TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE - A.A. 2017/2018 Farmacologia Speciale - Elearning

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TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE

       Farmacologia Speciale
          A.A. 2017/2018
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Le DISLIPIDEMIE sono alterazioni
       quali/quantitative dei lipidi
        (Colesterolo, Trigliceridi)

    Correlate al rischio cardiovascolare

         Generalmente asintomatiche

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LIPIDI

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COLESTEROLO

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DISLIPIDEMIE

Iperlipoproteinemie                   Iperlipidemie

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IPERLIPOPROTEINEMIE

• Le principali conseguenze delle iperlipoproteinemie
  sono:

• Pancreatite acuta (pazienti con marcata iperlipidemia)
• Aterosclerosi
   (principale causa di mortalità nei paesi industrializzati)

  Il termine IPERLIPIDEMIE è in genere ristretto al
  solo aumento dei trigliceridi

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ATEROSCLEROSI

https://www.youtube.com/watch?v=xGhF8iq3xNE

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ATEROSCLEROSI
   Malattia delle pareti arteriose: ispessimento dello
strato interno, restringimento del vaso e ridotto flusso
      sanguigno, conseguenti alla formazione di:

 Lipoproteine a bassa densità (LDL)
 Cellule muscolari necrotiche
 Tessuto fibroso
 Aggregati piastrine
 Colesterolo
 Calcio (talvolta)

 Le placche si riscontrano soprattuto in persone con
  elevata concentrazione di colesterolo nel sangue

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Il colesterolo e i trigliceridi sono trasposrtati nel
           plasma sotto forma di lipoproteine.

Le lipoproteine sono particelle globulari caratterizzate da un nucleo che
contiene lipidi non polari (esteri del colesterolo e trigliceridi in
proporzioni diverse) e un involucro esterno di fosfolipidi, colesterolo
libero e apoproteine.
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Le lipoproteine si dividono in diverse classi
a seconda della dimensione, della densità, del rapporto
tra trigliceridi ed esteri del colesterolo nel nucleo e
della natura delle apoproteine situate in superficie.

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LIPOPROTEINE

• Chilomicroni. Sono le lipoproteine di minor densità e
  maggior diametro. Raccolgono i trigliceridi,
  principalmente, ed il colesterolo introdotti con la diete a
  livello dell’intestino tenue e sono presenti solo dopo i
  pasti. Passano quindi nel sistema linfatico e da questo
  nella circolazione fino a raggiungere i tessuti che
  utilizzano il colesterolo ed i trigliceridi come il tessuto
  adiposo ed il tessuto muscolare per terminare la loro
  esistenza nel tessuto epatico.

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LIPOPROTEINE

• VLDL (lipoproteine a densità molto bassa) sono secrete dal
  fegato e trasportano i trigliceridi ai tessuti periferici dove
  saranno idrolizzati dalle lipoproteinlipasi dando luogo ad
  acidi grassi liberi, sia per il deposito nel tessuto adiposo,
  che per ossidazione in tessuti come in quello cardiaco e
  muscolare scheletrico. Il progressivo depauperamento di
  trigliceridi produce particelle più piccole o residui
  chiamati IDL (proteine a densità intermedia) . Alcune
  particelle IDL sono captate per endocitosi nel fegato. Le
  rimanenti sono convertite a LDL mediante ulteriore
  rimozione di trigliceridi mediata dalla lipasi epatica

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LIPOPROTEINE
• LDL (lipoproteine a bassa intensità) La principale via
  catabolica delle LDL negli epatociti e nelle altre cellule
  coinvolge un processo di endocitosi mediato da recettori.
  Gli esteri del colesterolo del “nucleo” delle LDL vanno
  incontro ad idrolisi, con formazione di colesterolo libero
  per la sintesi delle membrane cellulari. Alle cellule viene
  fornito anche colesterolo di nuova sintesi, per la via che
  comporta la formazione di acido mevalonico mediante la
  HGM-CoA riduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima
  A). A differenza di altre cellule, gli epatociti sono in
  grado di eliminare il colesterolo sia secernendolo come
  tale nella bile sia trasformandolo in acidi biliari poi
  secreti nella bile

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LIPOPROTEINE

• La LP(a) (lipoproteina a) è formata da LDL ed una
  proteina (a) legate da un ponte disolfuro. Esiste in
  numerose isoforme di diverso peso molecolare. I suoi
  livelli sono elevati in alcune condizioni infiammatorie. I
  suoi livelli sierici sembrano ampiamente condizionati da
  fattori genetici. Si ritrova nelle placche aterosclerotiche e
  può contribuire alla malattia coronarica inibendo la
  trombolisi.

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LIPOPROTEINE
• HDL (lipoproteine ad alta densità). (trasporto inverso
  del colesterolo) Veicolano il colesterolo in eccesso dai
  tessuti periferci al fegato. Si tratta di una funzione
  altamente protettiva perché, solo in sede epatica, il
  colesterolo in eccesso può essere eliminato attraverso la
  bile. Consistono in almeno 15 classi molecolari separate e
  distinte. Si conoscono 54 proteine distribuite variamente
  tra le diverse classi di HDL. Tutte contengono
  l’apolipoproteina A-1 (Apo A-1) che si comporta come
  cofattore della Lecitina Colesterolo Acetil Transferasi

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LIPOPROTEINE
•   ESTERIFICAZIONE DEL COLESTEROLO (LCAT)

• Lecitina + colesterolo ↔ isolecitina + colesterolo esterificato

• Questa reazione rende il colesterolo idrofilo.
• Ha anche funzione antinfiammatoria stabilizzando la
  prostaglandina I2 (Prostaciclina).

• In complesso l’ APO A1 ha diverse funzioni protettive
• BASSI LIVELLI SIERICI DI Apo A1/HDL
  REPPRESENTANO FATTORE DI RISCHIO
  CARDIOVASCOLARE
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LIPOPROTEINE
• La APO B è la principale componente proteica delle
  LDL e delle VLDL e dei CHILOMICRONI.
• Importante nella veicolazione e nel trasferimento del
  colesteroloLDL nel sangue
• Esistono due tipi di apolipoproteine B:
 APO B-48 che viene prodotta nell’intestino presente nei
  chilomicroni e nei loro derivati
APO B-100 prodotta nel fegato trovata nelle VLDL , nelle
  LDL e nelle lipoproteine Lp (a)l.
 ALTI LIVELLI PLASMATICI DI APO B SONO
  INDICATIVI DI RISCHIO ATEROSCLEROTICO.

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MECCANISMI ENDOGENI ED ESOGENI DI
TRASPORTO E DI METABOLISMO DEI LIPIDI

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Rischio di sviluppare la malattia correlato alla
      percentuale dei diversi tipi di lipoproteine

    HDL (High Density Lipoprotein): effetto protettivo nei
   confronti della malattia arteriosa

    LDL (Low Density Lipoprotein) e VLDL (Very LDL):
   aumenta il rischio di sviluppo della malattia

   Le iperlipidemie (da difetti metabolici congeniti) provocano
   livelli abnormemente elevati di LDL nel sangue;
   predisposizione alla malattia cardiaca e all’ictus sin da età
   precoce.

Gli uomini colpiti sei volte più delle donne (protette in età fertile dagli estrogeni)

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DISLIPIDEMIE: STRATEGIE TERAPEUTICHE
 Dieta
Povera di acidi grassi (origine animale); ricca di pesce, frutta,
verdure.

 Eliminazione dei fattori aggravanti
L’iperlipoproteinemia può essere aggravata da altre condizioni
patologiche (es. diabete mellito, alcoolismo, ipotiroidismo). È
necessario ridurre tutti i fattori di rischio che potrebbero
accelerare il processo aterosclerotico (ipertensione,
iperglicemia, etc).

 Fitosteroli

 Terapia farmacologica
       - Fibrati
       - Statine
       - Sequestranti gli acidi biliari
       - Altri farmaci
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FITOSTEROLI
    Steroli che possono essere ritrovati nelle piante

I principali fitosteroli sono:

Colesterolo
Campesterolo
β-sitosterolo
Stigmasterolo
Brassicasterolo
Avenasterolo

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BIOGENESI DEL COLESTEROLO

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STATINE

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Lovastatina (compactina), Simvastatina e Pravastatina sono di origine naturale.
          Fluvastatina, Atorvastatina e Cerivastatina sono sintetiche.

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Le statine sono analoghi strutturali del HMG-CoA, substrato dell’enzima HMG-CoA reduttasi, un
enzima che controlla la velocità della via biosintetica del colesterolo. Esse inibiscono l’enzima in
   maniera reversibile e competitiva ed hanno un’affinità per l’enzima 10000 volte superiore
                                  rispetto al substrato naturale

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Le statine inibiscono il primo stadio della via biosintetica del colesterolo, quella
che dal HMG-CoA porta al Mavelonato.

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Come conseguenza del loro meccanismo d’azione, le statine deprimono il pool di
colesterolo nell’epatocita a cui fa seguito una diminuita o alterata produzione di VLDL, un
aumento dell’espressione dei recettori LDL epatici con conseguente aumento della
clerance di LDL circolanti.

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STATINE

  E’ diventata pratica standard iniziare la terapia con statine
immediatamente dopo sindromi coronariche acute, a prescindere
                 dai livelli plasmatici dei lipidi

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RABDOMIOLISI
                   https://www.youtube.com/watch?v=YloB7bongTo

  Con il termine rabdomiolisi si indica una    La rabdomiolisi è una condizione
  danno grave del muscolo scheletrico, con     caratterizzata da necrosi delle cellule del
conseguente rilascio nel torrente sanguigno    muscolo e da successivo rilascio dei
di numerosi composti, come mioglobina, ma      contenuti del muscolo scheletrico in
   anche creatina, calcio, potassio ed acido   circolo . Ciò può portare a complicazioni
                    urico.                     come danno renale acuto seguente a
                                               mioglobinuria, arresto cardiaco o aritmia
                                               dovuti a ipercaliemia ed ipocalcemia e
                                               sindrome di scompenso risultante da
                                               gonfiore del muscolo e successiva
                                               compressione dei nervi e dei vasi
                                               sanguigni . Benchè la rabdomiolisi sia un
                                               evento avverso raro della terapia con
                                               statine, l'uso ampiamente diffuso di
                                               questa classe di farmaci la rende oggi
                                               clinicamente importante.

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• L'efficacia dei farmaci appartenenti alla classe delle statine (simvastatina -
Sinvacor, Liponorm, Medipo, Sivastin-, pravastatina -Presterol, Sanapran, Selectin,
 e atorvastatina -Lipitor, Torvast, Totalip, Xarator-) è stata dimostrata, in centinaia
di ricerche cliniche, nel ridurre i tassi ematici di colesterolo totale e colesterolo LDL.

  Quando una statina raggiunge la circolazione sistemica, si devono
  pertanto attendere effetti favorevoli così come effetti avversi, come
    quelli a causa del sistema muscolare. Il più grave fra gli effetti
  collaterali delle statine è la sofferenza del muscolo scheletrico con
aumento della creatinfosfochinasi (CPK), che raramente può assumere
      il carattere di rabdomiolisi con insufficienza renale grave.

La rabdomiolisi è una affezione molto rara che colpisce il muscolo in cui, in seguito a
    grave danno cellulare, il contenuto delle cellule muscolari si libera nel circolo
sanguigno. In casi molto rari, la rabdomiolisi può dare luogo a insufficienza renale e
     ad altri gravi danni d'organo potenzialmente fatali. I pazienti che sviluppano
 rabdomiolisi accusano spesso dolori muscolari interessanti i polpacci, la schiena e
 l'intero corpo. Il dolore può essere accompagnato da debolezza muscolare, febbre,
                              nausea, vomito e urine scure.

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Caratteristiche della miotossicità da inibitori della HMG-CoA reduttasi.

•E' un effetto di classe. Pazienti con miotossicità da simvastatina hanno presentato
miotossicità anche da pravastatina.
•E' dose dipendente.
•E' potenziata (o indotta) da farmaci che inibiscono l'isoenzima CYP3A4.

La potenzialità di indurre miotossicità è aumentata:

     •dalla concomitante assunzione di altri farmaci ipocolesterolemizzanti.
     Pazienti che non rispondono alla dieta ed agli inibitori della HMG-CoA possono richiedere
     un secondo farmaco ipolipidemizzante. Sono descritti casi di miotossicità da associazione
     con gemfibrozil [l'incidenza di miotossicità associata alla lovastatina+gemfibrozil sarebbe
     del 5% ] e con bezafibrato.
     •dalla concomitante assunzione di altri farmaci, non ipocolesterolemizzanti,
     quali beta-bloccanti, diuretici che causano ipokalemia, cimetidina, teofillina, terbutalina,
     barbiturici e colchicina.
     •dalla presenza di altri fattori, quali: disturbi elettrolitici, convulsioni, ipotermia,
     acidosi metabolica, ipossia, infezioni virali [Epstein-Barr, influenza, coksackie, ecc.], farmaci
     d'abuso [alcol, amfetamina, cocaina, LSD, ectasy, ecc.].

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Le statine sono solitamente ben                      Gli eventi avversi clinicamente più significativi
                                                            includono epatotossicità ed anomalie del
  tollerate; i principali effetti avversi                muscolo-scheletriche. Con l'uso eccessivo della
 includono dispepsia, disturbi gastro                        terapia si verificano raramente aumenti
      - intestinali, cefalea, mialgia,                   transitori degli enzimi epatici e della creatina-
      disturbi del sistema nervoso                                             chinasi.
     centrale e disordini del sonno.
                                                         L'incidenza di miopatia aumenta fino a 10 volte
                                                          quando le statine vengono somministrate con
   Quando le statine vengono prescritte
                                                         altri agenti che sono metabolizzati per mezzo di
  come monoterapia, nello 0.1-0.5% della                 una via biochimica comune. Senza l'intervento
   popolazione si verifica miopatia dose-                    clinico, la miopatia può progredire fino a
  dipendente (definita come un aumento                     rabdomiolisi potenzialmente rischiosa per la
    di 10 volte della concentrazione di                 vita, approssimativamente nello 0.04-0.2% della
             creatina-chinasi)                                              popolazione.

 Poiché il numero delle segnalazioni ricevute è relativo all'ampiezza di uso del farmaco, non è possibile,
 anche a causa della sottosegnalazione delle reazioni avverse, effettuare un reale confronto tra le statine
                                      sulla base dei dati sopra riportati.
                              Ciò nonostante, si può affermare quanto segue:
la rabdomiolisi fatale è un evento raro tra i consumatori di statine presenti attualmente sul mercato (< 1
                                    decesso per milione di prescrizioni);
      la rabdomiolisi fatale da cerivastatina risulta 16-80 volte superiore a quello delle altre statine;
 la fluvastatina presenta un minor numero di interazioni con altri farmaci rispetto alle altre statine. Ciò
probabilmente a causa del fatto che viene metabolizzata attraverso il CYP 2C9, mentre le altre attraverso
              il CYP 3A4, che è la via metabolica principale per i farmaci oggi in commercio.

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Potenza relativa di alcune statine in rapporto alla Cerivastatina

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Le statine sono metabolizzate nel fegato dal complesso enzimatico del CYP450.
La pravastatina è l’unica tra le statine che sembra non essere metabolizzata dal
CYP450.
La maggior parte delle statine è metabolizzata dall’isoforma CYP3A4.

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Le statine hanno una biodisponibilità bassa per OS.
Fa eccezione la Cerivastatina la cui biodisponobilità dopo OS è circa del 65%.

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STATINE:FARMACOCINETICA

Caratteristiche farmacocinetiche degli inibitori della HMG-CoA reduttasi

Parametri        Atorvastatina     Cerivastatina     Fluvastatina      Lovastatina   Pravastatina   Simvastatina

Lipofilia              Si                Si               Si                Si           No              Si

Legame alle
                      80%              >99%              98%               95%           50%            95%
proteine

Metabolismo         CYP3A4         CYP3A4/2C8          CYP2C9           CYP3A4            ?           CYP3A4

Metabolita
                       Si                Si               No                Si           No              Si
attivo

T1/2 (ore)             14                2               1.02               3           1.08             2

Eliminazione
                       ND               ND               95%               70%           50%            70%
epatica

ND = non disponibile. ? = Ignoto. Eliminazione epatica = % della dose assorbita

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               Farmacologia Speciale 2017/2018
METABOLISMO DELLE STATINE
Atorvastatina.

E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema
enzimatico citocromo P450, all'interno del quale l'isoenzima CYP3A4 è responsabile
del suo metabolismo. Il CYP3A4 rappresenta la via metabolica della maggior parte
dei farmaci. I farmaci che inibiscono questo isoenzima possono aumentare le sue
concentrazioni ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Relativamente poche sono le segnalazioni di miopatia o rabdomiolisi associate ad
atorvastatina, forse perché non è metabolizzata così ampiamente dal sistema
CYP3A4 come altre statine,

Fluvastatina.

E' liposolubile e subisce principalmente un metabolismo attraverso il sistema
CYP2C9, perciò ha un diverso spettro di interazioni rispetto alle altre statine
metabolizzate attraverso il sistema CYP3A4. Fra i pazienti che hanno ricevuto
fluvastatina da sola o associata ad altri farmaci, non è apparsa in letteratura nessuna
segnalazione di miopatia o rabdomiolisi.

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METABOLISMO DELLE STATINE

Lovastatina
E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema enzimatico
citocromo P450. Diversi case report di miopatia e rabdomiolisi sono apparsi in letteratura, con
lovastatina impiegata sia in monoterapia, sia in combinazione con altri farmaci, quali
genfibrozil, acido nicotinico, ciclosporina, niacina, eritromicina, itraconazolo, colestiramina,
claritromicina, azitromicina, danazolo, diltiazem.
Pravastatina.
E' la più idrosolubile delle statine ed è un debole induttore del CYP3A4, per tale motivo ha un
potenziale minimo di interazioni farmacocinetiche. Subisce un metabolismo epatico ed
enterico che non coinvolge il citocromo P450. La sua principale via di escrezione è il rene.
Secondo Skeck e Ferrill su 29 case reports di rabdomiolisi da statine e fibrati pubblicati in
letteratura, nessuno fa riferimento alla pravastatina. Esistono però, sempre in letteratura,
ripetute segnalazioni di rabdomiolisi da pravastatina in monoterapia o in associazione a
fenofibrato, bezafibrato, clofibrato, nefazodone e fenofibrato.
Simvastatina
E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema enzimatico
citocromo P450. Diversi case report di miopatia e rabdomiolisi sono apparsi in letteratura, con
simvastatina, sia in monoterapia che associata a gemfibrozil, ciclosporina, itraconazolo,
warfarina, digossina, dicumarolo, acido fusidico, nefazodone, clorzoxazone, mibefradil,
ketoconazolo, claritromicina.

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            Farmacologia Speciale 2017/2018
TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
Farmacologia Speciale 2017/2018
Atorvastatina

Tabella 1. Casi di rabdomiolisi da atorvastatina
                             Età pazienti                     Farmaci potenzialmente
  Casi    Segnalazioni                          Maschi (%)                                    Esito (n. casi)
                                  (media)                         interagenti (n. casi)

   73          105               62.9              62.8            Mibefradil (45)               Morte (7)
                                                                        Fibrati (10)              Disabilità (3)
                                                                       Macrolidi (13)           Ospedalizzazione
                                                                       Warfarina (7)                   (53)
                                                                      Ciclosporina (5)         Pericolo di vita (16)
                                                                       Digossina (5)                Altro (16)
                                                                   Antimicotici azolici (2)        Necessità di
                                                                                                   intervento
                                                                                                farmacologico (7)

Fluvastatina

Tabella 2. Casi di rabdomiolisi da fluvastatina
                                                               Farmaci potenzialmente
 Casi    Segnalazioni    Età pazienti (media)    Maschi (%)          interagenti (n.           Esito (n. casi)
                                                                          casi)
  10          11                 72.8               40.0                Fibrati (4)               Morte (1)
                                                                         Warfarina (2)             Disabilità (2)
                                                                          Digossina (1)         Ospedalizzazione (8)
                                                                         Mibefradil (1)          Pericolo di vita (5)
                                                                                               Necessità di intervento
                                                                                                 farmacologico (3)

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Lovastatina
Tabella 3. Casi di rabdomiolisi da lovastatina

                                Età pazienti                          Farmaci potenzialmente
 Casi      Segnalazioni                               Maschi (%)                                      Esito (n. casi)
                                  (media)                               interagenti (n. casi)

  40               51                63.2                58.0              Ciclosporina (12)             Morte (4)
                                                                                Macrolidi (11)             Disabilità (3)
                                                                           Antimicotici azolici (6)     Ospedalizzazione
                                                                                 Fibrati (5)                   (31)
                                                                                Mibefradil (3)            Pericolo di vita
                                                                                Digossina (2)                  (10)
                                                                               Nefazodone (2)                Altro (8)
                                                                                 Niacina (1)               Necessità di
                                                                                Warfarina (1)               intervento
                                                                                                        farmacologico (6)

   Pravastatina
Tabella 4. Casi di rabdomiolisi da pravastatina.

                          Età pazienti                      Farmaci potenzialmente interagenti
 Casi    Segnalazioni                       Maschi (%)                                                Esito (n. casi)
                            (media)                                      (n. casi)

 40           51              63.2             58.0                     Fibrati (6)                      Morte (8)
                                                                         Macrolidi (6)                    Disabilità (5)
                                                                         Warfarina (5)                Ospedalizzazione (62)
                                                                        Ciclosporina (2)               Pericolo di vita (10)
                                                                         Digossina (2)                       Altro (9)
                                                                         Mibefradil (1)                    Necessità di
                                                                           Niacina (1)                      intervento
                                                                                                        farmacologico (7)

             TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
             Farmacologia Speciale 2017/2018
Simvastatina
Tabella 5. Casi di rabdomiolisi da simvastatina
                                                                     Farmaci
                              Età pazienti
   Casi      Segnalazioni                      Maschi (%)        potenzialmente              Esito (n. casi)
                                (media)
                                                               interagenti (n. casi)
   215           321               65.1           53.4            Mibefradil (48)               Morte (11)
                                                                    Fibrati (33)             Disabilità (35)
                                                                 Ciclosporina (31)        Ospedalizzazione (165)
                                                                   Warfarina (12)          Pericolo di vita (59)
                                                                   Macrolidi (10)               Altro (20)
                                                                   Digossina (9)          Necessità di intervento
                                                               Antimicotici azolici (4)    farmacologico (29)
                                                                 Clorzoxazone (2)
                                                                  Nefazodone (2)
                                                                    Niacina (2)
                                                                   Tacrolimus (1)
                                                                 Acido fusidico (1)

Cerivastatina
Tabella 6. Casi di rabdomiolisi da cerivastatina
                            Età pazienti                    Farmaci potenzialmente
   Casi     Segnalazioni                     Maschi (%)                                      Esito (n. casi)
                              (media)                         interagenti (n. casi)
    192         231             67.6            44.5               Fibrati (22)                 Morte (7)
                                                                  Digossina (7)               Disabilità (10)
                                                                  Warfarina (6)           Ospedalizzazione (140)
                                                                  Macrolidi (2)            Pericolo di vita (20)
                                                                 Ciclosporina (1)               Altro (30)
                                                                  Mibefradil (1)          Necessità di intervento
                                                                                            farmacologico (14)

          TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE
          Farmacologia Speciale 2017/2018
Farmaci associati a rabdomiolisi per interazione con le statine.
Antibiotici                                     acido fusidico,
                                                azitromicina,
                                                claritromicina,
                                                eritromicina
Anticoagulanti                                  warfarina,
                                                dicumarolo
Antidepressivi                                  Nefazodone
Antifungini azoici                              Ketoconazolo
                                                Itraconazolo
Calcioantagonisti                               Diltiazem
                                                mibefradil (ritirato dal commercio)
Glicosidi cardiaci                              Diossina
Immunosoppressori                               Ciclosporina
Miorilassanti                                   Clorzoxazone
Sequestranti biliari                            Colestiramina
Vitamine                                        Niacina

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Statine con...                                             effetto dell'interazione

                                                           gli agenti antifungini, soprattutto ad un dosaggio pari o
                                                                superiore a 200mg/die potrebbero inibire il metabolismo
fluconazolo (Biozolene, Diflucan, Elazor) ketoconazolo
                                                                delle statine causando un incremento dei livelli plasmatici
     (Nizoral) itraconazolo (Sporanox, Triasporin)
                                                                e degli effetti collaterali delle statine. Sono stati descritti
                                                                casi di rabdomiolisi.

                                                           assumere i farmaci con liquidi diversi da succo di pompelmo a
                                                               causa di un inibizione del metabolismo epatico che
succo di pompelmo
                                                               aumenta i livelli sierici e gli effetti collaterali
                                                               (rabdomiolisi) delle statine.

                                                           si sospetta un'inibizione della via metabolica che può generare
azitromicina (Azitrocin, Ribotrex, Trozocina, Zitromax)          miopatia o rabdomiolisi. Si raccomanda, se possibile, di
     claritromicina (Klacid, Macladin, Veclam)                   somministrare una terapia antibiotica alternativa oppure
     eritromicina                                                di riferire la comparsa di mialgie, dolore muscolare o
                                                                 debolezza muscolare.

                                                           per inibizione del metabolismo epatico, le concentrazioni delle
diltiazem (Altiazem, Angidil, Angizem, Diladel, Dilzene,        statine possono risultare alterate, aumentando il rischio
      Tildiem)                                                  di tossicità. Se non è possibile evitare la somministrazione
      fenitoina (Dintoina)                                      concomitante di questi farmaci, si raccomanda di riferire
      verapamil (Cardinorm, Isoptin)                            tempestivamente l'insorgenza di dolori muscolari,
                                                                ipersensibilità o debolezza.

                                                           evitare la somministrazione concomitante i meccanismi sono
gemfibrozil (Gemlip, Lipogen, Lopid)                            sconosciuti ma possono verificarsi miopatie o
                                                                rabdomiolisi.

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              Farmacologia Speciale 2017/2018
Segnalazioni di casi di rabdomiolisi da interazione fra inibitori della HMG-CoA reduttasi ed altri farmaci presenti nel database
dell'INTDIS
F. associati                           Atorvastatina       Cerivastatina       Fluvastatina       Lovastatina      Pravastatina   Simvastatina
Ciclosporina                                                                                             1              1             5 (2)
Ciclosporina + gemfibrozil                    1
Ciclosporina+ colestiramina                                                                                                            1

Ciclosporina + warfarina                                                                               2 (1)

Ciclosporina + itraconazolo                                                                              1
Colestiramina                                                                                           3                              2
Eritromicina                                                                                            4                             4 (1)

Eritromicina + gemfibrozil                                                                                                             2

Eritromicina + colestiramina                                                                             1

Fibrati                                                          1 (1)                1                7 (3)            2             9 (5)
Gemfibrozil + warfarina                                                                                                                1
Gemfibrozil + acido nicotinico                                                                           1
Itraconazolo                                                                                            2                              2
Itraconazolo + acido nicotinico                                                                          1

Nefazodone                                                                                             1 (1)

Nefazodone + gemfibrozil                                                                                                               1
Niacina                                                                                                 3                              1
Warfarina                                                                                                1                             4
( ) = in parentesi numero di casi in cui la rabdomiolisi ha provocato danno renale o ridotta funzionalità renale

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FIBRATI

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Farmacologia Speciale 2017/2018
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I Fibrati con il meccanismo trascrizionale inducono regolazione positiva di
LPL (aumento lipolisi) ApoA-I e ApoA-II e regolazione negativa di Apo A III,
un inibitore della lipolisi

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Gemfibrozil

                                  Gemfibrozil

                                  Clofibrato

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FIBRATI TOSSICITA’

• Sono stati riportati casi di eruzioni
  cutanee,sintomi gastrointestinali, miopatie,
  aritmie,ipokaliemia, elevati livelli plasmatici di
  transaminasi e fosfatasi alcalina,leucocitosi.
• Entrambi i farmaci potenziano l’attività degli
  anticoagulanti.
• In associazione con le statine aumentano il
  rischio di miopatia
• Non andrebbero somministrati in pazienti con
  disfunzione epatica o renale

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Resine leganti gli acidi biliari
                    farmacocinetica

Sono utili solo nel trattamento delle iperlipoproteinemie
 che comportano aumentati livelli di LDL .Questi farmaci
 sono resine, costituiti da polimeri molto grandi,
 scambiatrici di cationi, insolubili in acqua, legano gli acidi
 biliari   nel    lume      intestinale    prevenendone       il
 riassorbimento. Gli acidi biliari sono scambiati con il
 cloro che viene rilasciato dal sito di legame dell’ammonio
 quaternario cationico, mentre la resina non viene
 riassorbita.    Vengono utilizzate prevalentemente in
 associazione

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PAZIENTE IPERLIPIDEMICO NON TRATTATO

   meccanismo delle resine
   sequestranti gli acidi
   biliari

Paziente iperlipidemico
trattato con resine
sequestranti

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La Niacina
   (Acido nicotinico,Vitamina B o PP)

La Niacina si trasforma nell’organismo nell’amide che va a
 far parte della nicotina-amide-adenin-dinucleotide
 (NAD).
E’ escreta nelle urine inalterata e sotto forma di diversi
 metaboliti.

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NIACINA TOSSICITA’

               • flushing viso e collo
                        • prurito
           • dispepsia, vomito, diarrea
      • diminuzione tolleranza al glucosio
                    • iperuricemia

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Indicazioni alla terapia nella
     dislipidemia combinata

Prima Scelta
Controllo glicemico ad alte dosi di statine
Seconda scelta
Controllo glicemico e statine più fibrati
Terza scelta
Controllo glicemico e resine più fibati

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ORLISTAT

 Il Comitato Scientifico dei medicinli per uso umano
(CHMP) dell’EMA ha valutato (16/02/2012) la revisione
   sul farmaco per i gravi effetti epatici segnalati ed ha
 concluso che il trattamento va risevato a pazienti obesi
  con indice di massa corporea superiore a 28 Kg/m2.

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EZETIMIBE MECCANISMO D’AZIONE
• E’ il primo rappresentante di un gruppo di farmaci capaci
  di inibire selettivamente l’assorbimento intestinale dei
  fitosteroli e del colesterolo assunti con la dieta. Il suo
  effetto principale consiste nella diminuzione dei livelli di
  LDL.
• Il suo bersaglio farmacologico sembra essere la proteina
  di trasporto degli steroli NPC1L1(Neimann-PickC1-like
  1).
• E’ efficace anche in assenza di colesterolo nella dieta
  poiché inibisce il riassorbimento del colesterolo escreto
  nella bile.
• Migliore delle resine sequestranti gli acidi biliari poiché
  non induce aumento dei trigliceridi plasmatici.
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EZETIMIBE TOSSICITA’
• L’ezetimibe non sembra essere substrato del
  citocromo P-450 anche se è segnalata una
  seppur bassa incidenza di alterazione della
  funzione epatica reversibile e di miosite se
  associato a statine.
• Un recente studio clinico ha messo in evidenza,
  in pazienti trattati con il farmaco in associazione
  con simvastatina, un aumento marginale dello
  spessore della media-intima carotidea (IMT).
  Tuttavia la valutazione di tale alterazione
  richiede approfondimenti.
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INIBITORI DELLA CEPT
       TORCETRAPID ANACETRAPID

• La CEPT è una proteina di trasporto degli esteri
  del colesterolo che svolge un ruolo di equilibrio
  tra LDL eHDL. Gli inibitori dell’enzima
  abbassano i livelli di LDL ed innalzano quelli di
  HDL. Tuttavia il torcetrapid non ha potuto
  essere commercializzato poiché induce
  ipertensione ed iperaldosteronismo.
• E’ attualmente in fase di sperimentazione un
  altro composto l’anacetrapid (FaseIII)

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PROBUCOLO

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