Farmacologia Generale - Prof.ssa Mariangela Serra Ricevimento studenti: tutti i giorni previo appuntamento 070/6754136
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Farmacologia Generale Prof.ssa Mariangela Serra Ricevimento studenti: tutti i giorni previo appuntamento mserra@unica.it 070/6754136
Obiettivi del corso l corso si propone di fornire agli studenti nozioni di base di Farmacologia Generale, partendo dai principi di farmacocinetica e farmacodinamica, per illustrare quindi gli effetti delle principali classi di farmaci, sia a livello cellulare che sugli organi e apparati. Verrà inoltre sottolineata l’importanza dei farmaci quali strumenti di indagine per la comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari alla base dei processi fisiologici. Gli obiettivi sopradescritti verranno perseguiti attraverso lo svolgimento di lezioni frontali e lezioni in laboratorio. Lo studente deve possedere conoscenze sulla biochimica e fisiologia della cellula e dei meccanismi fisiologici dei diversi apparati.
FARMACOLOGIA GENERALE Lezioni teoriche (7 CFU) Basi della farmacologia: Farmacocinetica, farmacodinamica, metabolismo dei farmaci Principi di farmacologia del sistema nervoso autonomo periferico: Sistema nervoso parasimpatico Agonisti e antagonisti del recettore muscarinico Farmaci anticolinesterasici Farmaci attivi sulla placca neuromuscolare e sui gangli autonomi Sistema nervoso simpatico Agonisti e antagonisti adrenergici Farmaci attivi sul sistema cardiovascolare: Inibitori del sistema renina-angiotensina Calcio-antagonisti Farmacologia del nitrossido
Farmacologia degli eicosanoidi: Metabolismo dell’acido arachidonico Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) Farmacologia dell’istamina Agenti per il controllo dell’acidità gastrica: bloccanti della pompa protonica Analgesici oppiacei e loro antagonisti Farmacologia del sistema degli endocannabinoidi Principi di farmacologia endocrina Farmacologia della corteccia surrenale Estrogeni e progestinici Tossicodipendenza Effetti dell’esposizione ripetuta alle sostanze Sostanze d’Abuso Etanolo, Cannabis, Cocaina, Eroina, Anfetamine, Psichedelici Laboratorio
LEZIONI FRONTALI
Inizio ore 9:00
LUNEDI’
MERCOLEDI’
VENERDI’
LABORATORIO
POMERIGGIO
MERCOLEDI’
calendario sarà
pubblicato
MODALITA’ D’ESAME
PROVA INTERMEDIA
ESAME FINALE
Scritto I Sessione di giugno
Orale Altre Sessioni
Avviso Le lezioni saranno disponibili sul sito docente: Didattica materiale didattico Password: farmaco2018
FARMACODINAMICA FARMACOCINETICA
FARMACOCINETICA VS FARMACODINAMICA
movimento azione
entrare
uscire
Farmacocinetica: come si modifica la concentrazione del farmaco
spostandosi attraverso i differenti compartimenti del corpo
Farmacodinamica: come il farmaco esercita il suo effetto nel corpo
(potenza ed efficacia; interazione farmaco-recettore)Componenti della farmacocinetica (In e Out) A
D
Assorbimento
M
Processo attraverso il quale il farmaco entra nel circolo sanguigno E
Processi che avvengono prima dell’ingresso del farmaco nella circolazione
sistemica
Distribuzione
Processi che disperdono il farmaco nei fluidi e nei tessuti dell’organismo
Metabolismo Biotrasformazioni/Eliminazione (fegato)
Trasformazione irreversibile di un farmaco in un metabolita
Eliminazione Escrezione (fegato e rene)
Eliminazione del farmaco dall’organismoASSORBIMENTO = PROCESSO ATTRAVERSO IL QUALE IL FARMACO
ENTRA NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA
ASSORBIMENTO DIPENDE DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PER
OS
Orale
Farmaco
inghio6to
Sublinguale
Farmaco
so8o
la
lingua
Buccale
Farmaco
all’interno
della
guancia
Buccale
INIEZIONE
(Polmonare)
EV
Endovenosa
IM
Intramuscolare
SC
So8ocutanea
IA
Intrarteriosa
Intratecale
Nello
spazio
subaracnoideo
POLMONARE
RETTALE
TOPICA
TRANSDERMICA
Transre8ale
transcutanea
CONCETTI FONDAMENTALI
massa
[Concentrazione] =
volume
Massa = la quantità di farmaco (unità di misura = mg)
Volume = unità di misura L, mL, cc (cc = 1 centimetro cubico = 1 mL)
Volume del sangue = 5 L [plasma] = Volume sangue - ematocrito
Volume del plasma = sangue – cellule = 2.5 L
Quale è la concentrazione plasmatica di 10 mg di farmaco X assorbito al 100% ?
[plasma]
=
10
mg
=
4
mg/L
2.5
L
1 caso) I.V. bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione
Circolazione sistemica
Concentrazione plasmatica
massa
[Concentrazione] =
volume
10 mg
[plasma] = =
4 mg/L
2.5 L
10 ml x 1mg/ml = 10 mg Area sotto la curva = AUCI.V. Tempo 4
h
Volume Conc. =
Quantità farmaco massa
x
siringa siringa somministrata2 caso) Per OS bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione
Circolazione sistemica
10 mg
Concentrazione plasmatica
Assorbimento
Fegato
4
Stomaco Intestino
0.5
mg
2
2.5
mg
2.0
mg
circa 6h Tempo
Totale perso = 5 mg
5 mg AUC P.O < AUC I.V.
[plasma] = =
2 mg/L
2.5 LAUC PO / AUC I.V = Biodisponibilità. Con il termine biodisponibilità si fa riferimento alla quantità percentuale della dose di farmaco somministrata che raggiunge in forma attiva il circolo ed è quindi disponibile per le azioni sistemiche
AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilità.
AUC I.V
quantità di farmaco che arriva al plasma, è il 100% di
quella somministrata = DOSE
Prima dell’assorbimento
AUC P.O
reale dose del farmaco che arriva al plasma
Dopo l’assorbimentoRicapitolando
La farmacocinetica studia ……….
Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Escrezione
massa massa assorbita = massa disponibile
[Concentrazione] =
volume
AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilità.
Via di somministrazione
Distribuzione
Da distretto vascolare ad extravascolare
muscoli, tessuto
Spazio extravascolare adiposo, spazi
vasi intestiziali e spazi
intracellulariDistribuzione
Processi che disperdono il farmaco nei fluidi e nei tessuti dell’organismo
Da distretto vascolare ad extravascolare (muscoli, tessuto adiposo,
spazi intestiziali fra le cellule
Spazio
extravascolare
vasi
1 caso) I.V. bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione
Concentrazione plasmatica
Circolazione sistemica
massa
[Concentrazione] =
volume
Tempo
10 mg
[plasma] =
=
4 mg/L
2.5 L3 caso) I.V. bolus plasma + compartimenti extravascolari + no escrezione
massa
[Concentrazione] =
volume
10 mg
10mg
t
0
[C0] = =
4mg/L
Plasma 2.5 L
2.5 L
C. extravascolari
Endotelio 7.5 L
vascolare
massa totale assorbita
[Conc.Ideale] =
volume di distribuzione
Concentrazione plasmatica
Vd
4 10mg 10
mg
1
mg
t
1h
[Ci] =
=
=
2.5 L + 7.5 L
10L
L
2
0 1 2 3 4
TempoPlasma 2.5 L
C. extravascolari
Endotelio 7.5 L
vascolare
massa totale assorbita (10 mg)
Vd =
[Conc. Plasmatica]
Quando il passaggio è ostacolato, Il Vd è bassoPlasma 2.5 L
C. extravascolari
Endotelio 7.5 L
vascolare
massa totale assorbita (10 mg)
Vd =
[Conc. Plasmatica]
Quando il passaggio è facilitato, Il Vd è alto
VOLUME DI DISTRIBUZIONE APPARENTEVOLUME DI DISTRIBUZIONE
Non è una variabile
Molecole ad
alto peso
molecolare Molecole ad
basso peso
Per i farmaci che “preferiscono” il plasma = Vd basso molecolare
Per i farmaci che “preferiscono” il compartimento extravascolare= Vd alto
Altri fattori
Legame alle proteine plasmatiche
Lipofilicità
PatologieLegame alle proteine plasmatiche
Metabolismo di primo passaggio(fegato) Metabolismo prima di raggiungere la circolazione sistemica Se il farmaco arriva alla vena porta sarà soggetto al metabolismo di primo passaggio NOTA: Il fegato può metabolizzare solo una frazione del farmaco somministrato nel 1 passaggio
Metabolismo del farmaco prima di raggiungere la circolazione sistemica
Farmaco Attivo Farmaco Inattivo
Farmaco Inattivo Farmaco Attivo
Perché e come metabolizziamo i farmaci ?
Enzimi
Farmaco A Farmaco B =
Aumento polaritàBiotrasformazioni
Enzimi del metabolismo degli xenobiotici
Tipi di reazioni Enzima
Fase I Citocromo P450
Ossidazione Alcol deidrogenasi
Aldeide deidrogenasi
Monossigenasi flaviniche
Monoaminossidasi
Riduzione Chinone reduttasi (DT diaforasi)
Citocromo P450 reduttasi
Idrolisi Epossido idrolasi
UDP glucuronil transferasi
Fase II
Solfotransferasi
Coniugazione
N-acetil transferasi
Metiltransferasi
Coniugazione con amminoacidi
Glutatione transferasiNella fase I vengono introdotti o smascherati gruppi
polari per azione di ossidasi
R OH R COOH
CYP (Cythocrom P 450 family)
Farmaco +O2 + NADPH Farmaco* + H2O + NADP+
O
Le forme di CYP 450 che nei microsomi epatici presiedono
alla trasformazione degli xenobiotici appartengono a tre
principali tipi di geni:
CYP1 CYP2 CYP3
CY P2 D 6 CY P2 E 1
CY P 2 C1 9
CY P 2 C1 8
other
CYP2C9 CYPs
CYP1A2
CYP2C8
CYP2B6 CYP3ALocalizzazione intracellulare
Il citocromo P450 degli eucarioti è ancorato alle membrane
microsomiale e mitocondriale
Gli enzimi P450 predisposti al metabolismo degli xenobiotici si
trovano soprattutto nel reticolo endoplasmatico del fegato
Il citocromo P450 microsomiale
è legato alla membrana del
reticolo endoplasmatico tramite
la regione N-terminale
idrofobica che forma un’elica
transmembrana.Enzimi del metabolismo degli xenobiotici
Tipi di reazioni Enzima
Fase I Citocromo P450
Ossidazione Alcol deidrogenasi
Aldeide deidrogenasi
Monossigenasi flaviniche
Monoaminossidasi
Riduzione Chinone reduttasi (DT diaforasi)
Citocromo P450 reduttasi
Idrolisi Epossido idrolasi
UDP glucuronil transferasi
Fase II
Solfotransferasi
Coniugazione
N-acetil transferasi
Metiltransferasi
Coniugazione con amminoacidi
Glutatione transferasiCONIUGAZIONE
Nella fase II la molecola endogena (ENDOX) dona
una sua porzione allo xenobiotico (D)
D+ENDOX DX+ENDOReazione Enzima Gruppo funzionale coinvolto Glucuronazione UDP-glucuroniltransferasi -OH; -COOH, NH2, SH Solfatazione Solfotranferasi -OH; NH2, SO2NH2 Metilazione Metiltransferasi -OH; NH2 Acetilazione Acetiltransferasi -OH; NH2, SO2NH2 Coniugazione con amminoacidi CCOH Coniugazione con Glutatione-S-Transferasi -OH Glutatione
Escrezione: eliminazione del farmaco dall’organismo 1) Escrezione renale 2) Escrezione biliare e fecale 3) Escrezione attraverso il sudore 4) Escrezione nel latte 5) Escrezione polmonare
Velocità di eliminazione
Rate del metabolismo
I ordine ordine zero
Cinetica di I ordine
Cinetica di ordine zero tossico
Cinetica di I ordine
Concentrazione plasmatica
Concentrazione plasmatica Rate del metabolismo
il rate è dipendente dalla concentrazione plasmatica
Cinetica di ordine zero
Concentrazione plasmatica NO Rate del metabolismo
il rate è indipendente dalla concentrazione plasmaticaCinetica di I ordine Cinetica di ordine zero
Concentrazione plasmatica rate del metabolismo Concentrazione plasmatica NO rate del metabolismo
Il rate è dipendente dalla concentrazione plasmatica Il rate è indipendente dalla concentrazione plasmatica
Il rate del metabolismo è proporzionale Il rate del metabolismo è costante
alla concentrazione del farmaco
Emivita del farmaco è costante
tempo necessario per metabolizzare il 50% del farmaco
Proporzione costante 50%
=
tempo 1hCinetica di I ordine Cinetica di ordine zero
50% 2 mg/L
Proporzione costante = Quantità costante
=
1h 1h
Concentrazione plasmatica
Concentrazione plasmatica
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Tempo (h) Tempo (h)Cinetica di I ordine Emivita = t1/2
La pendenza è proporzionale al rate di eliminazione (K)
t1/2 0.963 0.963 x Vd
= ------------------- =
-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐
k CL
Clearance
Concentrazione plasmatica
Concentrazione plasmatica
8
*
8
*
pendenza
4
*
4
*
2
*
2
1
*
*
1
0.5
0.5
*
*
*
*
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Tempo (h) Tempo (h)
Plot lineare X e Y lineari Plot semi-log: X lineare, Y s. logaritmicaClearance è una misura dell’eliminazione =
ml/min
Velocità di eliminazione = mg/min
Viene definita come =
Conc. plasmatica del farmaco = mg/ml
È il volume del plasma da cui il farmaco è completamente rimosso nell’unità di tempo
Escrezione renale
Escrezione biliare e fecale
Escrezione polmonareEscrezione renale= filtrazione-riassorbimento + secrezione
ASSORBIMENTO L’entità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente da: ü Via di somministrazione ü Forma farmaceutica ü Liposolubilità ü Per via orale dal pH dell’ambiente e dalla costante di dissociazione (pKa) ü Flusso sanguigno nel sito di assorbimento ü Superficie totale disponibile per l’assorbimento ü Tempo di contatto con la superficie di assorbimento
Passaggio dell’aria nel tratto respiratorio naso e bocca→ trachea→ bronchi→ bronchioli→ alveoli
ASSORBIMENTO ATTRAVERSO LA PELLE
DIFFUSIONE PASSIVADISTRIBUZIONE VERSO IL BERSAGLIO
Passaggio dal sangue alle cellule
Diffusione passiva
Trasportatori di membranaLa velocità e l’entità di distribuzione dipendono da vari fattori: il flusso ematico liposolubilità affinità per i diversi compartimenti legame alle proteine plasmatiche Le concentrazioni nel sangue e nei tessuti possono essere diverse tra loro
Meccanismi che facilitano la distribuzione al bersaglio
Meccanismi che ostacolano il raggiungimento del bersaglio
distribuzione a siti di deposito
legame con proteine intracellulari
escrezione dalla cellula
barriere specializzateIl cervello è densamente vascolarizzato Corteccia visiva primaria Corteccia prefrontale
luminal
abluminalPRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA
VARIABILITÀ NEL METABOLISMO DEI
FARMACI
Ø Induzione o inibizione da farmaci concomitanti o
fattori ambientali
Ø Stati fisiologici (età, sesso)
Ø Stati patologici
Ø Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni
presenti in >1% popolazione)INTERAZIONI: cause Inibizione del metabolismo Induzione del metabolismo Alterazione nell’assorbimento Alterazione dell’escrezione Interazioni farmacodinamiche
INTERAZIONI: effetto Effetto additivo à 10 + 10 = 20 Effetto sinergico à 10 + 10 = 50 Potenziamento à 0 + 10 = 30 Antagonismo à 0-2 + 10 =
Induzione
del
CYP2E1
da
parte
dell’etanolo
CYP2E1
Esempio di polimorfismo a livello di citocromo P450
- CYP3A4: responsabile dell’80 %
del metabolismo della
- CYP2D6: responsabile del 10-20%
del metabolismo di codeina
Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31
Case report:
Perdita di coscienza (score 6 nella
scala del coma di Glasgow)
Insufficienza renale acuta per
accumulo glucuronidi
75% della codeina totale veniva
trasformato in morfina e rispettivi
metaboliti rispetto al 10%
dell’individuo normale
Asian flush
alcol acetaldeide Acido acetico
ADH
tossica ALDH
2
2 varianti
Variante normale = ALDH2*1
Eterozigoti 100x lento
Variante anormale = ALDH2*2
Omozigoti non funzionaleFarmacogenetica:
basi ereditarie delle differenze tra gli individui
nell’azione dei farmaci
Metabolizzatori Lenti (PM): incapacità di utilizzare la via del
CYP
Metabolizzatori Intermedi (IM): capacità fortemente
diminuita
Metabolizzatori Normali (EM): capacità normale
Metabolizzatori Ultrarapidi (UM): capacità eccessivaCambiamento
nella
concentrazione
ed
emivita
del
farmaco
nel
sangue
Drug concentration
100 100 100
0 0 0
^me
^me
^me
normal
à
metabolism
metabolism
à
metabolism
drug
concentra^on
drug
concentra^on
à
à
à
à
adverse
effects
therapeu^c
efficacy
Per indurre un effetto farmacologico un agente deve: üinteragire con siti specifici ad appropriata concentrazione per tempo sufficientemente lungo
Assorbimento
Forma Dissoluzione
Farmaco
Distribuzione
Farmaco
farmaceutica in soluzione in circolo
Metabolismo
Escrezione
Effetto Complesso
farmacologico Farmaco-Recettore
66
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