Farmacologia e Tossicologia delle piante officinali - Filippo Caraci - Università degli Studi di Catania
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Università degli Studi di Catania
Corso di Laurea in Scienze Erboristiche
Farmacologia e Tossicologia
delle piante officinali
Filippo Caraci
Obiettivi del corso • Conoscere: • I principi fondamentali della farmacocinetica e della farmacodinamica • Le proprietà farmacologiche e la tossicologia dei principi attivi presenti nelle piante medicinali • Indicazioni e controindicazioni delle piante medicinali • Le interazioni tra farmaci e piante medicinali
Piante medicinali • Il ricorso all’uso delle piante medicinali è molto diffuso in Italia • Due terzi della popolazione mondiale utilizza erbe medicinali (nel Sud del mondo spesso la sola risorsa disponibile) • La fitoterapia è la disciplina medica che consente un uso corretto a scopo preventivo o curativo delle piante medicinali e loro derivati, in relazione alle proprietà farmacologiche dei costituenti chimici presenti nella pianta
Piante medicinali: dati epidemiologici • I farmaci di origine vegetale costituiscono circa il 25% del totale dei farmaci • In Italia circa il 5% della popolazione utilizza la fitoterapia tra le varie medicine non convenzionali (ISS) • Si tratta più spesso di donne (Rapporto 3/2 F/M) spesso di livello culturale elevato • Molti pazienti “ritengono” più sicuri i farmaci di origine vegetale rispetto ai farmaci di sintesi (?)
Il naturale è sempre sicuro?
Definizioni • Farmacognosia: scienza che studia e descrive da un punto di vista sia botanico, che chimico, che farmacologico, sostanze naturali (vegetali, minerali, animali) impiegate come medicamenti o per la preparazione di medicamenti. • Tale scienza si occupa quindi del riconoscimento e della descrizione dei farmaci naturali
Definizioni • Farmacognosia • Riconoscimento: identificazione dei componenti chimici che rendono la droga attiva e caratterizzazione della loro attività farmacologica e terapeutica • Descrizione: identificazione della droga e della pianta che l‟ha prodotta, dei principi attivi che la compongono nella loro totalità e delle preparazioni attraverso le quali la droga va a costituire un medicamento
Definizioni Droga ( secondo OMS) “Sostanza in grado di modificare una o più funzioni quando introdotta nell'organismo". Droga (in Farmacognosia) “corpo vegetale (animale o minerale) o una parte di questo che contiene, insieme ad altri componenti inattivi o di scarso interesse farmacologico, una o più sostanze farmacologicamente attive dette principi attivi della droga”.
Definizioni • Pianta officinale: una pianta capace di fornire sostanze utilizzabili dalle industrie del farmaco, degli alimenti, dei coloranti, dei cosmetici • Pianta medicinale: Ogni vegetale che contiene , in uno o più dei suoi organi, sostanze che possono essere utilizzate a fini terapeutici o preventivi, o che sono precursori di emisintesi chemio-farmaceutiche (WHO 1995)
Le sostanze di origine vegetale in terapia • Le sostanze di origine vegetale dotate di attività farmacologica possono essere utilizzate in terapia con una delle seguenti modalità: • Pianta in toto, fresca o essiccata • Estratti fitoterapici • Singoli costituenti chimici isolati • Molecole ottenute per emisintesi chemiofarmaceutica (ad es diosegenina ormoni steroidei , acido salicilico) • Esistono diverse specialità medicinali il cui principio attivo è dato non da una singola molecola ma da un estratto fitoterapico
Le sostanze di origine vegetale in terapia • Fitocomplesso • E’ il termine generico usato per definire l’insieme, più o ampio, dei principi attivi estratti da una pianta e ritenuti responsabili di una specifica attività biologica • E‟ possibile una sinergia tra i diversi costituenti • L‟attività farmacologica di una pianta in toto è diversa da quella delle singole molecole che hanno struttura e attività farmacologiche diverse • Distinzione tra principi attivi e “inattivi „ ? • In realtà alcuni principi cosidetti “inattivi” possono ridurre l‟attività tossica dei principi attivi o modificarne la biodisponibilità (ad es flavonoidi-atropina)
ERBE MEDICINALI ALIMENTI O FARMACI ?
• La normativa europea definisce i preparati fitoterapici: farmaci di origine vegetale assimilabili a prodotti medicinali aventi come ingredienti farmacologicamente attivi sostanze provenienti da piante. • A livello europeo l‟organismo di controllo su i farmaci e su tutte le sostanze che presentano azione terapeutica è costituito dall'European Medicines Evaluation Agency, in sigla EMEA. All‟interno di questo organismo è stato costituito uno specifico gruppo di lavoro con il compito di rivedere la regolamentazione europea attualmente esistente sui farmaci vegetali, modificarla, ed eventualmente implementarla al fine di renderla maggiormente funzionale e tale da favorire il loro accesso al mercato mediante le procedure di registrazione europee e la loro circolazione nei Paesi membri, denominato: Herbal Medicinal Products Working Groupe, in sigla HMPWG.
• I prodotti di origine vegetale presenti sul mercato possono essere distinti in due categorie: • Medicinali -specialità medicinali -galenici (Officinali, Magistrali) • Non medicinali - alimenti -integratori -novel foods -prodotti erboristici, cosmetici, additivi per alimenti
ERBE MEDICINALI
Integratori Farmaci
Notifica Registrazione
pre-marketingDirettiva Europea 81/2003 emendata dalla 27/2004
DEFINIZIONE DI MEDICINALE
Ogni sostanza o combinazione di sostanze che presenti
proprietà curative o preventive nei confronti delle
malattie umane
o
Ogni sostanza o combinazione di sostanze che può
essere usata (o somministrata) negli esseri umani
allo scopo di ristabilire, correggere o modificare le
funzioni fisiologiche (ma) esercitando un’azione
farmacologica, immunologica o metabolica o per
diagnosticare una patologia.
Attività sui meccanismi fisiopatologici
propri della malattiaFarmacocinetica
Farmacocinetica La farmacocinetica serve a predire la concentrazione del farmaco nel siero in determinate circostanze. Essa implica la descrizione matematica dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.
La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale,
può essere distinta in tre fasiUn farmaco esercita il suo effetto solo quando
raggiunge il sito d‟azione in concentrazione
sufficiente.
La concentrazione di farmaco in forma attiva nel sito
d‟azione dipende da:
- dose
- assorbimento
- distribuzione
- metabolismo
- eliminazioneFATTORI CHE INFLUENZANO LA
CONCENTRAZIONE DEL FARMACO IN
FORMA ATTIVA NEL SITO D‟AZIONE
ASSORBIMENTO:
- somministrazione sistemica
- somministrazione topica
DISTRIBUZIONE:
- passaggio attraverso compartimenti (separati da membrane
semipermeabili)MECCANISMI DI PASSAGGIO DEI
FARMACI ATTRAVERSO LE
MEMBRANE BIOLOGICHE
MECCANISMI PASSIVI: DIFFUSIONE PASSIVA
ULTRAFILTRAZIONE
MECCANISMI ATTIVI: DIFFUSIONE FACILITATA
TRASPORTO ATTIVO
FAGOCITOSI/ESOCITOSIMODALITÀ DI PASSAGGIO
ATTRAVERSO LE MEMBRANE
BIOLOGICHE
PASSAGGIO INTRACELLULARE:
- ATTRAVERSO I PORI DELLA MEMBRANA
CELLULARE (solo per molecole di p.m.< 100 D)
- ATTRAVERSO LA MEMBRANA CELLULARE
PASSAGGIO INTERCELLULARE:
- ATTRAVERSO LE FENESTRATURE (FENESTRAE)
DI CONTIGUITÀ (a livello dell‟endotelio capillare e dei
glomeruli renali)I farmaci possono passare attraverso pori o fenetrature: di 4-8 Å (membrane di cellule non specializzate) per molecole con p.m. fino a 100 D di 30-40 Å (passaggio attraverso l‟endotelio capillare) per molecole con p.m. fino a 600 D di 600-1000 Å (ultrafiltrazione attraverso l‟endotelio dei glomeruli renali) per molecole con p.m. fino ad 12.000 D
MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO’ AVVENIRE
IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA
PLASMATICA
A B C D E
A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia
del farmaco
B: diffusione attraverso canale
C: diffusione mediata da trasportatore
D: endocitosi in fase fluida
E: endocitosi mediata da recettoreLA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI SI DIFFONDE PER
DIFFUSIONE PASSIVAIL PASSAGGIO ATTRAVERSO LA MEMBRANA
CELLULARE MEDIANTE DIFFUSIONE PASSIVA
dipende da:
coefficiente di ripartizione (Kr)
peso molecolare
coefficiente di dissociazione (PKa)
Ne deriva che:
i farmaci idrofili: si accumulano in fase acquosa e non passano
le membrane cellulari
i farmaci lipofili: si accumulano in fase lipidica e passano le
membrane cellulariCOEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
E‟ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE che indica come un farmaco si distribuisce
in una soluzione contenente H2O e olio:
COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa
= -----------------------------------
RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa
Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente
Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente
Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni,
per esempio:
• per metabolizzazione del farmaco
• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a
seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata
anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di
avvelenamento da barbiturici)Un acido debole, come l’acido acetilsalicilico, varia il proprio coefficiente di ripartizione a seconda del pH dell‟ambiente in cui si trova
La maggior parte dei farmaci viene assorbita per DIFFUSIONE PASSIVA
seguendo la LEGGE DI FICK:
Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d
flusso molare la velocità del passaggio dal compartimento 1 al
compartimento 2
C1 e C2 la concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti
(C)
D coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può
essere identificato come il coefficiente di ripartizione
A area delle membrane che F deve attraversare
d spessore delle membrane da attraversareUN ESEMPIO DI FARMACO A FORMULAZIONE RETARD
I capillari sanguigni hanno un’organizzazione morfo-
funzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano
QUINDI: la
permeabilità del letto
vascolare ad un certo
farmaco è diversa a
seconda del distretto
irroratoLA BARRIERA EMATOENCEFALICA L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraverso le membrane
Nel SNC possono quindi penetrare solamente: • farmaci con un adeguato coefficiente di distribuzione (direttamente dipendente dal coefficiente di ripartizione) • farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione. Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).
ASSORBIMENTO DEI FARMACI
è il processo per mezzo del quale un
farmaco passa dal sito di
somministrazione al torrente
circolatorioFarmaci per via orale • Raggiungono lo stomaco: ambiente altamente acido • Assorbiti dal tratto gastro-enterico nella circolazione portale del fegato: effetto di primo passaggio (first pass)
Effetto di primo passaggio (First Pass Effect) • attraversamento del fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica • metabolismo epatico
Rapidita‟ di comparsa nel sangue • Dipendente dalla velocita‟ di dissoluzione del farmaco • Dipendente dalla velocita‟ di assorbimento dal tratto gastro-enterico
Forme farmaceutiche per os
Piu’ • liquide: sciroppi, elisir
veloci
• sospensioni
• polveri
Piu’ • pillole: capsule, compresse
lenteVia rettale • Assorbimento; effetto di primo passaggio parziale
Via sublinguale • Il farmaco e‟ assorbito attraverso la mucosa della bocca
•Via sublinguale • Latenza breve, assorbimento diretto nel sangue • Effetto di primo passaggio nullo
Vie parenterali • Vie che non coinvolgono il canale alimentare – intradermica (ID) – intramuscolare (IM) – sottocutanea (SC) – endovenosa (EV) – Endoarteriosa (EA) • Latenza?
Via parenterale • Intratecale: all‟interno del canale spinale
Vie topiche: sulla pelle
• Non assorbito in misura apprezzabile
– Il farmaco esplica effetti locali
• Assorbito
– “via transdermica”: lentamente nel corso di una
giornataEsempi di farmaci non assorbiti (di cui non si desidera l‟assorbimento!)
Esempio di farmaco assorbito
Esempio: Nitroglicerina Via Latenza -EV Immediata -SL 1-3 min -Transdermica 40-6- min
Altre vie di somministrazione abbastanza utilizzate sono: VIA TRANSCUTANEA: VIA TRANSMUCOSA:soprattutto attraverso la mucosa vaginale
VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI
• assorbimento variabile, che •è la via più economica •il pz deve essere sveglio e
PER OS dipende da molti fattori e più sicura collaborante
•gli effetti compaiono dopo •possibilità di utilizzo di •l‟assorbimento incompleto
almeno 45-60 minuti PREPARAZIONI RETARD può non permettere il
raggiungimento della
concentrazione minima
efficace
•effetto di primo passaggio
•assorbimento variabile e •ha una latenza d‟azione •parziale effetto di primo
incompleto minore rispetto alla via per os passaggio
RETTALE
•assorbimento rapido •utilizzata in emergenza • corretta assunzione del
•l‟effetto compare dopo pochi •evita l‟effetto di primo farmaco
SUBLINGUALE minuti passaggio •aumentato rischio di effetti
collateraliVIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI
•100% assorbimento •utilizzata in emergenza •aumentato rischio di effetti
ENDOVENA •effetti immediati •possono essere iniettati collaterali
grossi volumi •l‟infusione deve essere
•si possono somministrare lenta
sostanze irritanti diluite (KCl) •non utilizzabile per
sostanze oleose o insolubili
•assorbimento rapido per le •si possono utilizzare volumi •non utilizzabile se il pz. è
soluzioni acquose moderati in terapia con anticoagulanti
INTRAMUSCOLO •lento e prolungato per le •si utilizza per somministrare •dolore o necrosi (rara)
preparazioni a lento rilascio sostanze oleose utilizzando sostanze irritanti
•assorbimento rapido per le •è utilizzata per soluzioni •non utilizzabile per grossi
soluzioni acquose insolubili e per l‟impianto di volumi
SOTTOCUTANEA •lento e prolungato per pellet solidi •dolore o necrosi (rara)
le preparazioni a lento rilascio utilizzando sostanze irritanti
Altre vie parenterali sono definite: VIE D’ORGANOAssorbimento • E‟ influenzato dall‟estensione e dallo spessore della superficie assorbente • Es. nel tratto GE l‟assorbimento e‟ maggiore nel tenue che nel crasso
Superficie
• Polmone:
– Superficie vasta, strato monocellulare
• Mucose:
– Superficie (di applicazione) ridotta, strato
multicellulare
• Pelle:
– Superficie (di applicazione) ridotta, strato
multicellulareSuperficie • Apporto sanguigno alla superficie – GE, polmone, mucose: buono – pelle: variabile
PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE
IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO
DI UN FARMACO
Proprietà chimiche natura chimica
peso molecolare
solubilità
coefficiente di ripartizione
Variabili fisiologiche mobilità gastrica
presenza di cibo nello stomaco
pH nel sito di assorbimento
area della superficie assorbente
flusso ematico
eliminazione presistemicaVARIABILITA’ FARMACOCINETICA
l‟andamento
concentrazione plasmatica digossina (ug/ml)
3 Il grafico mostra della
concentrazione plasmatica di digossina in
seguito a somministrazione allo stesso soggetto
di 4 formulazioni commerciali di digossina
2 prodotta da 3 ditte diverse (B e C sono
formulazioni prodotte dalla stessa ditta)
A
1
B
C
D
0
1 2 3 4 5
tempo (ore)
LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI
DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALICINETICHE DI ASSORBIMENTO
CINETICA DI I ORDINE:
LA QUANTITA’ DI
FARMACO ASSORBITA La maggior parte dei farmaci
NELL’UNITA’ DI TEMPO diffonde per diffusione passiva,
E’ UNA % COSTANTE DI seguendo una cinetica di I ordine
QUELLA CHE RIMANE DA
ASSORBIRE
CINETICA DI ORDINE 0:
LA QUANTITA’ DI Per alcuni farmaci l’assorbimento
FARMACO ASSORBITA avviene attraverso meccanismi di
NELL’UNITA’ DI TEMPO trasporto attivo saturabili (la
E’ COSTANTE velocità di assorbimento dipende
dal numero di trasportatori),
seguendo una cinetica di ordine 0CINETICHE DI ASSORBIMENTO La cinetica di I ordine indica che la quantità di farmaco assorbita in ogni istante è proporzionale alla quantità di farmaco che resta da assorbire; se invece una quantità costante viene assorbita nell’unità di tempo, come avviene per un processo di trasporto attivo saturato, la cinetica viene detta cinetica di ordine 0. Le cinetiche di I ordine sono molto più frequenti nei procesi dominati dalla diffusione e da altri fenomeni passivi, sono cioè molto più naturali e frequenti rispetto alle cinetiche di ordine 0, che richiedono la presenza di processi di trasporto attivi. Un farmaco assorbito per trasporto attivo mostra una cinetica di eliminazione di ordine 0 solo se il trasporto attivo è saturato e lavora a pieno regime, mentre se è sotto saturato, il trasporto tende a divenire proporzionale al legame tra farmaco e trasportatore e perciò alla concentrazione del farmaco, cioè segue una cinetica di I ordine.
Rappresentazione lineare e semilogaritmica
dell’assorbimento di un farmaco secondo una cinetica
di I ordine e di ordine 0
grafico lineare grafico semilogaritmico
100 100
% farmaco da assorbire
50
80
60
10
40
5
20
0
tempoCINETICHE DI I ORDINE
Se un farmaco ha una
concentrazione di 8 g/l e ne viene
8 1 assorbito 1/10 nell’unità di tempo
(minuto), dopo un minuto ne rimarrà
da assorbire 8 - 0.8 = 7,2 g/l e così
0.9
Concentrazione/conc. iniziale
via. Ragionando in termini di frazione,
Concentrazione (gr/l)
se 8 gr/l è = 1, dopo 1 minuto resterà
0.8
0,9, dopo 2 minuti 0,9 - 0,09 = 0,81,
ecc. In generale, se una frazione k
4 0.5 viene assorbita nell’unità di tempo, ne
resterà una frazione (1-k)t dopo t
minuti.
2 0.25 Trasformando la curva in scala
1 semilogaritmica, possiamo introdurre
0.125
un numero, chiamato e in modo tale
0 0
che se k è un numero molto piccolo
2 5 6,9 13,8 20,7
(kCINETICHE DI I ORDINE
Se trasformiamo il grafico precedente
8 2,079
in scala logaritmica, il numero e
diventa la base dei logaritmi naturali.
1,386 Se mettiamo in grafico il logaritmo
4 della concentrazione iniziale (C0)
Log (concentrazione)
rispetto al tempo, l’equazione sarà:
log (C0 x e-kt) = log C0 - kt
Concentrazione (gr/l)
0.693 cioè una retta che partendo dal
2
logaritmo di C0 scende con pendenza
k rispetto al tempo. k è definito anche
come costante di assorbimento, cioè
0
la frazione assorbita nell’unità di
tempo.
La cinetica può essere descritta
1/e -1 come:
0 6,93 13,8 20,9 27,7
tempo (minuti) C = C0 x e-ktCINETICHE DI I ORDINE k è definito anche come costante di assorbimento, cioè la frazione assorbita nell’unità di tempo. Il suo inverso 1/k, definito t è detta costante di tempo dell’assorbimento. Un utile parametro per definire l’andamento della concentrazione del farmaco è il tempo necessario per dimezzarne la concentrazione nel sito di assorbimento, definito come TEMPO DI DIMEZZAMENTO, ovvero EMIVITA di assorbimento, cioè quando C/C0 = 1/2 QUINDI: C = C0 x e-kt C/C0 = e-kt 1/2 = e-kt t1/2 = log (2)/k t1/2 = log(2) x 1/k t1/2 = t x 0,693
La velocità di assorbimento determina il picco
plasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo
Un farmaco viene somministrato
in due muscoli con irrorazione
diversa. Nel primo caso (grafici A
e C) l‟assorbimento ha emivita di
28‟, nel secondo (grafici B e D)
di 84‟.
Le diverse velocità di
assorbimento (linea tratteggiata)
influenzano sia i flussi di
eliminazione (linea continua) che
le concentrazioni plasmatiche (C
e D).
Il tempo di picco corrisponde al
momento in cui i flussi di
assorbimento e di eliminazione
hanno pari valore.La velocità di assorbimento varia a seconda della via di
somministrazione utilizzata
La concentrazione plasmatica di
un farmaco nell’unità di tempo
dipende dalla differenza tra la
quantità assorbita e la quantità
eliminata
Il picco di concentrazione
plasmatica di un farmaco
dipende dalla velocità di
assorbimento: più lento è
l’assorbimento, più basso è il
picco plasmaticoPuoi anche leggere
