Reazioni avverse a farmaci

Reazioni avverse a farmaci

La FDA include tra le ADR anche:


 effetti sfavorevoli da sovradosaggio, sia accidentale
  che intenzionale

 effetti sfavorevoli da abuso di un farmaco

 effetti sfavorevoli da sospensione di un farmaco

 inefficacia dell'azione farmacologica

Classificazione reazioni avverse a farmaci

Probabilità di relazione causa-effetto


   certa / probabile / possibile / dubbia
       precedenti casi riportati in letteratura
       scomparsa dell'ADR alla sospensione del farmaco
       ricomparsa dell'ADR alla nuova somministrazione del
        farmaco
       possibilità di cause alternative
       presenza di un rapporto dose-risposta
       relazione temporale
       concentrazioni tossiche del farmaco

Gravità ADR


   lieve
       trattamento sintomatico o modifica della dose senza
        sospensione del farmaco

   moderata
       sospensione o sostituzione del farmaco;

   grave
       reazione contraria
       danno permanente
       morte

Incidenza ADR


 2-5% dei ricoveri ospedalieri è dovuto ad ADR

 30%   pazienti ospedalizzati per altre cause
  manifesta una ADR durante il ricovero

 Lo 0.31% dei pazienti ospedalizzati presenta un
  ADR che porta a morte.

Fattori di rischio per ADR


   età avanzata

   precedenti ADR

   assunzione di più farmaci

   durata dell'ospedalizzazione

   malattie epatiche o renali

   sesso femminile

ADR tipo A

   effetti farmacologici Aumentati
   correlati all’azione farmacologica
   dose-dipendenti
   prevedibili
     •   tossicità da sovradosaggio
     •   effetti collaterali (sedazione da antistaminici)
     •   effetti secondari (diarrea da antibiotici)
     •   interazioni metaboliche tra farmaci

ADR tipo B


 effetti farmacologici Bizzarri

 non correlati all’azione farmacologica

 indipendenti dalla dose

 non prevedibili
      reazioni idiosincrasiche: alterazioni congenite del
       patrimonio enzimatico di alcuni individui
      reazioni allergiche: alterata reazione immunitaria

Reazioni idiosincrasiche

   alterazioni
        farmacocinetiche
        farmacodinamiche

 cause genetiche

 effetti tossici diversi da farmaco a farmaco

 generalmente riferibili a sovradosaggio

 possono verificarsi alla prima somministrazione
        deficit di pseudocolinesterasi con prolungamento dell’effetto
         della succinilcolina (apnea)
        carenza glucosio-6-fosfato deidrogenasi con aumento
         emolisi da parte della primachina, antimalarico,

Reazioni idiosincrasiche

   Isoniazide
        Acetilatori lenti
        Neuropatia

   Primachina
        Carenza glucosio-6-fosfato deidrogenasi
        Anemia emolitica

   Warfarin
        Alterazioni vit. K epossido riduttasi
        Resistenza al farmaco

   Codeina
        Polimorfismo CYP2D6
        Depressione respiratoria

EFFETTI INDESIDERATI DA FARMACI SU BASE
                    GENETICA (IDIOSINCRASIA)
 ALTERAZIONE                   FARMACI                      REAZIONE TOSSICA
  GENETICA                    COINVOLTI
 Assenza di catalasi
                                   H2 O 2              Acatalasia: ulcere cangrenose (bocca)
    eritrocitaria

                              Paracetamolo,
   Deficit di G6P-
                         sulfamidici, aspirina, vit.              Crisi emolitiche
   deidrogenasi
                                     K
    Carenza di
                          Lidocaina, sulfamidici,
  metaemoglobina-                                         Cianosi da metaemoglobinemia
                                  nitriti
      reduttasi

Ridotta sintesi di DNA
                              cloramfenicolo                    Aplasia del midollo
  nel midollo osseo

Reazioni allergiche

   farmaci come antigeni
       grosse molecole
       piccole molecole fissate a costituenti cellulari

 sensibilizzazione alla prima somministrazione

 formazione anticorpi o cellule immunocompetenti

 reazioni allergiche alle successive somministrazioni di
  farmaco

 effetti tossici uniformi con diversi farmaci

Reazioni allergiche di I tipo (anafilassi)


 patogenesi
      IgE su mastociti e basofili
      degranulazione istamina, serotonina, chinine

 manifestazioni cliniche
      orticaria
      pomfi
      asma
      shock anafilattico

Terapia

   Adrenergici                             Adrenalina
        adrenalina, isoprenalina                0.01 mg/kg (max. 0.3-0.5 mg), i.m o s.c.

   Cortisonici                                        1:1000 → 0.5 ml
                                                 Ripetere ogni 5 min
        immunosoppressori
                                                 Salvavita!
        antinfiammatori                    Ossigeno
        sensibilizzanti agli adrenergici        Intubazione

   Teofillina                              β-agonisti
                                            Liquidi

   Antistaminici H1                             Vasopressori
                                                       Dopamina

   Cromoni
                                            Glucocorticoidi
        Cromoglicato, nedocromil                Profilassi

   Antagonisti e inibitori sintesi         Glucagone
    leucotrieni                                  Se blocco β-adrenergico
        Zafirlukast, montelukast
        Zileuton

Desensibilizzazione


   Farmaco antigenico s.c.
        Dosi crescenti
        Settimanalmente, per 3-5 anni

   Meccanismi
        ↑ IgG, ↓ IgE, ↓ istamina
        ↓ linfociti Th2, ↑ Th1

   Tossicità
        Locale
        Sistemica
          • Shock anafilattico

Reazioni allergiche

   II tipo (citotossiche autoimmuni) Emolisi da farmaci
        il farmaco si lega a componenti cellulari
        IgG e IgM
        attivazione complemento o cellule killer con lisi cellulare
        anemia emolitica lupus eritematoso porpora trombocitopenica


   III tipo (immunocomplessi) Alveolitiche allergiche
        complessi farmaco-anticorpo in circolo
        infiammazioni locali vasculiti, malattia da siero, glomerulonefrite, miocardite, ecc.
         sulfonamidici, fenitoina, penicillina


   IV tipo (o ritardate cellulo-mediate) Dermatiti da contatto
        linfociti T e macrofagi attivati con formazione di infiltrati senza anticorpi
        dermatite da contatto

DIFFERENZE TRA IDIOSINCRASIA E FARMACOLLARGIA
         IDIOSINCRASIA                         FARMACOALLERGIA

È presente dalla nascita            Si può manifestare in qualunque periodo
                                    della vita
I farmaci che la provocano NON      I farmaci che la provocano hanno
sono antigeni                       caratteristiche di antigeni
È presente la relazione dose-effetto Le manifestazioni allegiche sono in genere
                                     dose-indipendenti
Terapia con antagonisti quando      Terapia standard (es. nello shock anaf:
possibile                           adrenalina, cortisonici, antiistaminici)
Le manifestazioni sono diverse da   Le manifestazioni allergiche sono uniformi
farmaco a farmaco e spesso          (es. shock anafilattico, asma bronchiale)
ripetono gli effetti del            indipendenti dal farmaco
sovradosaggio

PRINCIPALI FARMACI ALLERGENICI
Farmaci                                    Incidenza
Penicilline semisintetiche                 > 2%
FANS
Sulfamidici (cross-reattività con
tiazidici, solfaniluree, furosemide)

Penicillina                                < 2%
Cefalosporina
Nitrofurani
Barbiturici
Diazepam
Isoniazide
Insulina                ANCHE POSSIBILE UN MECCANISMO
Fenitoina                 DI TIPO NON-IMMUNOLOGICO

Reazioni pseudoallergiche
     Manifestazioni compatibili con meccanismi immunologici ma non immunomediate
     Non vi è sensibilizzazione


   reazioni a mezzi di contrasto causate da             
   Mezzi di contrasto
    degranulazione di mastociti e basofili (atopia       
   Aspirina, FANS
    è fattore di rischio)
                                                         
   Soluzioni iperosmolari

   asma da aspirina e antiflogistici non steroidei
    (da azione sul metabolismo dell’acido                
   Plasma expanders
    arachidonico, in soggetti con asma o                 
   Polipeptidi basici
    iperreattività delle vie aeree) per liberazione di
                                                                 Polimixine, ACTH
    leucotrieni

   crossreattività di farmaci in queste reazioni        
   ACE inibitori
    dipende da funzione comune, non da struttura         
   Oppiacei
    comune.

Reazioni avverse

   farmacoabitudine o tolleranza
        riduzione o scomparsa degli effetti farmacologici dopo uso
         ripetuto del farmaco (farmacocinetica e farmacodinamica)

   tachifilassi
        riduzione o scomparsa degli effetti farmacologici dopo poche
         somministrazioni

   reazioni fototossiche e fotoallergia
        lesioni cutanee simili all'ustione solare, causate dalla
         formazione di metaboliti tossici per azione dei raggi solari

   dipendenza fisica
        sindrome da astinenza

Durata brevetto farmaco

Certificato di protezione supplementare

CLASSIFICAZIONE PER TIPO
A (dose-dipendenti)              - Relativamente frequenti
(Effetti collaterali)            - Correlate al meccanismo d‘azione del farmaco
                                 - Prevedibili
                                 - Bassa mortalità
Es: ipotensione da antiipertensivi; midriasi da anticolinergici ecc.

B (non dose-dipendenti)              -Rare
                                     -Non correlate al meccanismo d’azione
                                     -Imprevedibili
                                     -Elevata mortalità
Es: ipersensibilità alla penicillina; epatotossicità da alotano ecc.

C (dose- e tempo-dipendenti)     -Rare
                                 -Legate al trattamento ripetuto
Es: soppresione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene da corticosteroidi

CLASSIFICAZIONE PER TIPO
D (ritardate)                               -Rare
                                            -Generalmente dose-dipendenti
                                            -Si manifestano diverso tempo dopo l’uso
Es: discinesia tardiva da neurolettici, cancerogenesi

E (da sospensione)                          -Rare
                                            -Si manifestano subito dopo la sospensione

F (da inefficacia terapeutica)              - Relativamente frequenti
                                            - Dose-dipendenti
                                            - Spesso causate da interazioni tra farmaci

Es: ridotta efficacia di contraccettivi orali usati in associazione ad induttori enzimatici.
Lotti inefficaci. Generici.

Reazioni avverse di tipo A: Caratteristiche, difficoltà di identificazione e metodologie appropriate per
identificarle e differenziarle.

                                                                                  Metodologie per
      Caratteristiche                 Difficoltà di identificazione
                                                                                  l’identificazione
Relativamente frequente (> Può sembrare coincidente (es. nausea,          Trials clinici (fase III e IV)
1/100)                     vertigine)
Dose-dipendente e             E’ rara a dosi basse o moderate             Studi di follow up
connessa alla azione
farmacologica
Può esistere, o mancare,      Manca di una appropriata relazione          Monitoraggio di eventi di
una relazione temporale       temporale                                   prescrizione
Può, o non, avere carattere Occorre in situazioni particolari (escluse Rapporti aneddotici o
di specificità              nei trials)                                spontanei
Può, o non, essere seria      Può essere dovuta ad interazioni            Studi sperimentali (es. sugli
                                                                          animali)
Può essere studiata           Ha un meccanismo non chiarito
sperimentalmente
Può essere prevedibile        Gli studi sperimentali possono essere
                              difficoltosi (es. cefalea negli animali)
                              Insorge in politerapia

Reazioni avverse di tipo B: Caratteristiche, difficoltà di identificazione e metodologie appropriate per identificarle e differenziarle.

              Caratteristiche                      Difficoltà di identificazione                 Metodologie per l’identificazione
Poco frequente (spesso < 1/1000) e con       La reazione è rara o molto rara           Segnalazione spontanea
una frequenza di fondo bassa
Esistono fattori (spesso ancora ignoti) di   La reazione è inaspettata e/o             Monitoraggio di eventi di prescrizione
predisposizione                              imprevedibile
Meccanismo patogenetico spesso ignoto Non esiste una appropriata relazione Studi caso-controllo e sorveglianza caso controllo
                                      con la dose
Esiste una indicativa relazione temporale Spesso manca di un test diagnostico Cartelle cliniche
E’ specifica per il farmaco                  Può non essere riproducibile              Grandi banche dati di morbidità e farmaco-
                                             sperimentalmente                          utilizzazione e record linkage
E’ spesso seria, ma reversibile              Insorge quando il farmaco è assunto
                                             in politerapia

Reazioni avverse di tipo C: Caratteristiche, difficoltà di identificazione e metodologie appropriate per identificarle e differenziarle.

              Caratteristiche                             Difficoltà di identificazione                   Modalità di identificazione
Aumentata frequenza di malattia                Inaspettata, imprevedibile                         Studi caso-controllo
"spontanea". La frazione indotta dal
farmaco può essere piccola
                                               Spesso con una frequenza di fondo                  Studi di follow up per lungo periodo
                                               (relativamente) elevata
Meccanismo incerto                             Può non essere riproducibile spontaneamente Grandi banche dati di morbidità e
                                                                                           farmaco-utilizzazione e record linkage
Avviene dopo intervalli di tempo casuali o Fattori causali multipli                               Monitoraggio di eventi di prescrizione
dopo un lungo periodo di induzione                                                                per lungo periodo
Ha spesso caratteristiche di specificità       Storia farmacologica multipla ed incompleta

E’ spesso grave e persistente                  Assenza di confronti adeguati (pazienti non
                                               trattati)
                                               Elevato potenziale di confusione

I RECETTORI

   Sono recettori per i farmaci:

•   recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni
•   enzimi
•   canali ionici
•   acidi nucleici


   I recettori determinano le relazioni quantitative tra dose ed effetti
    farmacologici


   I recettori sono responsabili della selettività dell’azione farmacologica

Interazione tra farmaco e recettore

SITI BERSAGLIO MOLECOLARI
Proteine: insetticidi, monossido di carbonio
Coenzimi: CCl4 e NADPH
Lipidi: solventi organici, ioni mercurio
Acidi nucleici: agenti alchilanti

                 Siti di attacco cellulare

 Membrana cellulare (permeabilità, fluidità e mobilità)
 Perossidazione lipidica (produzione di aldeide malonica e alcani)
 Danneggiamento dei sistemi redox (stress ossidativo)
 Inibizione della formazione di ATP: arresto del metabolismo
 Inibizione della sintesi delle macromolecole
 Omeostasi del calcio: CCl4, bromobenzene, acetaminofene,
cadmio

Azione di Tossici / Farmaci - Definizioni

Ligando: qualunque molecola che si lega a una macromolecola biologica

Enzima:      biocatalizzatore endogeno; converte 1 o più substrati in 1 o più
prodotti

Inibitore:   ligando che previene il legame di un substrato al suo enzima, in
modo sia diretto (competitivo) che indiretto (non competitivo), reversibilmente o
irreversibilmente.

Trasportatore:      proteina che trasporta ioni o molecole lungo la membrana
cellulare contro un gradiente di concentrazione e con consumo di energia.

Agonista: ligando di un recettore che media la risposta recettoriale.

Antagonista:      ligando che impedisce l’azione dell’agonista in modo diretto
(competitivo) o indiretto (allosterico).

Agonista parziale:      antagonista (ad alta affinità) che di per sé ha un’attività
intrinseca più o meno pronunciata.

Molecola effettrice allosterica:        ligando che modifica la funzione di una
proteina cambiando la sua struttura 3D o in grado di modulare l’affinità di un
recettore per un ligando (es. benzodiazepina / recettore del GABA).

Interferenza chimico-fisica


 riduzione od annullamento dell'azione
      Incompatibilità
        • interazioni chimico-fisiche nella preparazione farmaceutica
      Antidotismo
        • antidoto interno
               interazioni chimico-fisiche nell'organismo
        • antidoto esterno
               interazioni chimico-fisiche sulla superficie di assorbimento


 utilità negli avvelenamenti

Interferenza tra farmaci

 Indifferenza farmacologica
      più farmaci non interferiscono tra loro

 Interferenza farmacologica
      Effetti
        •   annullati
        •   ridotti
        •   accresciuti
        •   invertiti

ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE

Legame diretto al tossico: Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina
Ab monoclonali, Fab, Fv
Detossificazione enzimatica: Cosubstrati (Na2S2O3)
Enzimi esogeni (rodanasi, AChE)
Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole
etilenico)
Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime
Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH

Antidoti che agiscono farmacologicamente


 Antagonismo recettoriale:
     Naloxone
     Flumazenil
     Atropina
     Ossigeno

Sinergismo


 associazione di farmaci con azioni simili

 sinergismo ADDITIVO
      due azioni di segno identico che si sommano
       matematicamente
        • azione antibatterica penicillina G + ampicillina

 sinergismo con DEGRADAZIONE
      effetto finale minore della somma matematica
        • azione analgesica morfina + buprenorfina

Sinergismo


 sinergismo con POTENZIAMENTO
     effetto finale maggiore della somma matematica
       • noradrenalina + cocaina
       • vasocostrizione

 sinergismo con INVERSIONE
     effetto finale di segno opposto
       • noradrenalina → vasocostrizione
       • ergotamina → vasocostrizione
       • noradrenalina + ergotamina → ipotensione

Interferenza farmacodinamica


 antagonismo
     riduzione od annullamento dell’effetto farmacologico
      agendo sul meccanismo d’azione


 antagonismo recettoriale

 antagonismo funzionale

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Antagonismo competitivo recettoriale

                reversibile/irreversibile
Antagonismo chimico (antidotismo)

                dimercaprolo-metalli pesanti
Antagonismo farmacocinetico

                induzione farmacometabolica
Antagonismo fisiologico

                simpatico-parasimpatico

Antagonismo funzionale


 acetilcolina
      agonista recettore colinergico
      broncocostrizione

 adrenalina
      agonista recettore adrenergico
      broncodilatazione

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Definizione di recettore
Macromolecole o insieme di
macromolecole cellulari deputate
alla trasmissione di un segnale
chimico tra le cellule ed all’interno di
esse

L’interazione tra sostanze
endogene ed esogene ed i loro
recettori è responsabile di un
cambiamento delle funzioni cellulari

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Tipi di legame:
1. A bassa energia

 Interazione
 reversibile

ANTAGONISTI COMPETITIVI

Gli antagonisti competitivi si legano reversibilmente allo
stesso sito a cui si lega l’agonista.

Le due molecole perciò competono per un sito comune.

ANTAGONISTI NON COMPETITIVI

Gli antagonisti non competitivi possono agire con due
    meccanismi:
1. interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sito
    dell’agonista.
2. si legano ad un sito del recettore diverso da quello
    occupato dall’agonista (meccanismo allosterico).

Meccanismo di trasduzione mediato dall’AMPc
         R

       R
                    R

                               E

                               R                                                         R
                                           E                                         E

R = bioregolatore         E = bioeffettore
Rs = recettore; Gs = proteina G stimolatrice; AC = adenilato ciclasi; Pi = fosfato

Stimolazione ed inibizione dell’adenilato ciclasi

RECETTORI