terapia convenzionale.
1
Incluso il trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti a partire da 6 anni d’età.
2
Incluso il trattamento della malattia in fase attiva severa, nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni che non hanno
risposto alla terapia convenzionale con un corticosteroide, un immunomodulatore e una primaria terapia nutrizionale o in pazienti che
non tollerano o che presentano controindicazioni per le suddette terapie.
3
Incluso il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva di grado severo, in bambini e adolescenti da 6 a 17 anni di età, che non hanno
risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale, inclusi corticosteroidi e 6-MP o AZA, o che risultano intolleranti o per cui esista una
controindicazione medica a queste terapie.
4
Incluso il trattamento dell’uveite anteriore pediatrica cronica non infettiva nei pazienti dai 2 anni di età che hanno avuto una risposta
inadeguata o sono intolleranti alla terapia convenzionale o per i quali la terapia convenzionale non è appropriata.
6-MP: 6-Mercaptopurina; AIG: Artrite Idiopatica Giovanile; AP: Artrite Psoriasica; AR: Artrite Reumatoide; AZA: Azatioprina; EMA:
European Medicines Agency; RCU: Rettocolite Ulcerosa; SA: Spondilite Anchilosante.
3Tabella 2.Dosi raccomandate degli anti-TNFa nelle diverse indicazioni terapeutiche
SpA CD RCU AR Uveite Idrosadenite
suppurativa
Adalimumab 40 mg 160 mg sett. 0, 160 mg sett. 40 mg ogni 2 sett. 80 mg sett. 0, 160 mg al giorno 1 (due
ogni 2 sett. 80 mg sett. 2, 0, 80 mg sett. 2, 40 mg ogni iniezioni da 80 mg in un
successivamen- successiva- 15 gg dalla giorno o in un’iniezione
te 40 mg ogni mente 40 mg sett. 1 da 80 mg al giorno per
2 sett. ogni 2 sett. due giorni consecutivi),
seguiti da 80 mg due
sett. dopo (giorno 15).
Due sett. dopo (giorno
29) continuare con una
dose di 40 mg a sett.
Infliximab 5 mg/kg 5 mg/kg sett. 5 mg/kg Una infusione
sett. 0, 2 e 6, 0, 2 e 6, quindi sett. 0, 2 e 6, endovenosa di
quindi ogni ogni 8 sett. quindi ogni 3 mg/kg seguita da
8 sett. 8 sett. infusioni supple-
mentari di 3 mg/kg
alle sett. 2 e 6 dalla
prima infusione,
quindi ogni 8 sett.
Golimumab 50 mg 200 mg sett. 0, 50 mg ogni 4 sett.
ogni 4 sett. 100 mg sett. 2,
poi 50/100 mg
ogni 4 sett.
Certolizumab 400 mg sett. 0, 400 mg sett. 0, 400 mg (in 2 inie-
2 e 4, poi 400 2 e 4, poi 400 zioni sottocutanee
mg ogni 4 sett. mg ogni 4 sett. da 200 mg) alle sett.
oppure 200 mg oppure 200 mg 0, 2 e 4, poi 200 mg
ogni 2 sett. ogni 2 sett. ogni 2 sett. oppure
400 mg ogni 4 sett.
Etanercept 50 mg alla sett., 50 mg alla sett., 50 mg alla sett.,
o 25 mg x 2 alla o 25 mg x 2 alla o 25 mg x 2 alla
sett. sett. sett.
AR: Artrite Reumatoide; CD: Morbo di Crohn (Crohn's Disease); RCU: Rettocolite Ulcerosa; SpA: Spondiloartrite
2 I FARMACI INIBITORI DEL TNF
La maggior parte dei farmaci anti-TNF è costituita da ne. Essendo mAbs, queste tre molecole hanno in co-
anticorpi monoclonali (mAbs) o frammenti di essi. In- mune anche il peso molecolare, pari a circa 150 kDa,
fliximab, adalimumab e golimumab sono mAbs IgG1 la presenza di una regione Fc completa, la capacità
completi contro TNF-α umano. Infliximab è un mAb di legare sia TNF solubile (sTNF) che trans-membra-
chimerico murino/umano anti-TNF composto da una na (tmTNF), e la capacità di formare complessi ”an-
regione variabile murina e una regione costante di tigene-anticorpo” multimerici, dove molecole diverse
IgG1 umana. Adalimumab e golimumab sono mAb di TNF possono essere legate dalla stessa molecola
anti-TNF completamente umanizzati, il che signifi- di anticorpo monoclonale anti-TNF (modalità di lega-
ca che sono indistinguibili dalle normali IgG1 uma- me bivalente)[1]. Etanercept è una proteina di fusione,
4I farmaci anti-TNF in reumatologia: un update
composta dalle 2 porzioni extracellulari del recettore 2.1 FARMACOCINETICA E
2 del TNF umano e dalla porzione Fc di IgG1 uma- FARMACODINAMICA
na. Anche etanercept ha un peso molecolare di circa
150 kDa ed è in grado di legare sia sTNF che tmTNF, Le principali caratteristiche di farmacocinetica e far-
però creando complessi “antigene-anticorpo” esclusi- macodinamica verranno qui presentate brevemente e
vamente dimerici (cioè, una sola molecola di etaner- sintetizzate in Tabella 3.
cept può legare una sola molecola di TNF: modalità di Tutti gli anti-TNF vengono somministrati per via
legame monovalente). Certolizumab è un frammento sottocutanea ad eccezione di infliximab, sommini-
Fab’ di un mAb anti-TNF e non ha quindi la porzio- strato per via endovenosa.
ne Fc. Esso è legato a due catene di polietilenglicole La via di somministrazione influenza soprattutto
(PEG) per aumentare la massa molecolare e dunque il picco di concentrazione plasmatica. Se è vero che la
l’emivita plasmatica. Non essendo dotato di regione somministrazione endovenosa determina per inflixi-
Fc, interagisce con il TNF in maniera monovalente. mab una sua maggiore concentrazione plasmatica, è
La struttura dei diversi farmaci è sintetizzata in anche vero che la somministrazione sottocutanea as-
Figura 1. sicura una minore fluttuazione e quindi concentrazio-
ni più stabili.
Parametro particolarmente rilevante a cui è corre-
lata in maniera significativa la durata dell’azione anti-
infiammatoria di questi farmaci è il tempo di emivita
plasmatica, cioè il tempo di permanenza di ciascun
farmaco nel circolo ematico (infliximab 7,7-12 gior-
mouse ni; adalimumab 10-20 giorni; golimumab 7-20 giorni;
CH1 etanercept 3-4 giorni; certolizumab 14 giorni). Tale
IgG1
F (ab’)2 eterogeneità è verosimilmente correlata alla diversa
hinge
affinità̀ tra questi farmaci e i recettori Fc-Rn espres-
CH2
human si sulle cellule endoteliali dei vasi ematici. I farma-
IgG1 Fc
ci anti-TNF dalla struttura anticorpale completa (in-
CH3 fliximab, adalimumab, golimumab) pare siano in gra-
do di instaurare un legame reversibile con i recettori
Fc-Rn, e questo consente un prolungamento della loro
infliximab adalimumab emivita plasmatica.
golimumab La regione Fc di etanercept sembrerebbe inte-
ragire con gli stessi recettori con minore affinità, il
che spiegherebbe la sua breve emivita. La mancan-
za della regione Fc per certolizumab, impedendo il
legame con i recettori Fc-Rn, ne favorirebbe una ra-
TNF-R2
extracellular
Variable region pida clearance e quindi una più breve emivita ma le
domain due catene di PEG aggiunte permettono al farmaco
IgG1 PEG di avere un’emivita plasmatica paragonabile a quella
Fab* di mAb completi. Sulla base di queste caratteristiche,
PEG
polyethylene
IgG1 Fc glycol infliximab può essere somministrato una volta ogni
certolizumab pegol 4-8 settimane, mentre etanercept, adalimumab, certo-
lizumab e golimumab sono somministrati più di fre-
etanercept
quente (una o due volte alla settimana per etanercept
relativamente al dosaggio scelto, ogni 2 settimane per
Figura 1.Struttura dei principali agenti anti-TNF. adalimumab e certolizumab, e una ogni 4 settimane
Tratto da Mitoma et al.[1] per golimumab)[2].
5Tabella 3. Struttura, meccanismo d’azione e farmacocinetica di vari agenti anti-TNF. Tratto da Amandeep
Goyal, MD and Pankaj Bansal, MD e Società Italiana di Farmacologia[6].
Anti-TNF Struttura Legame Modalità Induzione di Citotossicità Via di Emivita
di legame apoptosi complemento somministra- plasmatica
o anticorpo- zione (giorni)
mediata
Etanercept Proteina di fusione TNF-α + TNF-β (con Monova- Non induce Sì Sottocutanea 3-4
2 domini della por- alta affinità) - poiché lente apoptosi di
zione extracellulare esso è l’unico a con- cellule che
del recettore TNF tenere nella propria esprimono TNF
+ porzione Fc delle struttura molecolare
IgG1 umane le sequenze del recet-
tore TNF-R2
sTNF + tmTNF
Infliximab Anticorpo monoclo- TNF-α (con alta Bivalente Elevata capa- Sì Endovena 7-12
nale chimerico (70% affinità) cità di indurre
umano) sTNF + tmTNF apoptosi di
Regione costante (Fc) cellule che
di una IgG1k umana esprimono TNF
+ dominio variabile
murino (Fv)
Adalimumab Anticorpo IgG1k mo- TNF-α (con alta Bivalente Elevata capa- Sì Sottocutanea 10-20
noclonale umano affinità) cità di indurre
sTNF + tmTNF apoptosi di
cellule che
esprimono TNF
Golimumab Anticorpo IgG1k mo- TNF-α (con alta Bivalente Induce apop- Sì Sottocutanea 7-20
noclonale umano affinità) tosi di cellule
sTNF + tmTNF che esprimono
TNF
Certolizumab- Frammento Fab di TNF-α (con alta Monova- NON causa No Sottocutanea 14
pegol anticorpo mono- affinità) lente apoptosi di
clonale umano con sTNF + tmTNF cellule che
un frammento PEG esprimono TNF
(polietilenglicole)
Manca la regione Fc
sTNF: TNF solubile; tmTNF: TNF transmembrana
2.2 CONTROINDICAZIONI E iniziata la profilassi antibiotica un mese prima dell’i-
PRECAUZIONI nizio di un anti-TNF. I portatori dell’antigene di su-
perficie dell’HBV devono essere trattati in modo pro-
Una grande quantità di dati in letteratura hanno di- filattico e i pazienti con anticorpi rivolti verso tale an-
mostrato che gli inibitori del TNF sono generalmente tigene devono essere monitorati per la riattivazione[4].
sicuri[3]. Controindicazioni al trattamento con inibito-
ri del TNF sono: la presenza di infezione attiva o un
alto rischio infettivo, insufficienza cardiaca avanzata, 2.3 IMMUNOGENICITÀ
lupus, sclerosi multipla e neoplasie. Prima di intra-
prendere la terapia è necessario un accurato screen- Nonostante studi clinici randomizzati e controllati
ing per escludere tubercolosi ed epatite B (HBV). Se abbiano dimostrato l’efficacia e il buon profilo di si-
è presente la forma latente o attiva di tubercolosi va curezza degli anti-TNF, il 30-50% dei pazienti nella
6I farmaci anti-TNF in reumatologia: un update
pratica clinica va incontro a fallimento terapeutico sia 2.4 I BIOSIMILARI
primario (inefficacia, eventi avversi) che secondario
(perdita di sensibilità al farmaco). L’alto costo dei prodotti biologici di riferimento è, al-
Uno dei più importanti fattori da considerare per meno in parte, legato agli elevati costi di ricerca e di
il fallimento terapeutico secondario è la formazio- sviluppo, e ai complessi processi di produzione. Tut-
ne di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, tavia, molti biologici hanno raggiunto o stanno per
ADAb). La presenza di ADAb può interferire con la raggiungere la scadenza del brevetto, e dunque l’in-
risposta clinica influenzandone la biodisponibilità, troduzione di biosimilari potrà ridurre l’impatto dei
la farmacocinetica (riducendo le concentrazioni atti- prodotti biologici sui bilanci sanitari statali. I biosi-
ve del farmaco) e la farmacodinamica (impedendo al milari sono terapie alternative già autorizzate (indica-
farmaco di legarsi al TNF). Gli ADAb sono stati as- te come prodotti di riferimento) che hanno dimostra-
sociati con reazioni acute all’infusione, che si veri- to, attraverso studi preclinici e clinici, profili compa-
ficano entro 1-2 ore dalla somministrazione e com- rabili di efficacia, immunogenicità e sicurezza[7].
prendono febbre, nausea, dispnea e mal di testa, men- La disponibilità di biosimilari crea una concor-
tre non è stata trovata alcuna associazione tra ADAb renza sui prezzi, poiché i prodotti di riferimento per
e reazioni di ipersensibilità ritardate[5]. rimanere competitivi devono abbassare i loro prezzi
Il maggiore potere immunogeno è correlato a in- e, conseguentemente, non solo saranno di più i pa-
fliximab, essendo un anticorpo chimerico costituito zienti che potranno accedere a tali terapie, ma i ri-
per il 25% da proteine di origine murina. Ad oggi sparmi ottenuti potranno essere investiti in ulterio-
nessuno studio comunque ha riportato associazioni ri ricerche. I benefici dei biosimilari sono già stati
significative tra le concentrazioni ematiche di inflixi- osservati nel Regno Unito, dove si stima che l’intro-
mab e la presenza di ADAb anti-infliximab nell’artri- duzione dei biosimilari infliximab e etanercept ab-
te psoriasica. I farmaci anti-TNF-α con struttura mo- bia fatto risparmiare al Servizio Sanitario Nazionale
lecolare completamente umana, come adalimumab o (NHS) circa 38,8 milioni di sterline da marzo 2014 a
golimumab, possono comunque provocare la forma- febbraio 2017[8].
zione di ADAb. Uno degli aspetti più dibattuti e controversi è il
Il riscontro di una bassa percentuale (0-18%) di passaggio da un trattamento all’altro effettuato in
ADAb anti-etanercept nel siero dei pazienti trattati automatico, unicamente basato su motivi economi-
con questo farmaco e il fatto che gli stessi sembrino ci, senza effettuare una corretta valutazione di costo/
non avere potere neutralizzante suggerisce che eta- efficacia o tenere sufficientemente conto delle esi-
nercept possa essere l'anti-TNF dotato di minore atti- genze o delle preferenze dei pazienti, delle loro ca-
vità immunogena in questa classe di farmaci. ratteristiche cliniche, o se sono naïve ai biologici[9].
Tuttavia, poiché i dati sulla prevalenza degli Ciò che manca oggi è l’uniformità delle linee guida
ADAb per il singolo farmaco sono estremamente tra l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), le di-
variabili, questo ambito di ricerca presenta numero- verse società scientifiche di Reumatologia, le agen-
se controversie e problemi metodologici (per una de- zie nazionali e le associazioni di pazienti. Le socie-
scrizione accurata vedasi il Report della Società Ita- tà mediche in Europa rimangono contrarie alla so-
liana di Farmacologia[6]). L’eterogeneità di tali dati è stituzione automatica dei farmaci biologici e hanno
da porre in relazione a diversi fattori, quali la bre- sottolineato la necessità di una comunicazione aper-
ve durata degli studi o l’imprecisione dei metodi di ta tra pazienti e medici e un approccio decisionale
quantificazione utilizzati. Allo stato attuale delle co- congiunto. La preoccupazione maggiore sulla sosti-
noscenze non vi è dimostrazione che l’efficacia cli- tuzione automatica riguarda la possibilità di un au-
nica dell’anti-TNF sia necessariamente inficiata dal- mento dell’immunogenicità dopo lo switch. I dati ot-
la presenza di ADAb, poiché pazienti che sviluppano tenuti dagli studi sono generalmente a supporto del-
ADAb contro un determinato farmaco anti-TNF mo- lo switch; tuttavia, finora nessuno studio ha valutato
strano comunque una buona persistenza della risposta l’efficacia o la sicurezza dello switch multiplo tra di-
terapeutica al farmaco. versi biosimilari dello stesso bio-originator, chiama-
7ta terapia cross-switching (switch tra due biosimila- nazionale sull’uso dei biosimilari per il trattamento
ri). È possibile che switch multipli possano innescare delle malattie reumatiche, che ha concluso che esi-
la formazione di anticorpi poiché ogni switch teori- stono prove adeguate a sostegno della decisione di
camente rappresenta un rischio immunogenico. Per passare da un biologico a un biosimilare, ma che non
questo motivo, l’European League Against Rheuma- ci sono ancora prove sufficienti per raccomandare
tism (EULAR) non raccomanda switch multipli, se cambi specifici: pertanto, la decisione di cambiare
non giustificati dal punto di vista medico[10]. Dello deve essere presa congiuntamente dai pazienti e dai
stesso parere la Task Force multidisciplinare e inter- loro operatori sanitari[11].
3 INDICAZIONI TERAPEUTICHE
3.1 ARTRITE REUMATOIDE nercept (ETN) erano predittori significativi di infe-
zione[17]. Il rischio di neoplasie è simile nei pazienti
Come dimostrato da diversi studi clinici randomizza- con AR trattati con anti-TNF o con cDMARD; i da-
ti, l’avvento degli anti-TNF ha permesso un efficace ti pubblicati finora dimostrano che i pazienti trattati
controllo dell’attività di malattia nei pazienti affetti con anti-TNF hanno solo un rischio significativamen-
da artrite reumatoide (AR)[2,12]. te maggiore di sviluppare un carcinoma cutaneo non-
L’American College of Rheumatology (ACR) ne melanoma.
raccomanda il ricorso immediato come terapia di pri- Vi sono ancora controversie riguardo la strate-
ma linea nei pazienti con early arthritis (durata della gia da adottare nel trattamento dei pazienti con AR
malattiaI farmaci anti-TNF in reumatologia: un update
ta a intolleranza rituximab o un secondo inibitore del rapia convenzionale non è risultata adeguata, sia per
TNF erano ugualmente efficaci[19]. il trattamento di pazienti adulti affetti da spondiloar-
Lo studio francese randomizzato in aperto ROC, trite assiale grave senza evidenza radiografica di SA
della durata di 52 settimane, indica che, dopo la pri- ma con segni oggettivi di infiammazione, come ele-
ma linea, passare a un secondo inibitore del TNF può vati livelli di Proteina C Reattiva e/o segni alla riso-
dare minor rischio di interruzioni causate da effetti nanza magnetica, e che hanno avuto una risposta ina-
collaterali, mentre passare a un bDMARD non-TNF deguata a, o sono intolleranti ai FANS.
potrebbe dare minor rischio di interruzioni causate Le linee guida ACR 2019 affermano che, dopo
da inefficacia. un trattamento iniziale con FANS, è raccomandato il
In breve, scegliere un secondo inibitore del TNF trattamento con sulfasalazina o MTX per i pazienti
dopo il fallimento terapeutico del primo può sembrare con prevalente interessamento periferico o quando gli
inappropriato, ma cambiare da un anti-TNF a un altro anti-TNF non si possono utilizzare[25]. Le linee guida
(strategia di cycling) può essere utile, non solo perché non raccomandano un anti-TNF rispetto a un altro.
il medico ha più esperienza con questo tipo di farmaci, I dati della letteratura non giustificano una co-
ma soprattutto perché vi sono in effetti differenze nella somministrazione di routine di cDMARD insieme al
struttura biochimica, immunogenicità, biodisponibilità biologico nelle SpA.
e meccanismo d’azione dei diversi anti-TNF[20]. Differenti studi clinici hanno dimostrato che gli
Ad oggi mancano adeguate valutazioni economi- anti-TNF sono in grado di produrre un miglioramen-
che sulle sequenze di bDMARD da utilizzare. A tal to rapido, profondo e sostenuto degli indicatori sia og-
fine dovrebbero essere disponibili dati che includano gettivi che soggettivi dell’attività della malattia.
i modelli di switching e la progressione della malattia Nell’ABILITY-1, studio randomizzato controllato
a lungo termine[21]. con placebo di 12 settimane, con successiva estensio-
ne in aperto alla settimana 114, il 36% dei pazienti nel
gruppo trattato con ADA ha raggiunto l’endpoint pri-
3.2 SPONDILOARTRITI mario, la risposta ASAS40 alla settimana 12, rispet-
to al gruppo placebo (15%)[26]. Nel RAPID-axSpA, la
Il termine spondiloartriti (SpA) è un termine ombrello risposta ASAS20 alla settimana 12 è stata raggiunta
che comprende una eterogenea famiglia di patologie di dal 63,6% dei pazienti trattati con certolizumab 400
cui fanno parte la spondilite anchilosante, le spondilo- mg a cadenza mensile e dal 57,7% dei pazienti trattati
artriti assiali non radiografiche, le artriti reattive, le ar- con un dosaggio di CTZ di 200 mg a cadenza quindi-
triti di accompagnamento alle malattie infiammatorie cinale, rispetto al 38,3% nel gruppo placebo.
croniche intestinali, l’artrite psoriasica e le spondiloar- Influenzano positivamente la risposta clinica agli
triti indifferenziate. Tali patologie condividono alcune inibitori del TNF la giovane età, una breve durata di
caratteristiche cliniche (impegno periferico, entesitico malattia, un alto livello basale di marker infiamma-
e assiale) e genetiche (aggregazione familiare e HLA). tori e un basso livello basale di disabilità funzionale.
L’introduzione degli anti-TNF ha aperto un nuo- Diversi studi osservazionali suggeriscono che
vo scenario terapeutico nella gestione dei pazienti af- l’interruzione del trattamento con inibitori di TNF-α
fetti da SpA. Per decenni infatti il loro trattamento ha dopo aver raggiunto la remissione o una bassa attività
rappresentato una grande sfida, dato l’effetto scarso di malattia provoca ricadute nel 60-74% dei pazienti
o nullo dei farmaci antireumatici convenzionali, dei entro poche settimane o mesi dall’interruzione.
farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e de- In caso di prolungata (diversi anni) remissione
gli steroidi in questo contesto[22–24]. clinica potrebbe essere presa in considerazione una
riduzione o della dose (tapering) o della frequenza
3.2.1 Spondilite anchilosante di somministrazione del farmaco, anche se le linee
Gli anti-TNF hanno ottenuto l’indicazione sia per il guida ACR sconsigliano il ricorso sistematico a que-
trattamento di pazienti adulti affetti da spondilite an- sto approccio. Una riduzione della dose di anti-TNF
chilosante (SA) attiva grave in cui la risposta alla te- è tollerata dal 52-86% dei pazienti in remissione[27].
93.2.2 Artrite psoriasica vità di malattia nonostante i DMARD convenziona-
Gli anti-TNF hanno dimostrato una buona efficacia li, o con un coinvolgimento assiale o entesitico pre-
anche nell’artrite psoriasica (AP)[28]. Prima dell’era valente.
delle terapie biotecnologiche, gli immunosoppresso- Gli attuali approcci terapeutici mirano a coprire
ri convenzionali rappresentavano l’armamentario dei l’intero spettro clinico della AP. La scelta del miglior
reumatologi per la gestione terapeutica dei pazienti trattamento per i pazienti affetti da AP dovrebbe ba-
con AP. sarsi su una valutazione globale, che includa le mani-
I cinque anti-TNF sono stati approvati dall’EMA festazioni cliniche predominanti, le comorbilità o le
nei pazienti con AP resistenti alla terapia immuno- controindicazioni alla terapia. Le linee guida terapeu-
soppressiva convenzionale: infliximab, adalimumab, tiche del 2015, proposte in parallelo dal Gruppo per
etanercept, certolizumab pegol e golimumab. la Ricerca e la Valutazione della Psoriasi e dell’Ar-
Tutti gli anti-TNF hanno mostrato un buon pro- trite Psoriasica (GRAPPA), rafforzano la necessità di
filo di efficacia nel controllo dei sintomi e della pro- una terapia su misura, secondo le molteplici manife-
gressione della malattia con un soddisfacente pro- stazioni di AP e psoriasi e comorbilità correlate al-
filo di sicurezza. Diversi studi clinici randomizzati la malattia. Nei pazienti naïve con AP attiva le linee
controllati hanno riportato un rapido raggiungimen- guida GRAPPA e ACR 2018 raccomandano l’utilizzo
to delle risposte ACR 20/50/70, PASI e PsARC, con in prima linea di un biologico inibitore del TNF inve-
un profilo di efficacia e sicurezza complessivamente ce che un targeted synthetic DMARD (tsDMARD) o
paragonabile. Secondo le più aggiornate linee guida un inibitore dell’interleuchina-17 (IL-17) o IL-12/23.
europee, i pazienti con AP dovrebbero essere sotto- I tsDMARDs possono essere usati al posto dell’anti-
posti a un trattamento iniziale di 3-6 mesi con un im- TNF in pazienti senza AP grave e senza psoriasi gra-
munosoppressore convenzionale (MTX è l’opzione ve, o con controindicazioni al trattamento con l’anti-
migliore), mentre gli agenti biologici anti-TNF do- TNF (anche se queste raccomandazioni si basano su
vrebbero essere aggiunti nei soggetti con un’alta atti- un basso livello di evidenza)[29].
4 CONCLUSIONI
Come si evince dalle linee guida EULAR/ACR i far- ma vincente nel controllo dello stato infiammatorio
maci anti-TNF rappresentano, per la loro efficacia e e nell’immuno-modulazione di differenti patologie.[30]
sicurezza, una terapia di prima scelta in molte malat- L’avvento dei biosimilari, del tutto equivalenti ai
tie reumatiche. bio-originators, ha permesso negli ultimi anni di su-
Un loro utilizzo precoce può modificare l’anda- perare anche l’ultimo gap legato all’utilizzo di questi
mento clinico di queste malattie così altamente inva- farmaci nella pratica clinica, ovvero la necessità del
lidanti, cambiando completamente la qualità di vita contenimento dei costi. L’impatto positivo dei biosi-
dei pazienti. milari sulla spesa farmaceutica pubblica ha facilita-
Inoltre dati incoraggianti provengono da numero- to l’accesso a tali innovative terapie da parte di un
si e fiorenti case reports in cui gli anti-TNF sono stati maggior numero di pazienti, con un’ulteriore ricaduta
utilizzati off-label, come nel coinvolgimento ocula- positiva sulla spesa farmaceutica data dalla riduzione
re, articolare e cutaneo del morbo di Behçet, a dimo- dei costi diretti e indiretti correlati a una minore atti-
strazione che il blocco del TNF-α rappresenta un’ar- vità di malattia.
10I farmaci anti-TNF in reumatologia: un update
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12Erelzi 25 mg soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - siringa preriempita (vetro) - 0,5 ml (50 mg/ml) 4 siringhe preriempite AIC n. 045451034/E - Classe di rimborsabilità: H Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su pre- scrizione di centri ospedalieri o di specialisti - reumatologo, dermatologo, internista (RRL) - Prezzo al pubblico: € 494,02 com- prensivo delle riduzioni di cui alle Determinazioni AIFA 03.07.2006 e 27.09.2006 50 mg soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - siringa preriempita (vetro) - 1,0 ml (50 mg/ml) 4 siringhe preriempite AIC n. 045451073/E - Classe di rimborsabilità: H Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su pre- scrizione di centri ospedalieri o di specialisti - reumatologo, dermatologo, internista (RRL) - Prezzo al pubblico: € 988,03 com- prensivo delle riduzioni di cui alle Determinazioni AIFA 03.07.2006 e 27.09.2006 50 mg soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - penna preriempita (vetro) - 1,0 ml (50 mg/ml) 4 penne preriempite AIC n. 045451111/E - Classe di rimborsabilità: H Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su pre- scrizione di centri ospedalierio di specialisti - reumatologo, dermatologo, internista (RRL) - Prezzo al pubblico: € 988,03 com- prensivo delle riduzioni di cui alle Determinazioni AIFA 03.07.2006 e 27.09.2006 Hyrimoz 40 mg - soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - siringa preriempita (vetro) - 0,8 ml (40 mg/0,8 ml) - 2 siringhe preriempi- te con dispositivo di sicurezza dell’ago. AIC n. 046889022/E. Classe di rimborsabilità: H. Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - reumatologo, dermatologo, ga- stroenterologo, internista, pediatra, oftalmologo (RRL). Prezzo al pubblico: € 1.130,03 comprensivo delle riduzioni di cui alle Determinazioni AIFA 03.07.2006 e 27.09.2006 40 mg - soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - penna preriempita (vetro) - 0,8 ml (40 mg/0,8 ml) - 2 penne preriempite. AIC n. 046889059/E. Classe di rimborsabilità: H. Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - reumatologo, dermatologo, gastroenterologo, internista, pediatra, oftalmolo- go (RRL). Prezzo al pubblico: € 1.130,03 comprensivo delle riduzioni di cui alle Determinazioni AIFA 03.07.2006 e 27.09.2006 Zessly 100 mg - polvere per concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso - flaconcino (vetro) - 1 flaconcino - AIC n. 046635013/E. Classe di rimborsabilità: H. Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su pre- scrizione di centri ospedalieri o di specialisti - reumatologo, dermatologo, gastroenterologo, internista (RRL). Prezzo al pubbli- co: € 637,52 comprensivo delle riduzioni di cui alle Determinazioni AIFA 03.07.2006 e 27.09.2006
NP4: IT2010285635 - Cod mag: 50089810 - Depositato presso AIFA in data 16/11/2020
Materiale riservato agli operatori sanitari
www.sandoz.it - Sandoz S.p.A.
Largo Umberto Boccioni 1 – 21040 Origgio (VA) ItalyERELZI – Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove intervallo di 3–4 giorni tra le dosi o 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) somministrati una volta a
informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. settimana. Nei pazienti che non mostrano risposta dopo 4 mesi di trattamento si deve considerare l’interruzione del
Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse. trattamento. Ai bambini con artrite idiopatica giovanile (juvenile idiopathic arthritis, JIA) con un peso inferiore ai 25
kg può essere più appropriato somministrare un flaconcino da 10 mg. Non sono stati effettuati studi clinici in bambini
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE di età compresa tra i 2 e i 3 anni. Tuttavia, i limitati dati di sicurezza estrapolati da un registro dei pazienti indica che
Erelzi 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita. Erelzi 50 mg soluzione iniettabile in siringa il profilo di sicurezza nei bambini di 2-3 anni di età è simile a quello osservato negli adulti e nei bambini dai 4 anni di
preriempita. Erelzi 50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita. età, quando si somministra il prodotto settimanalmente con un dosaggio di 0,8 mg/kg per via sottocutanea (vedere
paragrafo 5.1). In linea generale etanercept non è adatto ai bambini di età inferiore ai 2 anni per l’indicazione artrite
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA idiopatica giovanile. Psoriasi pediatrica a placche (a partire dai 6 anni di età). La dose raccomandata è di 0,8 mg/kg
Erelzi 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita. Ciascuna siringa preriempita contiene 25 mg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a 24 settimane. Il trattamento deve essere
di etanercept (etanerceptum). Erelzi 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita. Ciascuna siringa interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il
preriempita contiene 50 mg di etanercept (etanerceptum). Erelzi 50 mg soluzione iniettabile in penna trattamento con etanercept, devono essere seguite le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose
preriempita. Ciascuna penna preriempita contiene 50 mg di etanercept (etanerceptum). Etanercept è una deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana. In linea generale etanercept
proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenuta tramite tecniche non è adatto ai bambini di età inferiore ai 6 anni per l’indicazione psoriasi a placche. Modo di somministrazione. Erelzi
di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in cellule ovariche di criceto cinese è somministrato per iniezione sottocutanea (vedere paragrafo 6.6). Istruzioni dettagliate per la somministrazione
(CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per l’uso di Erelzi siringa preriempita” o “Istruzioni per l’uso
extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame di Erelzi penna SensoReady”. 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi
con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sepsi o rischio di sepsi. Il trattamento con Erelzi non deve essere iniziato nei
cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1. Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate. 4.4 Avvertenze speciali e
peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton. L’attività specifica di etanercept è di 1,7 x 106 unità/mg. Per precauzioni di impiego. Tracciabilità. Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il
l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni. I pazienti
devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Erelzi, considerando che
3. FORMA FARMACEUTICA l’emivita media di etanercept è approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore). Sono state riportate, con
Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile). l’uso di etanercept, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine
La soluzione è limpida o leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallastra. invasive, listeriosi e legionellosi (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi,
virus e parassiti (compresi protozoi). In alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati
4. INFORMAZIONI CLINICHE riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento appropriato e in alcuni casi morte. Nell’esaminare i pazienti per
4.1 Indicazioni terapeutiche. Artrite reumatoide. Erelzi in associazione con metotrexato valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es.
è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti, quando la risposta esposizione a micosi endemiche). I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento
ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotrexato incluso (a meno che controindicato) è risultata con Erelzi devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di
inadeguata. Erelzi può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando il trattamento Erelzi deve essere interrotta. La sicurezza e l’efficacia di etanercept in pazienti con infezioni croniche non sono state
continuo con il metotrexato è inappropriato. Erelzi è indicato anche nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, valutate. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Erelzi in pazienti con un’anamnesi di infezioni
attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotrexato. Etanercept, da solo o in associazione ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di
con metotrexato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato diabete avanzato o scarsamente controllato. Tubercolosi. In pazienti trattati con etanercept sono stati riportati casi di
radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica. Artrite idiopatica giovanile. Trattamento della tubercolosi attiva incluse tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione extra-polmonare. Prima di iniziare il
poliartrite (positiva o negativa al fattore reumatoide) e dell’oligoartrite estesa in bambini e adolescenti a partire dai trattamento con Erelzi, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva
2 anni di età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, al metotrexato. Trattamento (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di
dell’artrite psoriasica in adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test
sono risultati intolleranti, al metotrexato. Trattamento dell’artrite correlata ad entesite in adolescenti a partire dai 12 di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti
anni di età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti, alla terapia convenzionale. i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). Si raccomanda di riportare questi test nella scheda per il
Etanercept non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 2 anni. Artrite psoriasica. Trattamento paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti
dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Erelzi non
la malattia è risultata inadeguata. Etanercept ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi
psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Erelzi e secondo le norme locali.
pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia. Spondiloartrite assiale. Spondilite In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Erelzi deve essere valutato con attenzione. Tutti
anchilosante (SA). Trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti che hanno avuto una i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio
risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Spondiloartrite assiale non radiografica. Trattamento della tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Erelzi.
spondiloartrite assiale non radiografica grave, con segni obiettivi di infiammazione come indicato da valori elevati di Riattivazione dell’epatite B. È stata riportata riattivazione dell’epatite B in pazienti precedentemente affetti da
proteina C reattiva (PCR) e/o evidenza alla risonanza magnetica (RM), negli adulti che hanno avuto una risposta infezione da virus dell’epatite B (HBV) e che avevano ricevuto in concomitanza una terapia anti-TNF come etanercept.
inadeguata ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Psoriasi a placche. Trattamento della Sono comprese segnalazioni di riattivazione dell’epatite B in pazienti che erano anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. I
psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o pazienti devono essere sottoposti a test per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Erelzi. Per i pazienti
sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina, metotrexato o psoralene e luce ultravioletta A (PUVA) che risultano positivi all’infezione da HBV si raccomanda il consulto con un medico esperto nel trattamento dell’epatite
(vedere paragrafo 5.1). Psoriasi pediatrica a placche. Trattamento della psoriasi a placche cronica B. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Erelzi a pazienti precedentemente affetti da
grave nei bambini ed adolescenti a partire da 6 anni di età che non sono controllati in maniera adeguata da altre infezione da HBV. Questi pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV per
terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse. 4.2 Posologia e modo di l’intera durata della terapia e per diverse settimane dopo la fine del trattamento. Non sono disponibili dati adeguati
somministrazione. Il trattamento con Erelzi deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con relativi a pazienti con infezione da HBV trattati con terapia antivirale in concomitanza con terapia anti-TNF. Nei pazienti
esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite idiopatica giovanile, dell’artrite che sviluppano infezione da HBV, Erelzi deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia antivirale con un
psoriasica, della spondilite anchilosante, della spondiloartrite assiale non radiografica, della psoriasi a placche o della trattamento di supporto adeguato.Peggioramento dell’epatite C. È stato riportato un peggioramento dell’epatite C nei
psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Erelzi devono essere provvisti della Scheda per il paziente. Erelzi è pazienti trattati con etanercept. Erelzi deve essere usato con cautela in pazienti con storia di epatite C. Trattamento
disponibile in dosaggi da 25 mg e 50 mg. Posologia. Artrite Reumatoide. La dose raccomandata è di 25 mg di concomitante con anakinra. La co-somministrazione di etanercept ed anakinra è stata associata ad un aumentato
etanercept, da somministrare due volte a settimana. Alternativamente 50 mg somministrati una volta a settimana rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo etanercept. Questa associazione non ha dimostrato
hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci (vedere paragrafo 5.1). Artrite Psoriasica, spondilite anchilosante e un aumento dei benefici clinici. Pertanto, la co-somministrazione di Erelzi ed anakinra non è raccomandata (vedere
spondiloartrite assiale non radiografica. La dose raccomandata è di 25 mg di etanercept somministrati due volte a paragrafi 4.5 e 4.8). Trattamento concomitante con abatacept. Negli studi clinici, il trattamento concomitante con
settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana. Per tutte le indicazioni sopra citate, i dati disponibili abatacept ed etanercept ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha
suggeriscono che di solito si ottiene una risposta clinica entro 12 settimane dall’inizio del trattamento. In un paziente dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo
che non risponde entro questo periodo di tempo, il proseguimento della terapia deve essere attentamente 4.5). Reazioni allergiche. Reazioni allergiche associate alla somministrazione di etanercept sono state comunemente
riconsiderato. Psoriasi a placche. La dose raccomandata di etanercept è di 25 mg somministrati due volte a settimana riportate. Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una
o di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Erelzi deve essere interrotta immediatamente ed
per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a iniziata una terapia appropriata. Immunosoppressione. Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Erelzi,
settimana. Il trattamento con etanercept deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e
24 settimane. La terapia continua per un periodo superiore a 24 settimane può essere appropriata per alcuni pazienti modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con
adulti (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 etanercept, non c’è stata nessuna prova di depressione dell’ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di
settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con etanercept, devono essere seguite le stesse immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. Due pazienti affetti da artrite
istruzioni sulla durata del trattamento. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a idiopatica giovanile hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti
settimana. Popolazioni speciali. Compromissione renale ed epatica. Non è necessario alcun adattamento senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere
della dose. Anziani. Non è necessario alcun adattamento della dose. La posologia ed il modo di somministrazione sono temporaneamente la terapia con Erelzi e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con
uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni. Popolazione pediatrica. Erelzi è disponibile immunoglobuline anti Varicella Zoster. Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di etanercept in pazienti con
esclusivamente sotto forma di siringa preriempita da 25 mg e in siringa preriempita e in penna preriempita da 50 mg. immunosoppressione. Disordini linfoproliferativi e tumori maligni. Tumori maligni solidi ed ematopoietici (esclusi i
Pertanto, Erelzi non può essere somministrato ai pazienti pediatrici che richiedono una dose più bassa della dose piena tumori della pelle). Nel periodo post marketing è stata riportata l’insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma
di 25 mg o 50 mg. I pazienti pediatrici che richiedono una dose diversa dalla dose piena di 25 mg o 50 mg non devono mammario e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici con farmaci anti-TNF con gruppo di
ricevere Erelzi. Se è necessaria una dose alternativa, devono essere utilizzati altri prodotti a base di etanercept che controllo sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti–TNF rispetto al gruppo di controllo.
offrono questa possibilità. Il dosaggio di etanercept per i pazienti pediatrici dipende dal peso corporeo. Nei pazienti di Tuttavia, i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai
peso inferiore a 62,5 kg il dosaggio va accuratamente calcolato sulla base dei mg/kg, usando le formulazioni in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Nel periodo post-marketing, sono stati riportati casi di leucemia in pazienti
polvere e solvente per soluzione iniettabile o le formulazioni in polvere per soluzione iniettabile (vedere di seguito i trattati con farmaci anti-TNF. Esiste un maggior rischio di base di linfoma e leucemia nei pazienti affetti da artrite
dosaggi per le singole indicazioni). I pazienti il cui peso è uguale o superiore a 62,5 kg possono usare sia la siringa reumatoide con malattia infiammatoria di lunga durata e gravemente attiva, che complica la stima del rischio. Sulla
preriempita sia la penna preriempita, a dosi fisse. Artrite idiopatica giovanile. La dose raccomandata è di 0,4 mg/kg base delle attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemie o altri tumori maligni solidi o
(fino ad un massimo di 25 mg per dose), somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un ematopoietici in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Deve essere usata cautela quando si prende in considerazionePuoi anche leggere
