FARMACI E FORME FARMACEUTICHE: DEFINIZIONI
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FARMACI E FORME FARMACEUTICHE: DEFINIZIONI
FARMACO (o MEDICINALE o MEDICAMENTO SEMPLICE) è qualunque sostanza
capace di indurre un effetto biologico utilizzabile a scopo profilattico, curativo o diagnostico
(sia nell’uomo che nell’animale).
L’impiego di un farmaco avviene, quasi sempre, dopo averlo trasformato in una FORMA
FARMACEUTICA (o FORMA DI DOSAGGIO o MEDICAMENTO COMPOSTO;
ingl. “DOSAGE FORM”), cioè dopo avergli dato una “forma” che ne permetta la
somministrazione attraverso la via prescelta e nel dosaggio richiesto. Mentre i medicinali
semplici possono essere venduti attraverso vari canali commerciali, i medicinali a dose e
forma di medicamento possono essere venduti al pubblico solo dal farmacista e solo in
farmacia.
Una forma farmaceutica contiene quindi uno o anche più costituenti detti PRINCIPI
ATTIVI, che sono i componenti che conferiscono alla forma farmaceutica le sue proprietà
curative o preventive; i principi attivi sono associati a una o più sostanze dette ECCIPIENTI
o VEICOLI, sostanze che di per sé sono inattive sulla malattia, ma che permettono la
somministrazione e quindi l’utilizzo del medicamento, e che in alcuni casi stabiliscono anche
la velocità o il sito di assorbimento del principio attivo.
1CENNI DI BIOFARMACEUTICA
A parte il caso in cui un farmaco viene applicato direttamente su una determinata regione
corporea (ad es., sulla pelle, sulle mucose) per svolgervi un’azione locale (ad es.,
antinfiammatoria, antisettica), in genere è necessario che esso, dopo la somministrazione,
venga assorbito ed arrivi al sangue. Per via ematica, il farmaco verrà quindi veicolato al
tessuto (o ai tessuti) dove esplicherà la sua azione farmacologica, in genere interagendo
specificamente con dei recettori cellulari.
Nel seguente schema vengono riassunte le varie fasi cui va incontro un farmaco in seguito a
somministrazione:
SOMMINISTRAZIONE
(attraverso varie vie di somministrazione)
FASE FARMACEUTICA
(dissoluzione del farmaco nei liquidi biologici)
FASE FARMACOCINETICA
(ADME: assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione)
FASE FARMACODINAMICA
(interazione farmaco-recettore)
2a) VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELLE FORME FARMACEUTICHE
Per uno stesso farmaco possono essere utilizzate più vie di somministrazione; la scelta della
via di somministrazione può influenzare profondamente l’efficacia, la velocità d’azione e la
tossicità di un farmaco.
Le vie di somministrazione disponibili sono numerose. Tutte le vie di somministrazione
diverse da quelle parenterali sfruttano la superficie del corpo o le aperture naturali
dell’organismo umano per la somministrazione delle forme farmaceutiche. Le vie parenterali
prevedono invece che la forma farmaceutica venga introdotta nell’organismo perforando con
appositi dispositivi i tegumenti esterni. E’ probabile che le punture degli insetti e i morsi dei
serpenti abbiano suggerito l’idea di introdurre nel corpo dei farmaci perforando la pelle.
Vengono di seguito elencate le principali vie di somministrazione dei farmaci:
- VIA ENTERALE [VIA ORALE o PERORALE (ORAL o PERORAL ROUTE);
VIA RETTALE (RECTAL ROUTE)];
- VIA BUCCALE (BUCCAL ROUTE);
- VIA NASALE (NASAL ROUTE);
- VIA OCULARE (OPHTHALMIC ROUTE);
- VIA POLMONARE o INALATORIA (PULMONARY ROUTE);
- VIA VAGINALE (VAGINAL ROUTE);
- VIA TOPICA e TRANSDERMICA (TOPICAL e TRANSDERMAL ROUTE);
- VIA PARENTERALE (PARENTERAL ROUTE):
o VIA ENDOVENOSA, E.V. (INTRAVENOUS ROUTE, I.V.);
o VIA INTRAMUSCOLARE, I.M. (INTRAMUSCULAR ROUTE, I.M.);
o VIA SOTTOCUTANEA, S.C. (SUBCUTANEOUS ROUTE; SQ, Sub-Q,
Hypo);
o VIA INTRADERMICA, I.D. (INTRADERMAL ROUTE, I.D.);
o IPODERMOCLISI (HYPODERMOCLYSIS);
o VIA INTRAARTERIOSA (INTRAARTERIAL ROUTE);
o VIA INTRACARDIACA (INTRACARDIAC ROUTE);
o VIA INTRAARTICOLARE (INTRAARTICULAR ROUTE);
o VIA INTRATECALE (INTRATHECAL ROUTE);
o VIA INTRASINOVIALE (INTRASINOVIAL ROUTE)
o VIA INTRAPERITONEALE (INTRAPERITONEAL ROUTE).
3b) FASE FARMACEUTICA
La somministrazione di un farmaco costituisce la condizione necessaria per l’ottenimento di
un effetto terapeutico del farmaco stesso, tuttavia da sola non è sufficiente a garantirlo. Infatti
devono verificarsi degli eventi indispensabili che possiamo descrivere immaginando il caso
molto comune della somministrazione di un farmaco in compresse. La compressa è una
forma farmaceutica solida; perché si possa avere l’effetto terapeutico, dopo che essa è stata
deglutita deve prima sfaldarsi, cioè disgregarsi in granuli più o meno piccoli; queste
particelle devono poi liberare in soluzione il principio attivo (fase di dissoluzione), e, infine,
il principio attivo in soluzione è pronto ad essere assorbito (vedi figura). La disgregazione di
una compressa è indispensabile per l’assorbimento, però da sola non basta; infatti se le
particelle in cui la compressa si è disgregata non si dissolvono, non si avrà assorbimento e il
principio attivo non entrerà in circolo. A questo punto termina la cosiddetta fase
farmaceutica della vita del farmaco; con l’assorbimento inizia la fase farmacocinetica.
La figura mostra i processi coinvolti nella dissoluzione di una compressa prima dell’assorbimento. Un farmaco
non può essere assorbito attraverso la parete sotto forma di solido, ma deve prima sciogliersi nei fluidi del tratto
gastrointestinale. Le compresse dovranno perciò essere formulate in modo tale da conservarsi correttamente allo
stato solido nella confezione durante l’immagazzinamento ed il trasporto, ma da poter anche disintegrarsi
velocemente nei fluidi gastrointestinali una volta deglutite
4c) FASE FARMACOCINETICA
Nella fase farmacocinetica il principio attivo va incontro ad una serie di complessi fenomeni
riassunti nell’acronimo ADME (= assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione):
Queste fasi sono quantitativamente diverse da farmaco a farmaco, e fanno sì che soltanto una
frazione della dose di principio attivo somministrato raggiunga i recettori, producendo
l’azione farmacologica tipica.
i) FASE DI ASSORBIMENTO
La fase di assorbimento è praticamente il processo di trasferimento parziale o totale del
principio attivo dal sito di somministrazione al circolo sanguigno. Questa fase è presente in
tutti i tipi di somministrazione ad eccezione di quella endovenosa, in cui il farmaco viene
immesso direttamente in circolo. L’assorbimento prevede sempre il passaggio del farmaco
attraverso membrane biologiche che si possono considerare essenzialmente strutture di natura
lipoproteica attraversate da stretti canali acquosi o pori, benché ci siano in alcuni distretti
corporei delle membrane con caratteristiche peculiari, (ad es. nella barriera ematoencefalica,
nei tubuli renali, nei capillari sanguigni e nelle membrane dei glomeruli renali):
5Modello di Davson-Danielli di membrana biologica
Il trasporto di un farmaco attraverso una membrana biologica può avvenire con diversi
meccanismi:
- trasporto passivo: la maggior parte dei farmaci attraversa le membrane biologiche per
diffusione passiva. Essa si verifica quando la concentrazione di un farmaco su un lato
della membrana è più alta di quella sull’altro lato; la diffusione del farmaco attraverso la
membrana avviene dalla zona di maggiore concentrazione a quella di minore
concentrazione, nel tentativo di uguagliare le due concentrazioni:
Schema di diffusione passiva con un gradiente di concentrazione
- trasporto attivo mediato da un carrier: questo passaggio può avvenire contro un
gradiente di concentrazione, e richiede una molecola carrier e un dispendio di energia. Il
processo può essere saturato ed è possibile una inibizione competitiva;
6- trasporto facilitato mediato da un carrier: è richiesta una molecola trasportatrice che
veicoli il farmaco, ma non è richiesta energia. E’ un trasporto che non si verifica contro
un gradiente di concentrazione, e può essere saturato.
Schema di processo di trasporto mediato da carrier
- pinocitosi
- trasporto accoppiato a ioni.
Riepilogo grafico dei principali meccanismi di trasporto di un farmaco attraverso le membrane
Grazie al processo di assorbimento, la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta fino a
raggiungere, dopo un certo tempo (tmax), un picco di concentrazione (Cmax); successivamente la
concentrazione diminuisce. Facendo un grafico delle concentrazioni di farmaco nel sangue in
relazione al tempo si ottiene una curva detta “profilo ematico” del farmaco. Dosi differenti di
farmaco danno profili plasmatici differenti:
7Dosi uguali dello stesso farmaco formulate in modo differente possono dare profili ematici
diversi (diversa BIODISPONIBILITA’, vedi oltre):
8Va ricordato che l’assorbimento dei farmaci dal tratto gastrointestinale può essere fortemente
influenzato da vari fattori, come l’assunzione contemporanea di alcuni cibi o alcuni farmaci
(ad esempio l’assorbimento gastrointestinale delle tetracicline diminuisce in presenza di
cationi bivalenti o trivalenti, come calcio o alluminio o magnesio; perciò non bisogna
assumere contemporaneamente tetracicline e cibi derivati dal latte, oppure tetracicline ed
antiacidi a base di Mg o Al).
ii) FASE DI DISTRIBUZIONE
Dopo il passaggio nel sangue, il farmaco si distribuisce dinamicamente tra i vari organi e
compartimenti dell’organismo, in un modo che riflette le caratteristiche fisico-chimiche del
farmaco e la facilità con cui esso supera le varie membrane. Il parametro più indicativo di
questa fase è il volume di distribuzione; esso esprime l’entità della distribuzione di un
farmaco nel corpo; esso è dato dal rapporto tra la quantità di farmaco nel corpo e la
concentrazione del farmaco in un liquido di riferimento (sangue, siero, plasma).
Si possono individuare diversi tipi di distribuzione dei farmaci.
1-Alcuni farmaci restano all’interno del letto vascolare; farmaci caratterizzati da questo
pattern di distribuzione sono l’albumina, i destrani e lo I131. Anche farmaci con un forte
legame alle proteine plasmatiche si comportano in questo modo.
2-Altri farmaci, piccole molecole idrosolubili a basso peso molecolare (etanolo, alcuni
sulfamidici), attraversano le membrane e non si legano a nessun componente cellulare; perciò
si ritrovano in tutti i liquidi corporei (intra- ed extracellulari) ed il loro volume apparente di
distribuzione è uguale al volume dell’acqua corporea totale.
3-Alcuni farmaci si concentrano specificamente in uno o più tessuti (ad esempio, lo iodio
nella tiroide, le tetracicline nelle ossa, la clorochina nel fegato, alcuni farmaci nel tessuto
adiposo).
4-La maggior parte dei farmaci hanno un tipo di distribuzione non uniforme nell’organismo,
che dipende dalle loro caratteristiche chimico-fisiche e dalla capacità di passare le membrane.
Questo comportamento è di gran lunga il più comune.
Per quanto riguarda il volume di distribuzione del farmaco, se questo è attorno a 3-5 litri è
indicativo di una distribuzione del tipo 1. Ad esempio, il Blu Evans è un colorante polare che
non oltrepassa la parete dei capillari, perciò non è capace di fuoriuscire dal sistema vascolare;
il volume di distribuzione del Blu Evans si può utilizzare come misura del volume del
9plasma. Una distribuzione del tipo 2 darà un volume tra 30 e 50 litri, che corrisponde
all’acqua corporea totale; per valutare sperimentalmente questo volume si possono usare
sl’antipirina o l’acqua triziata. Invece, il bromuro (come l’inulina) non è in grado di superare
le membrane cellulari, perciò si distribuisce solo nei fluidi extracellulari, e può essere
utilizzato per valutare l’acqua extracellulare.
Per i farmaci caratterizzati da un comportamento del tipo 3 risulta che il volume di
distribuzione di un farmaco è più grande del volume dell’acqua corporea totale; ad esempio,
la clorochina ha un volume di circa 17000 litri. Infine, i farmaci che seguono la distribuzione
di tipo 4 hanno volumi variabili.
iii) FASE DI METABOLIZZAZIONE
La fase di metabolizzazione si può svolgere contemporaneamente o successivamente a quella
di distribuzione, e consiste nella trasformazione chimica del farmaco ad opera di processi
metabolici che hanno come effetto globale quello di trasformare il farmaco stesso in
composti più polari, cioè idrosolubili; questo facilita l’eliminazione del farmaco
dall’organismo. Qualche volta accade però che la metabolizzazione del farmaco porti a
metabolici meno solubili del farmaco di partenza; un tipico caso è costituito da alcuni
sulfamidici, i cui metabolici acetitati possono precipitare nel rene. Rispetto alla attività
farmacologica, le trasformazioni metaboliche comportano spesso una sua riduzione o perdita;
questo però non è sempre vero, perché a volte l’attività del farmaco non cambia o addirittura
aumenta dopo la biotrasformazione; a volte anche i prodotti di biotrasformazione, cioè i
metabolici del farmaco, presentano attività farmacologica.
Le trasformazioni metaboliche dei farmaci hanno luogo prevalentemente nel fegato, ma ne
avvengono anche nelle cellule della parete intestinale, nei reni, nella cute, nel sangue.
Le reazioni di metabolizzazione dei farmaci sono fondamentalmente di 4 tipi: ossidazione,
riduzione, idrolisi e coniugazione. Le prime tre sono spesso citate collettivamente come
reazioni di fase I, mentre la coniugazione costituisce le reazioni di fase II. Normalmente il
metabolismo di un farmaco prevede che esso subisca prima una o più trasformazioni di fase
I, e successivamente una coniugazione. Tra le più comuni reazioni di ossidazione si
ricordano: gruppo alchilico→gruppo alcolico; anello aromatico→fenolo; ossidazione di un S
o di un N; dealchilazione ossidativa; tra le riduzioni: somma di idrogeno a un doppio
10legame; riduzione di ossigeno; tra le reazioni di idrolisi: scissione di un legame estereo, di un
legame amidico.
Tra le più comuni reazioni di coniugazione si ricordano: la glucuronazione (somma di acido
glucuronico), l’acilazione, l’addizione di glicina, l’addizione di solfato.
iv) FASE DI ESCREZIONE
L’escrezione comporta l’allontanamento del farmaco dall’organismo; essa può avvenire
attraverso i reni, il fegato (nella bile, quindi nelle feci), i polmoni, la saliva, il sudore. A
seguito dell’escrezione, la concentrazione plasmatica del principio attivo diminuisce.
La velocità di eliminazione di un farmaco può essere quantizzata mediante i seguenti
parametri:
-emivita;
-clearance.
Col termine di “tempo di emi-vita” si esprime il tempo necessario perché dal plasma sia
eliminata la metà della quantità di farmaco inizialmente presente. La clearance indica il
volume di un compartimento (es., plasma, tessuti, etc.) in ml che viene “cleared” cioè
depurato di una sostanza nell’unità di tempo.
11N.B. Le figure a colori presenti in questo dispensa sono state tratte dal sito
http://www.boomer.org/c/p1/index.html che contiene un ottimo corso in inglese di
farmacocinetica e biofarmaceutica.
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