TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE - A.A. 2017/2018 Farmacologia Speciale - Elearning
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TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale
A.A. 2017/2018
Le DISLIPIDEMIE sono alterazioni
quali/quantitative dei lipidi
(Colesterolo, Trigliceridi)
Correlate al rischio cardiovascolare
Generalmente asintomatiche
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018
LIPIDI TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
COLESTEROLO TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
DISLIPIDEMIE
Iperlipoproteinemie Iperlipidemie
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IPERLIPOPROTEINEMIE
• Le principali conseguenze delle iperlipoproteinemie
sono:
• Pancreatite acuta (pazienti con marcata iperlipidemia)
• Aterosclerosi
(principale causa di mortalità nei paesi industrializzati)
Il termine IPERLIPIDEMIE è in genere ristretto al
solo aumento dei trigliceridi
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ATEROSCLEROSI
https://www.youtube.com/watch?v=xGhF8iq3xNE
Pagina 10ATEROSCLEROSI
Malattia delle pareti arteriose: ispessimento dello
strato interno, restringimento del vaso e ridotto flusso
sanguigno, conseguenti alla formazione di:
Lipoproteine a bassa densità (LDL)
Cellule muscolari necrotiche
Tessuto fibroso
Aggregati piastrine
Colesterolo
Calcio (talvolta)
Le placche si riscontrano soprattuto in persone con
elevata concentrazione di colesterolo nel sangue
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Il colesterolo e i trigliceridi sono trasposrtati nel
plasma sotto forma di lipoproteine.
Le lipoproteine sono particelle globulari caratterizzate da un nucleo che
contiene lipidi non polari (esteri del colesterolo e trigliceridi in
proporzioni diverse) e un involucro esterno di fosfolipidi, colesterolo
libero e apoproteine.
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Le lipoproteine si dividono in diverse classi a seconda della dimensione, della densità, del rapporto tra trigliceridi ed esteri del colesterolo nel nucleo e della natura delle apoproteine situate in superficie. TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
LIPOPROTEINE
• Chilomicroni. Sono le lipoproteine di minor densità e
maggior diametro. Raccolgono i trigliceridi,
principalmente, ed il colesterolo introdotti con la diete a
livello dell’intestino tenue e sono presenti solo dopo i
pasti. Passano quindi nel sistema linfatico e da questo
nella circolazione fino a raggiungere i tessuti che
utilizzano il colesterolo ed i trigliceridi come il tessuto
adiposo ed il tessuto muscolare per terminare la loro
esistenza nel tessuto epatico.
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Farmacologia Speciale 2017/2018LIPOPROTEINE
• VLDL (lipoproteine a densità molto bassa) sono secrete dal
fegato e trasportano i trigliceridi ai tessuti periferici dove
saranno idrolizzati dalle lipoproteinlipasi dando luogo ad
acidi grassi liberi, sia per il deposito nel tessuto adiposo,
che per ossidazione in tessuti come in quello cardiaco e
muscolare scheletrico. Il progressivo depauperamento di
trigliceridi produce particelle più piccole o residui
chiamati IDL (proteine a densità intermedia) . Alcune
particelle IDL sono captate per endocitosi nel fegato. Le
rimanenti sono convertite a LDL mediante ulteriore
rimozione di trigliceridi mediata dalla lipasi epatica
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Farmacologia Speciale 2017/2018LIPOPROTEINE
• LDL (lipoproteine a bassa intensità) La principale via
catabolica delle LDL negli epatociti e nelle altre cellule
coinvolge un processo di endocitosi mediato da recettori.
Gli esteri del colesterolo del “nucleo” delle LDL vanno
incontro ad idrolisi, con formazione di colesterolo libero
per la sintesi delle membrane cellulari. Alle cellule viene
fornito anche colesterolo di nuova sintesi, per la via che
comporta la formazione di acido mevalonico mediante la
HGM-CoA riduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima
A). A differenza di altre cellule, gli epatociti sono in
grado di eliminare il colesterolo sia secernendolo come
tale nella bile sia trasformandolo in acidi biliari poi
secreti nella bile
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• La LP(a) (lipoproteina a) è formata da LDL ed una
proteina (a) legate da un ponte disolfuro. Esiste in
numerose isoforme di diverso peso molecolare. I suoi
livelli sono elevati in alcune condizioni infiammatorie. I
suoi livelli sierici sembrano ampiamente condizionati da
fattori genetici. Si ritrova nelle placche aterosclerotiche e
può contribuire alla malattia coronarica inibendo la
trombolisi.
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• HDL (lipoproteine ad alta densità). (trasporto inverso
del colesterolo) Veicolano il colesterolo in eccesso dai
tessuti periferci al fegato. Si tratta di una funzione
altamente protettiva perché, solo in sede epatica, il
colesterolo in eccesso può essere eliminato attraverso la
bile. Consistono in almeno 15 classi molecolari separate e
distinte. Si conoscono 54 proteine distribuite variamente
tra le diverse classi di HDL. Tutte contengono
l’apolipoproteina A-1 (Apo A-1) che si comporta come
cofattore della Lecitina Colesterolo Acetil Transferasi
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• ESTERIFICAZIONE DEL COLESTEROLO (LCAT)
• Lecitina + colesterolo ↔ isolecitina + colesterolo esterificato
• Questa reazione rende il colesterolo idrofilo.
• Ha anche funzione antinfiammatoria stabilizzando la
prostaglandina I2 (Prostaciclina).
• In complesso l’ APO A1 ha diverse funzioni protettive
• BASSI LIVELLI SIERICI DI Apo A1/HDL
REPPRESENTANO FATTORE DI RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
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Farmacologia Speciale 2017/2018LIPOPROTEINE
• La APO B è la principale componente proteica delle
LDL e delle VLDL e dei CHILOMICRONI.
• Importante nella veicolazione e nel trasferimento del
colesteroloLDL nel sangue
• Esistono due tipi di apolipoproteine B:
APO B-48 che viene prodotta nell’intestino presente nei
chilomicroni e nei loro derivati
APO B-100 prodotta nel fegato trovata nelle VLDL , nelle
LDL e nelle lipoproteine Lp (a)l.
ALTI LIVELLI PLASMATICI DI APO B SONO
INDICATIVI DI RISCHIO ATEROSCLEROTICO.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018MECCANISMI ENDOGENI ED ESOGENI DI TRASPORTO E DI METABOLISMO DEI LIPIDI TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
Rischio di sviluppare la malattia correlato alla
percentuale dei diversi tipi di lipoproteine
HDL (High Density Lipoprotein): effetto protettivo nei
confronti della malattia arteriosa
LDL (Low Density Lipoprotein) e VLDL (Very LDL):
aumenta il rischio di sviluppo della malattia
Le iperlipidemie (da difetti metabolici congeniti) provocano
livelli abnormemente elevati di LDL nel sangue;
predisposizione alla malattia cardiaca e all’ictus sin da età
precoce.
Gli uomini colpiti sei volte più delle donne (protette in età fertile dagli estrogeni)
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018DISLIPIDEMIE: STRATEGIE TERAPEUTICHE
Dieta
Povera di acidi grassi (origine animale); ricca di pesce, frutta,
verdure.
Eliminazione dei fattori aggravanti
L’iperlipoproteinemia può essere aggravata da altre condizioni
patologiche (es. diabete mellito, alcoolismo, ipotiroidismo). È
necessario ridurre tutti i fattori di rischio che potrebbero
accelerare il processo aterosclerotico (ipertensione,
iperglicemia, etc).
Fitosteroli
Terapia farmacologica
- Fibrati
- Statine
- Sequestranti gli acidi biliari
- Altri farmaci
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Farmacologia Speciale 2017/2018FITOSTEROLI
Steroli che possono essere ritrovati nelle piante
I principali fitosteroli sono:
Colesterolo
Campesterolo
β-sitosterolo
Stigmasterolo
Brassicasterolo
Avenasterolo
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
BIOGENESI DEL COLESTEROLO TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
STATINE TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
Lovastatina (compactina), Simvastatina e Pravastatina sono di origine naturale.
Fluvastatina, Atorvastatina e Cerivastatina sono sintetiche.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
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Le statine sono analoghi strutturali del HMG-CoA, substrato dell’enzima HMG-CoA reduttasi, un
enzima che controlla la velocità della via biosintetica del colesterolo. Esse inibiscono l’enzima in
maniera reversibile e competitiva ed hanno un’affinità per l’enzima 10000 volte superiore
rispetto al substrato naturale
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Le statine inibiscono il primo stadio della via biosintetica del colesterolo, quella
che dal HMG-CoA porta al Mavelonato.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Come conseguenza del loro meccanismo d’azione, le statine deprimono il pool di
colesterolo nell’epatocita a cui fa seguito una diminuita o alterata produzione di VLDL, un
aumento dell’espressione dei recettori LDL epatici con conseguente aumento della
clerance di LDL circolanti.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
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STATINE
E’ diventata pratica standard iniziare la terapia con statine
immediatamente dopo sindromi coronariche acute, a prescindere
dai livelli plasmatici dei lipidi
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RABDOMIOLISI
https://www.youtube.com/watch?v=YloB7bongTo
Con il termine rabdomiolisi si indica una La rabdomiolisi è una condizione
danno grave del muscolo scheletrico, con caratterizzata da necrosi delle cellule del
conseguente rilascio nel torrente sanguigno muscolo e da successivo rilascio dei
di numerosi composti, come mioglobina, ma contenuti del muscolo scheletrico in
anche creatina, calcio, potassio ed acido circolo . Ciò può portare a complicazioni
urico. come danno renale acuto seguente a
mioglobinuria, arresto cardiaco o aritmia
dovuti a ipercaliemia ed ipocalcemia e
sindrome di scompenso risultante da
gonfiore del muscolo e successiva
compressione dei nervi e dei vasi
sanguigni . Benchè la rabdomiolisi sia un
evento avverso raro della terapia con
statine, l'uso ampiamente diffuso di
questa classe di farmaci la rende oggi
clinicamente importante.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018• L'efficacia dei farmaci appartenenti alla classe delle statine (simvastatina -
Sinvacor, Liponorm, Medipo, Sivastin-, pravastatina -Presterol, Sanapran, Selectin,
e atorvastatina -Lipitor, Torvast, Totalip, Xarator-) è stata dimostrata, in centinaia
di ricerche cliniche, nel ridurre i tassi ematici di colesterolo totale e colesterolo LDL.
Quando una statina raggiunge la circolazione sistemica, si devono
pertanto attendere effetti favorevoli così come effetti avversi, come
quelli a causa del sistema muscolare. Il più grave fra gli effetti
collaterali delle statine è la sofferenza del muscolo scheletrico con
aumento della creatinfosfochinasi (CPK), che raramente può assumere
il carattere di rabdomiolisi con insufficienza renale grave.
La rabdomiolisi è una affezione molto rara che colpisce il muscolo in cui, in seguito a
grave danno cellulare, il contenuto delle cellule muscolari si libera nel circolo
sanguigno. In casi molto rari, la rabdomiolisi può dare luogo a insufficienza renale e
ad altri gravi danni d'organo potenzialmente fatali. I pazienti che sviluppano
rabdomiolisi accusano spesso dolori muscolari interessanti i polpacci, la schiena e
l'intero corpo. Il dolore può essere accompagnato da debolezza muscolare, febbre,
nausea, vomito e urine scure.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Caratteristiche della miotossicità da inibitori della HMG-CoA reduttasi.
•E' un effetto di classe. Pazienti con miotossicità da simvastatina hanno presentato
miotossicità anche da pravastatina.
•E' dose dipendente.
•E' potenziata (o indotta) da farmaci che inibiscono l'isoenzima CYP3A4.
La potenzialità di indurre miotossicità è aumentata:
•dalla concomitante assunzione di altri farmaci ipocolesterolemizzanti.
Pazienti che non rispondono alla dieta ed agli inibitori della HMG-CoA possono richiedere
un secondo farmaco ipolipidemizzante. Sono descritti casi di miotossicità da associazione
con gemfibrozil [l'incidenza di miotossicità associata alla lovastatina+gemfibrozil sarebbe
del 5% ] e con bezafibrato.
•dalla concomitante assunzione di altri farmaci, non ipocolesterolemizzanti,
quali beta-bloccanti, diuretici che causano ipokalemia, cimetidina, teofillina, terbutalina,
barbiturici e colchicina.
•dalla presenza di altri fattori, quali: disturbi elettrolitici, convulsioni, ipotermia,
acidosi metabolica, ipossia, infezioni virali [Epstein-Barr, influenza, coksackie, ecc.], farmaci
d'abuso [alcol, amfetamina, cocaina, LSD, ectasy, ecc.].
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Le statine sono solitamente ben Gli eventi avversi clinicamente più significativi
includono epatotossicità ed anomalie del
tollerate; i principali effetti avversi muscolo-scheletriche. Con l'uso eccessivo della
includono dispepsia, disturbi gastro terapia si verificano raramente aumenti
- intestinali, cefalea, mialgia, transitori degli enzimi epatici e della creatina-
disturbi del sistema nervoso chinasi.
centrale e disordini del sonno.
L'incidenza di miopatia aumenta fino a 10 volte
quando le statine vengono somministrate con
Quando le statine vengono prescritte
altri agenti che sono metabolizzati per mezzo di
come monoterapia, nello 0.1-0.5% della una via biochimica comune. Senza l'intervento
popolazione si verifica miopatia dose- clinico, la miopatia può progredire fino a
dipendente (definita come un aumento rabdomiolisi potenzialmente rischiosa per la
di 10 volte della concentrazione di vita, approssimativamente nello 0.04-0.2% della
creatina-chinasi) popolazione.
Poiché il numero delle segnalazioni ricevute è relativo all'ampiezza di uso del farmaco, non è possibile,
anche a causa della sottosegnalazione delle reazioni avverse, effettuare un reale confronto tra le statine
sulla base dei dati sopra riportati.
Ciò nonostante, si può affermare quanto segue:
la rabdomiolisi fatale è un evento raro tra i consumatori di statine presenti attualmente sul mercato (< 1
decesso per milione di prescrizioni);
la rabdomiolisi fatale da cerivastatina risulta 16-80 volte superiore a quello delle altre statine;
la fluvastatina presenta un minor numero di interazioni con altri farmaci rispetto alle altre statine. Ciò
probabilmente a causa del fatto che viene metabolizzata attraverso il CYP 2C9, mentre le altre attraverso
il CYP 3A4, che è la via metabolica principale per i farmaci oggi in commercio.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
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TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
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Potenza relativa di alcune statine in rapporto alla Cerivastatina
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Le statine sono metabolizzate nel fegato dal complesso enzimatico del CYP450.
La pravastatina è l’unica tra le statine che sembra non essere metabolizzata dal
CYP450.
La maggior parte delle statine è metabolizzata dall’isoforma CYP3A4.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
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TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
Le statine hanno una biodisponibilità bassa per OS.
Fa eccezione la Cerivastatina la cui biodisponobilità dopo OS è circa del 65%.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018STATINE:FARMACOCINETICA
Caratteristiche farmacocinetiche degli inibitori della HMG-CoA reduttasi
Parametri Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina
Lipofilia Si Si Si Si No Si
Legame alle
80% >99% 98% 95% 50% 95%
proteine
Metabolismo CYP3A4 CYP3A4/2C8 CYP2C9 CYP3A4 ? CYP3A4
Metabolita
Si Si No Si No Si
attivo
T1/2 (ore) 14 2 1.02 3 1.08 2
Eliminazione
ND ND 95% 70% 50% 70%
epatica
ND = non disponibile. ? = Ignoto. Eliminazione epatica = % della dose assorbita
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018METABOLISMO DELLE STATINE
Atorvastatina.
E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema
enzimatico citocromo P450, all'interno del quale l'isoenzima CYP3A4 è responsabile
del suo metabolismo. Il CYP3A4 rappresenta la via metabolica della maggior parte
dei farmaci. I farmaci che inibiscono questo isoenzima possono aumentare le sue
concentrazioni ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Relativamente poche sono le segnalazioni di miopatia o rabdomiolisi associate ad
atorvastatina, forse perché non è metabolizzata così ampiamente dal sistema
CYP3A4 come altre statine,
Fluvastatina.
E' liposolubile e subisce principalmente un metabolismo attraverso il sistema
CYP2C9, perciò ha un diverso spettro di interazioni rispetto alle altre statine
metabolizzate attraverso il sistema CYP3A4. Fra i pazienti che hanno ricevuto
fluvastatina da sola o associata ad altri farmaci, non è apparsa in letteratura nessuna
segnalazione di miopatia o rabdomiolisi.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018METABOLISMO DELLE STATINE
Lovastatina
E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema enzimatico
citocromo P450. Diversi case report di miopatia e rabdomiolisi sono apparsi in letteratura, con
lovastatina impiegata sia in monoterapia, sia in combinazione con altri farmaci, quali
genfibrozil, acido nicotinico, ciclosporina, niacina, eritromicina, itraconazolo, colestiramina,
claritromicina, azitromicina, danazolo, diltiazem.
Pravastatina.
E' la più idrosolubile delle statine ed è un debole induttore del CYP3A4, per tale motivo ha un
potenziale minimo di interazioni farmacocinetiche. Subisce un metabolismo epatico ed
enterico che non coinvolge il citocromo P450. La sua principale via di escrezione è il rene.
Secondo Skeck e Ferrill su 29 case reports di rabdomiolisi da statine e fibrati pubblicati in
letteratura, nessuno fa riferimento alla pravastatina. Esistono però, sempre in letteratura,
ripetute segnalazioni di rabdomiolisi da pravastatina in monoterapia o in associazione a
fenofibrato, bezafibrato, clofibrato, nefazodone e fenofibrato.
Simvastatina
E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema enzimatico
citocromo P450. Diversi case report di miopatia e rabdomiolisi sono apparsi in letteratura, con
simvastatina, sia in monoterapia che associata a gemfibrozil, ciclosporina, itraconazolo,
warfarina, digossina, dicumarolo, acido fusidico, nefazodone, clorzoxazone, mibefradil,
ketoconazolo, claritromicina.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
Atorvastatina
Tabella 1. Casi di rabdomiolisi da atorvastatina
Età pazienti Farmaci potenzialmente
Casi Segnalazioni Maschi (%) Esito (n. casi)
(media) interagenti (n. casi)
73 105 62.9 62.8 Mibefradil (45) Morte (7)
Fibrati (10) Disabilità (3)
Macrolidi (13) Ospedalizzazione
Warfarina (7) (53)
Ciclosporina (5) Pericolo di vita (16)
Digossina (5) Altro (16)
Antimicotici azolici (2) Necessità di
intervento
farmacologico (7)
Fluvastatina
Tabella 2. Casi di rabdomiolisi da fluvastatina
Farmaci potenzialmente
Casi Segnalazioni Età pazienti (media) Maschi (%) interagenti (n. Esito (n. casi)
casi)
10 11 72.8 40.0 Fibrati (4) Morte (1)
Warfarina (2) Disabilità (2)
Digossina (1) Ospedalizzazione (8)
Mibefradil (1) Pericolo di vita (5)
Necessità di intervento
farmacologico (3)
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Lovastatina
Tabella 3. Casi di rabdomiolisi da lovastatina
Età pazienti Farmaci potenzialmente
Casi Segnalazioni Maschi (%) Esito (n. casi)
(media) interagenti (n. casi)
40 51 63.2 58.0 Ciclosporina (12) Morte (4)
Macrolidi (11) Disabilità (3)
Antimicotici azolici (6) Ospedalizzazione
Fibrati (5) (31)
Mibefradil (3) Pericolo di vita
Digossina (2) (10)
Nefazodone (2) Altro (8)
Niacina (1) Necessità di
Warfarina (1) intervento
farmacologico (6)
Pravastatina
Tabella 4. Casi di rabdomiolisi da pravastatina.
Età pazienti Farmaci potenzialmente interagenti
Casi Segnalazioni Maschi (%) Esito (n. casi)
(media) (n. casi)
40 51 63.2 58.0 Fibrati (6) Morte (8)
Macrolidi (6) Disabilità (5)
Warfarina (5) Ospedalizzazione (62)
Ciclosporina (2) Pericolo di vita (10)
Digossina (2) Altro (9)
Mibefradil (1) Necessità di
Niacina (1) intervento
farmacologico (7)
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Simvastatina
Tabella 5. Casi di rabdomiolisi da simvastatina
Farmaci
Età pazienti
Casi Segnalazioni Maschi (%) potenzialmente Esito (n. casi)
(media)
interagenti (n. casi)
215 321 65.1 53.4 Mibefradil (48) Morte (11)
Fibrati (33) Disabilità (35)
Ciclosporina (31) Ospedalizzazione (165)
Warfarina (12) Pericolo di vita (59)
Macrolidi (10) Altro (20)
Digossina (9) Necessità di intervento
Antimicotici azolici (4) farmacologico (29)
Clorzoxazone (2)
Nefazodone (2)
Niacina (2)
Tacrolimus (1)
Acido fusidico (1)
Cerivastatina
Tabella 6. Casi di rabdomiolisi da cerivastatina
Età pazienti Farmaci potenzialmente
Casi Segnalazioni Maschi (%) Esito (n. casi)
(media) interagenti (n. casi)
192 231 67.6 44.5 Fibrati (22) Morte (7)
Digossina (7) Disabilità (10)
Warfarina (6) Ospedalizzazione (140)
Macrolidi (2) Pericolo di vita (20)
Ciclosporina (1) Altro (30)
Mibefradil (1) Necessità di intervento
farmacologico (14)
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Farmaci associati a rabdomiolisi per interazione con le statine.
Antibiotici acido fusidico,
azitromicina,
claritromicina,
eritromicina
Anticoagulanti warfarina,
dicumarolo
Antidepressivi Nefazodone
Antifungini azoici Ketoconazolo
Itraconazolo
Calcioantagonisti Diltiazem
mibefradil (ritirato dal commercio)
Glicosidi cardiaci Diossina
Immunosoppressori Ciclosporina
Miorilassanti Clorzoxazone
Sequestranti biliari Colestiramina
Vitamine Niacina
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Statine con... effetto dell'interazione
gli agenti antifungini, soprattutto ad un dosaggio pari o
superiore a 200mg/die potrebbero inibire il metabolismo
fluconazolo (Biozolene, Diflucan, Elazor) ketoconazolo
delle statine causando un incremento dei livelli plasmatici
(Nizoral) itraconazolo (Sporanox, Triasporin)
e degli effetti collaterali delle statine. Sono stati descritti
casi di rabdomiolisi.
assumere i farmaci con liquidi diversi da succo di pompelmo a
causa di un inibizione del metabolismo epatico che
succo di pompelmo
aumenta i livelli sierici e gli effetti collaterali
(rabdomiolisi) delle statine.
si sospetta un'inibizione della via metabolica che può generare
azitromicina (Azitrocin, Ribotrex, Trozocina, Zitromax) miopatia o rabdomiolisi. Si raccomanda, se possibile, di
claritromicina (Klacid, Macladin, Veclam) somministrare una terapia antibiotica alternativa oppure
eritromicina di riferire la comparsa di mialgie, dolore muscolare o
debolezza muscolare.
per inibizione del metabolismo epatico, le concentrazioni delle
diltiazem (Altiazem, Angidil, Angizem, Diladel, Dilzene, statine possono risultare alterate, aumentando il rischio
Tildiem) di tossicità. Se non è possibile evitare la somministrazione
fenitoina (Dintoina) concomitante di questi farmaci, si raccomanda di riferire
verapamil (Cardinorm, Isoptin) tempestivamente l'insorgenza di dolori muscolari,
ipersensibilità o debolezza.
evitare la somministrazione concomitante i meccanismi sono
gemfibrozil (Gemlip, Lipogen, Lopid) sconosciuti ma possono verificarsi miopatie o
rabdomiolisi.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Segnalazioni di casi di rabdomiolisi da interazione fra inibitori della HMG-CoA reduttasi ed altri farmaci presenti nel database
dell'INTDIS
F. associati Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina
Ciclosporina 1 1 5 (2)
Ciclosporina + gemfibrozil 1
Ciclosporina+ colestiramina 1
Ciclosporina + warfarina 2 (1)
Ciclosporina + itraconazolo 1
Colestiramina 3 2
Eritromicina 4 4 (1)
Eritromicina + gemfibrozil 2
Eritromicina + colestiramina 1
Fibrati 1 (1) 1 7 (3) 2 9 (5)
Gemfibrozil + warfarina 1
Gemfibrozil + acido nicotinico 1
Itraconazolo 2 2
Itraconazolo + acido nicotinico 1
Nefazodone 1 (1)
Nefazodone + gemfibrozil 1
Niacina 3 1
Warfarina 1 4
( ) = in parentesi numero di casi in cui la rabdomiolisi ha provocato danno renale o ridotta funzionalità renale
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018FIBRATI TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
I Fibrati con il meccanismo trascrizionale inducono regolazione positiva di
LPL (aumento lipolisi) ApoA-I e ApoA-II e regolazione negativa di Apo A III,
un inibitore della lipolisi
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Gemfibrozil
Gemfibrozil
Clofibrato
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
FIBRATI TOSSICITA’
• Sono stati riportati casi di eruzioni
cutanee,sintomi gastrointestinali, miopatie,
aritmie,ipokaliemia, elevati livelli plasmatici di
transaminasi e fosfatasi alcalina,leucocitosi.
• Entrambi i farmaci potenziano l’attività degli
anticoagulanti.
• In associazione con le statine aumentano il
rischio di miopatia
• Non andrebbero somministrati in pazienti con
disfunzione epatica o renale
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018Resine leganti gli acidi biliari
farmacocinetica
Sono utili solo nel trattamento delle iperlipoproteinemie
che comportano aumentati livelli di LDL .Questi farmaci
sono resine, costituiti da polimeri molto grandi,
scambiatrici di cationi, insolubili in acqua, legano gli acidi
biliari nel lume intestinale prevenendone il
riassorbimento. Gli acidi biliari sono scambiati con il
cloro che viene rilasciato dal sito di legame dell’ammonio
quaternario cationico, mentre la resina non viene
riassorbita. Vengono utilizzate prevalentemente in
associazione
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018PAZIENTE IPERLIPIDEMICO NON TRATTATO
meccanismo delle resine
sequestranti gli acidi
biliari
Paziente iperlipidemico
trattato con resine
sequestranti
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
La Niacina
(Acido nicotinico,Vitamina B o PP)
La Niacina si trasforma nell’organismo nell’amide che va a
far parte della nicotina-amide-adenin-dinucleotide
(NAD).
E’ escreta nelle urine inalterata e sotto forma di diversi
metaboliti.
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
NIACINA TOSSICITA’
• flushing viso e collo
• prurito
• dispepsia, vomito, diarrea
• diminuzione tolleranza al glucosio
• iperuricemia
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Indicazioni alla terapia nella
dislipidemia combinata
Prima Scelta
Controllo glicemico ad alte dosi di statine
Seconda scelta
Controllo glicemico e statine più fibrati
Terza scelta
Controllo glicemico e resine più fibati
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
ORLISTAT Il Comitato Scientifico dei medicinli per uso umano (CHMP) dell’EMA ha valutato (16/02/2012) la revisione sul farmaco per i gravi effetti epatici segnalati ed ha concluso che il trattamento va risevato a pazienti obesi con indice di massa corporea superiore a 28 Kg/m2. TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
EZETIMIBE MECCANISMO D’AZIONE
• E’ il primo rappresentante di un gruppo di farmaci capaci
di inibire selettivamente l’assorbimento intestinale dei
fitosteroli e del colesterolo assunti con la dieta. Il suo
effetto principale consiste nella diminuzione dei livelli di
LDL.
• Il suo bersaglio farmacologico sembra essere la proteina
di trasporto degli steroli NPC1L1(Neimann-PickC1-like
1).
• E’ efficace anche in assenza di colesterolo nella dieta
poiché inibisce il riassorbimento del colesterolo escreto
nella bile.
• Migliore delle resine sequestranti gli acidi biliari poiché
non induce aumento dei trigliceridi plasmatici.
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EZETIMIBE TOSSICITA’
• L’ezetimibe non sembra essere substrato del
citocromo P-450 anche se è segnalata una
seppur bassa incidenza di alterazione della
funzione epatica reversibile e di miosite se
associato a statine.
• Un recente studio clinico ha messo in evidenza,
in pazienti trattati con il farmaco in associazione
con simvastatina, un aumento marginale dello
spessore della media-intima carotidea (IMT).
Tuttavia la valutazione di tale alterazione
richiede approfondimenti.
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INIBITORI DELLA CEPT
TORCETRAPID ANACETRAPID
• La CEPT è una proteina di trasporto degli esteri
del colesterolo che svolge un ruolo di equilibrio
tra LDL eHDL. Gli inibitori dell’enzima
abbassano i livelli di LDL ed innalzano quelli di
HDL. Tuttavia il torcetrapid non ha potuto
essere commercializzato poiché induce
ipertensione ed iperaldosteronismo.
• E’ attualmente in fase di sperimentazione un
altro composto l’anacetrapid (FaseIII)
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PROBUCOLO TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE Farmacologia Speciale 2017/2018
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