Adverse Drug Responses -side effects- an unexpected or unintended response to a therapeutic dose of a drug
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Adverse Drug Responses
-side effects-
an unexpected or unintended response to a
therapeutic dose of a drugREAZIONE AVVERSA DA FARMACI
DEFINIZIONE DELL’OMS
(Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972)
Una risposta ad un farmaco che procuri danno e
che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi
normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi,
diagnosi o terapia.REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni -
ADR SPECIFICA
La reazione ha come unica causa un determinato
farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause.
Esempio: sindrome oculomucocutanea da practololo.
ADR ASPECIFICA
La reazione oltre che provocata da un farmaco può
avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause.
Esempio: diarrea da antibatterici.
La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche REAZIONI AVVERSE AI FARMACI • Sono patologie caratterizzate da manifestazioni cliniche estremamente variabili sia per la sintomatologia che il decorso e la prognosi: multiformi, eterogenee, talvolta imprevedibili • Coinvolgono meccanismi farmacologici, immunologici, genetici • Effetto collaterale: qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che insorge con un dosaggio terapeutico e che sia connesso alle proprietà del farmaco (es. secchezza fauci da anticolinergici). Reazioni di tipo A, inscindibili dall’azione primaria del farmaco. • Reazione avversa: risposta nociva ad un farmaco, alle dosi terapeutiche. E’ diversa nei sigoli soggetti e spesso NON è prevedibile. Differenze individuali nella farmacocinetica. Reazioni non correlate al meccanismo d’azione del farmaco. • Reazione avversa seria: qualsiasi evento che 1) metta in pericolo il paziente; 2) richieda l’ospedalizzazione; 3) determini una persistente o significativa disabilità; provochi morte.
Reazioni avverse tipo A: sono le più frequenti. In pazienti predisposti
alle dosi terapeutiche o per alti dosaggi. Prevedibili e a volte evitabili.
Possono essere: I) eccesso azione farmacologica principale
(sonnolenza da benzodiazepine)
II) effetto collaterale
III) conseguenza di interazioni farmacologiche (es.
warfarin e FANS)
Reazioni avverse tipo B: associate a condizioni predisponenti
individuali non conosciute. Imprevedibili e NON dose-dipendenti
I) natura allergica
II) immunologia (banali o fatali)
III) idiosincrasia
Reazioni avverse tipo C: aumento della frequenza di un evento
spontaneo in una popolazione trattata rispetto alla frequenza nei
pazienti non trattati (rischio relativo)INTOLLERANZA AI FARMACI
Farmaco-tolleranza o ipersensibilità ai farmaci: risposta
anomala o esagerata alla somministrazione di un farmaco in un
numero limitato di individui:
farmacoallergia e idiosincrasia.
spesso imprevedibili ed inevitabiliDIFFERENZE TRA IDIOSINCRASIA E
FARMACOALLERGIA
IDIOSINCRASIA FARMACOALLERGIA
È presente dalla nascita Si può manifestare in qualunque
periodo della vita
I farmaci che la provocano I farmaci che la provocano hanno
NON sono antigeni caratteristiche di antigeni
È presente la relazione dose- Le manifestazioni allegiche sono in
effetto genere dose-indipendenti
Terapia con antagonisti Terapia standard (es. nello shock
quando possibile anaf: adrenalina, cortisonici,
antiistaminici)
Le manifestazioni sono Le manifestazioni allergiche sono
diverse da farmaco a uniformi (es. shock anafilattico,
farmaco e spesso ripetono gli asma bronchiale) indipendenti dal
effetti del sovradosaggio farmacoIDIOSINCRASIA
Anormale reazione dell’organismo a determinate sostanze
Meccanismo: alterazioni congenite del patrimonio enzimatico di alcuni
individui
Variano a seconda del farmaco assunto, sono dose-dipendenti e possono
insorgere dalla prima somministrazione
Le alterazioni genetiche responsabili delle risposte tossiche/imprevedibili si
manifestano per i seguenti meccanismi
I) ridotta sintesi enzimatica. favismo: deficit di glucosio-6 forfato
deidrogenasi (importante per riduzione del glutatione) assunzione di farmaci
“ossidanti” – sulfamidici, aspirina, ecc – e fave determina grave emolisi. Gli eritrociti
perdono loro capacità di riduzione e l’assunzione di sostanze ossidanti provoca la
formazione di H2O2 che non può essere ridotta.
II) alterata sintesi enzimatica. Apnea da succinilcolina. Alterata
pseudocolinesterasi, minore affinità per il farmaco effetto miorilassante
prolungato fino ad apnea.
III) Proteine trasportatrici alterate (qualitativa e/o quantitativa).
Alterazione nella distribuzione di un farmaco.EFFETTI INDESIDERATI DA FARMACI SU BASE
GENETICA (IDIOSINCRASIA)
ALTERAZIONE FARMACI REAZIONE TOSSICA
GENETICA COINVOLTI
Assenza di catalasi H2O2 Acatalasia: ulcere cangrenose
eritrocitaria (bocca)
Deficit di G6P- Paracetamolo, Crisi emolitiche
deidrogenasi sulfamidici,
aspirina, vit. K
Carenza di Lidocaina, Cianosi da metaemoglobinemia
metaemoglobina- sulfamidici, nitriti
reduttasi
Ridotta sintesi di cloramfenicolo Aplasia del midollo
DNA nel midollo
osseoFARMACOALLERGIA
TY Summary of Hypersensitivity classification
TIM
NAME
E
MECHANISMS EXAMPLES
PE
2- Ag induces cross-linking of IgE
IgE-mediated Systemic anaphylaxis, Local anaphylaxis,
I 30 bound to mast cells with release of
hypersensitivity Hay fever, Asthma, Eczema
min vasoactive mediators
Antibody-
Ab directed against cell-surface Blood transfusion reactions, Haemolytic
mediated 5-
II antigens mediates cell destruction disease of the newborn, Autoimmune
cytotoxic 8hr
via ADCC or complement Haemolytic anaemia
hypersensitivity
Ag-Ab complexes deposited at
Immune-
various sites induces mast cell Arthus reaction (Localised); Systemic
complex 2-
III degranulation via FcgammaRIII, reactions disseminated rash, arthritis,
mediated 8hr
PMN degranulation damages glomerulonephritis
hypersensitivity
tissue
Memory TH1 cells release
cell-mediated 24-
IV cytokines that recruit and activate Contact dermatitis, Tubercular lesions
hypersensitivity 72h
macrophagesIPERSENSIBILITA’ DI TIPO I (anafilattica)
Molecole Effetti
Mediatori Primari
Istamina Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci
Serotonina Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci
ECF-A chemiotassi degli eosinofili, NCF-A chemiotassi neutrofili
Proteasi secrezione muco, degradazione connectivo
Mediatori Secondari
Leucotrieni Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci
Prostaglandine vasodilatazione, attivazione piastrine, contrazione
Bradichinina Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli liscia
Citochine attivazione dell’endotelio
IPERSENSIBILITA’ DI TIPO II
(citotossica)
Causata da legame specifico di
anticorpi (IgM o IgG) sull’antigene.
Questo causa la distruzione
dell’antigene stesso per attivazione
della cascata del complemento
Immunocomplessi antigene-IgG
circolanti che si depositano sulla
membrana basale soprattutto
endotelialeTempo di comparsa delle reazioni allergiche
0-60 min 1-24 ore 1g-varie settimane
Reazioni acute Reazioni subacute Reazioni ritardate
Shock anafilattico
Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre
Esantema, porpora vascolare,
pneumopatie agranulocitosi,
trombocitopenia, malattia da siero,
angioite allergica
Malattie di organo, dermatitiFARMACOALLERGIA
Alcune reazioni allergiche sono causate da impurità non eliminate durante la
preparazione del farmaco, oppure dagli eccipienti
I farmaci generalmente sono apteni, devono coniugarsi a proteine per essere
allergeni. Alcuni (ormoni, siero, destrano) sono immunogeni
Le penicilline sono i farmaci che più frequentemente provocano allergie (sia per
largo impiego che per la presenza negli alimenti)
REAZIONE TIPO I Penicilline, ormoni peptidici
(insulina, ACTH), anestetici locali
REAZIONE TIPO II Penicilline, FANS, cloranfenicolo,
eparina, diuretici tiazidici
REAZIONE TIPO III Penicilline, FANS, sulfamidici, sieri
eterologhi, barbiturici
REAZIONE TIPO IV anestetici locali, disinfettanti, creme
Dermatiti da contatto
m. autoimmuniEsempi di farmaci che provocano reazioni allergiche
Anafilassi Discrasie ematiche
• Aspirina • Captopril
• Cefalosporine • Clorpromazina
• Diclofenac • Penicilline
• Penicilline • Sulfasalazina
• Streptochinasi • Cotrimossazolo
• Cotrimossazolo • Ac. Valproico
• Suxametonio • Ticlopidina
• Tiopentale
• Tubocurarina
Reazioni epatiche Reazioni cutanee
• Carbamazepina • Carbamazepina
• FANS • Penicilline
• Alotano • Lamotrigina
• Fenitoina • Fenitoina
• ACE-inibitori • Fenobarbitale
• Amiodarone • FluorochinoloniReazioni avverse di tipo A • Si possono avere alle dosi terapeutiche in pz predisposti e con l’aumentare delle dosi in tutti gli altri • Prevedibili ed evitabili esse possono rappresentare: • Un eccesso dell’azione farmacologica principale • Un effetto collaterale dovuto ad un’azione secondaria del farmaco • La conseguenza di interazioni farmacologiche
Unpredictable Side
Effects
Reazioni avverse di tipo BReazioni avverse di tipo B
• paradoxical effects: opposite of desired
• extreme sensitivity or insensitivty to drug
– can be from genetic differences in
biotransformation
Sono reazioni di intolleranza verso determinati
farmaci , in gener associati a condizioni
predisponenti individuali
Es. Eritema multiforme (SSJ), anemia emolitica,
ipertermi malignaGeriatric Considerations • People over 65 comprise – 13% of the population – buy 35% of all prescription drugs
Polifarmacia • Definizione: uso di svariati farmaci per trattare una o piu’ malattie • Rischio di interazioni tra farmaci, che aumenta per ogni farmaco aggiunto – Include sia prescrizioni che OTC
Polypharmacy • older persons take up to 11 different prescribed drugs per year – 2 drugs = 6% risk of interaction – 5 drugs = 50% risk of interaction – 8 drugs = 100% risk
Pediatric Pharmacology
ConsiderationsPediatric Considerations • Axiom: infants and children are not little adults
Pediatric Considerations • Normal processes of growth produce changes in absorption, distribution, biotransformation, and excretion of drugs across infancy and childhood.
Pediatric Considerations • maturation of various physiologic processes • changes in the distribution of intracellular and extracellular body water • changes in body composition related to fat mass and muscle mass
Absorption
Gastrointestinal Tract • Prolonged gastric emptying = slower absorption – Newborn infant: 6-8 hours – Toddlers: 2 hours
Gastrointestinal Tract
pH of stomach more acidic
– very acidic at birth with gradual decrease over the first
two years
– acidic drugs = more readily absorbed
– basic drugs = delayed absorption
– variable intestinal transit time will alter the rate of
absorptionSkin • thin dermis and epidermis • increased tendency to absorb larger amounts of a topical medication – could result in unwanted systemic effects
Muscle Mass • small muscle mass with poorly developed peripheral circulation • decrease the rate of absorption from IM injections
Distribution
Variable Amounts of Fat • Infants: 16% body fat • Toddlers: 23% body fat • Preschoolers: 8-12% body fat
Variable Amounts of Fat • blood-levels of lipid-soluble drugs – determined by amount of body fat
Binding Proteins • decrease in the availability and binding capacity of binding proteins • results in increased plasma drug levels
Blood-Brain Barrier • not mature until approximately 2 years of age • drugs more easily distributed to the brain = toxic effects
Infants
• competition for protein binding sites
– certain drugs and substances such as bilirubin
and free fatty acids
– results in altered ability to bind drugsPuoi anche leggere
