Farmacocinetica assorbimento, distribuzione - Studia l'evoluzione temporale delle concentrazioni di un
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Farmacocinetica
assorbimento, distribuzione
Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un
farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi
e tessuti dell’organismo
OBIETTIVI
Sviluppare nuovi farmaci
Selezionare la via di
somministrazione
Scegliere la forma farmaceutica
Conoscere la capacità di accesso
ad organi e tessuti
Conoscere le vie metaboliche
Caratterizzare i processi di
eliminazione
Stabilire le relazioni con la L’effetto biologico
risposta farmacologica di un farmaco è
funzione della dose
Migliorare i risultati dei somministrata
trattamenti
Assorbimento
L’assorbimento di un farmaco è il
suo trasferimento dalla sede di
somministrazione al torrente
circolatorio
……..comporta il passaggio di membrane cellulari
Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche
in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche
Caratteristiche del farmaco Passaggio attraverso le membrane
biologiche
Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con - Filtrazione attraverso i pori
diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua,
urea, alcool)
Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) - Diffusione semplice della forma indissociata.
Il trasferimento dipende dal pKa della sostanza
e dal gradiente di pH ai due lati della
membrana
Sostanze idrosolubili non ionizzate con - Diffusione facilitata senza dispendio
diametro superiore a 4 Å (glucosio) energetico per mezzo di un trasportatore
Acidi e basi organiche ionizzate -Trasporto attivo con dispendio energetico
mediante un trasportatore
- Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)
Proteine ed altre grosse molecole
Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche
in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche
Caratteristiche del farmaco Passaggio attraverso le membrane
biologiche
PROCESSO PASSIVO
Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con - Filtrazione attraverso i pori
diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua,
urea, alcool)
Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) - Diffusione semplice della forma indissociata.
Il trasferimento dipende dal pKa della sostanza
e dal gradiente di pH ai due lati della
membrana
MECCANISMO DI TRASPORTO
Sostanze idrosolubili non ionizzate con - Diffusione facilitata senza dispendio
diametro superiore a 4 Å (glucosio) energetico per mezzo di un trasportatore
Acidi e basi organiche ionizzate -Trasporto attivo con dispendio energetico
mediante un trasportatore
- Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)
Proteine ed altre grosse molecole
PARTIZIONI E DIFFUSIONE
ATTRAVERSO LA MEMBRANA
Fase acquosa Fase acquosa
Fase lipidica
K1 K2 K3
1° PARTIZIONE DIFFUSIONE 2°PARTIZIONE
[farmaco] nella fase oleosa
Coefficiente di ripartizione (P) -----------------------------------
[farmaco] nella fase acquosa
MOLECOLA CON P BASSO MOLECOLA CON P ALTO
E’ più solubile in acqua che in E’ più solubile in olio che in
olio e quindi sarà catturata acqua e quindi sarà
lentamente dalla fase lipidica, catturata rapidamente dalla
ma sarà ceduta rapidamente fase lipidica, ma sarà ceduta
dall’altra parte. lentamente dall’altra parte.
Il processo 1-2 sarà limitante Il processo 2-3 sarà limitante
1 2 3 1 2 3
MOLECOLA CON P INTERMEDIO
Si verificano le condizioni ottimali di
assorbimento. L’unico fattore limitante
può essere rappresentato dal processo 2
di diffusione all’interno della membrana
che però è molto sottile.
In questo caso la
velocità del
passaggio è regolata
dalla 1° legge di
Fick
1 2 3
A parità di temperatura, di sostanza diffondente e di solvente, la massa
di sale che diffonde attraverso una determinata interfaccia è
direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione attraverso la
superficie, all'area della superficie e alla durata del fenomeno
osservato.
La diffusione passiva di un farmaco
attraverso le membrane è possibile solo se:
Il farmaco è LIPOFILO
Il farmaco non è IONIZZATO
Il farmaco non è LEGATO
•Motilità gastrica
•Presenza di cibo nello stomaco
•pH nel sito di assorbimento
•Area della superficie assorbente
•Flusso ematico
•Eliminazione presistemicaAH H+ A- Costante di diss acida = Ka = [H+] [A- ] / [AH]
Per un acido: percentuale ionizzata = 100
1 + 10(pKa – pH)
Per un base: percentuale ionizzata = 100
1 + 10 (pH – pKa)Il grado di dissociazione dipende dal pH
dell’ambiente in cui si trova
acido acetilsalicilico pKa = 3,4
Stomaco: pH = 1,4
Plasma: pH = 7,4Succo gastrico Plasma Urina
Anione
A-
Acido gli acidi deboli
indissociato
AH tendono ad
accumularsi nei
compartimenti
dove il pH è
più alto, il
contrario fanno
le basi deboli
Base
Base libera
protonata B
BHInfluenza del pH sull’assorbimento di
farmaci nel tratto gastrointestinale
Piloro
pH varia con
il riempimento
dello stomaco
60 farmaci basici
farmaci acidi
Stomaco
duodeno
% farmaco assorbito
pH 1-3.55 50
pH 5-6 aminofenazone
40 chinina
colon
30 ac. acetilsalicilico
digiuno
20
ileo 10
ac. nalidissico
3.6 4.7 7.1 7.8
pH 8 4.3 5.0 7.2 8.0
pH intestinaleENTITA’ DELL’ASSORBIMENTO IN RELAZIONE AI
TEMPI DI CONTATTO CON LA SUPERFICIE
ASSORBENTE GASTROENTERICA
Segmento Velocità Entità pratica di Motilità gastrica
dell’intestino di transito assorbimento
Presenza di cibo nello
5-10 stomaco
Duodeno 15%
min pH nel sito di
assorbimento
Digiuno 2 ore 23% Area della superficie
assorbente
Ileo 3-6 ore 62% Flusso ematico
Eliminazione presistemica
15Effetto della contemporanea assunzione di cibo
sull’assorbimento di alcuni farmaci
somministrati per via orale
Assorbimento ridotto Assorbimento aumentato
Ampicillina Griseofulvina
Amoxicillina Carbamazepina
Rifampicina Propranololo
Aspirina Metoprololo
Isoniazide Spironolattone
Levodopa IdralazinaInterazioni tra farmaci
Vagolitici Rallentano la
motilità intestinale
Vagomimetici Accelerano la
motilità intestinale
Antiacidi Modificano il pH
gastrico
Cortisonici Effetti lesivi sul
tubo gastroentericoVariabilità farmacocinetica
di 4 preparazioni di digossina
A
3,0
B1
digossina plasmatica ( g/ml)
2,5 B2
C
2,0
Effetto di primo passaggio
1,5
Solubilità del farmaco
1,0 Forma farmaceutica
0,5
0,0
0 1 2 3 4 5
Tempo (h)
Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di
digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano
preparate dalla stessa dittaRiassumendo: quali sono i fattori che condizionano
l’assorbimento di un farmaco?
Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica,
stabilità, solubilità….
Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie
assorbente, perfusione dell’area assorbente,
specie, razza, età, stato nutrizionale,
stato di salute…..
Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata
del contatto con la superficie
assorbente….
Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze,
condizioni fisiche (es. temperatura)…..Modalità di applicazione e decorso temporale
della concentrazione del farmacoCurva tempo-concentrazione
Parametri
importanti
CMA
CMT
Cmax
Tmax
T1/2Quando le dosi sono ripetute? curva tempo-concentrazione
Un parametro importante: la biodisponibilità di un farmaco E’ la percentuale di farmaco somministrato che raggiunge il circolo sistemico e che si distribuisce
Cinetiche di assorbimento
I farmaci che vengono assorbiti per
diffusione passiva seguono una cinetica di
I ordine (esponenziale)
I farmaci che vengono assorbiti per
trasporto attivo seguono una cinetica di
ordine 0 (retta in grafico lineare)CINETICA DI ASSORBIMENTO DI PRIMO ORDINE
100 mg 10 mg (10 %) 10 mg
9 mg (10 %)
90 mg 19 mg
farmaco farmaco nel plasma
da assorbire 8.1 mg (10 %)
81 mg 27.1 mg
7.29 mg (10 %)
72.9 mg 34.39 mg
farmaco assorbito
La quantità di farmaco assorbita è dipendente dalla quantità di farmaco
ancora da assorbireCINETICA DI ASSORBIMENTO DI ORDINE ZERO
(trasporto saturato)
100 mg 10 mg 10 mg
farmaco 10 mg
90 mg 20 mg farmaco nel plasma
da assorbire
10 mg
80 mg 30 mg
farmaco assorbito
La quantità di farmaco assorbita è indipendente dalla quantità di farmaco
ancora da assorbireAttenzione alla scala dei valori riportati sui grafici!!!
CINETICA DI I° ORDINE
Nell’unità di tempo viene assorbita (attraverso meccanismi
diffusionali o trasporti non saturati) una frazione costante di
farmaco, che è proporzionale alla quantità
che resta da assorbire
CINETICA DI ORDINE ZERO
Nell’unità di tempo viene assorbita una quantità costante di
farmaco, che dipende dalla disponibilità dei siti di trasporto:
caratteristiche dei processi saturabiliDistribuzione
processo per mezzo del quale un farmaco
passa da un distretto corporeo all’altro
fino a raggiungere il sito d’azione,
ovvero dal sangue ai vari compartimenti
dell’organismoFattori che influenzano
la distribuzione di un farmaco
Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco:
grado di ionizzazione
liposolubilità
peso molecolare
Fissazione proteica della molecola
Irrorazione degli organi
cervello, cuore, fegato, reni
Affinità specifica dei tessutiProcesso di ripartizione in tre fasi liquide:
plasma
fluidi extracellulari
fluidi intracellulari
sangue tessutoVolume apparente di distribuzione
Vd = Dose somm./ Conc. Plasma
Vd farmaci Compartimento tissutale nel quale
calcolato il farmaco è distribuito
(litri)
5 Eparina, warfarin, furosemide Liquido plasmatico, sistema
vascolare
10-20 Aspirina, ampicillina, Fluido extracellulare (acqua
gentamicina plasmatica e liquido interstiziale)
20-40 Prednisolone, amoxicillina Acqua corporea totale (fluidi extra e
intracellulari)
70 Propranololo, imipramina, Accumulo e legame tissutale
130 Clorochina Elevato accumulo e legame tissutaleInfluenza della idrofilicità/lipofilicità
del farmaco nella distribuzioneUtilità pratica del Volume Apparente di Distribuzione
Vd = D/C
D = quantità di farmaco (dose in mg)
C = concentrazione plasmatica (mg/ml)
Per sapere la quantità di farmaco presente nell’organismo:
Vd x C = D
Per sapere il regime terapeutico (dose necessaria ad
ottenere una concentrazione plasmatica desiderata):
D/Vd = CCalcolo di Vd
in assenza di eliminazione
Calcolo di Vd
in presenza di eliminazioneDiversa permeabilità capillare
PERMEABILITÀ CAPILLARE
giunzione glia
fenestrae
serrata
Lamina basale
Sinusoidi epatici Muscoli lisci e Cervello
Milza striati Midollo spinale
Midollo rosso Glomeruli renali (barriea emato-encefalica)Affinità dei farmaci per i diversi tessuti
Lo stesso farmaco può avere affinità diverse
per i diversi tessuti
Il rapporto tra le concentrazioni di farmaco in
un tessuto e nel sangue all’equilibrio di
distribuzione è definito Kp del tessuto
Kp = Ct/CpStruttura del farmaco:
diverso coefficiente di ripartizione olio/acqua
Kp = 1
Tiopentale
Concentrazione nel SNC
Pentobarbitale
IDROFILIA
Barbitale
Ac. salicilico
15 30 60
Tempo (minuti)Flusso ematico Organo Flusso ematico
ml/min
Kp = 1
Polmoni 2500
Rene 650
Rene
Fegato 650
Concentrazione tissutale
Cuore 100
Cervello 350
Tess. adiposo 100
Cervello Ossa 125
Muscolo a riposo 375
Tess. adiposo
Tempo (minuti)Dove va a finire il farmaco?
Interazione con il bersaglio farmacologico
Dispersione in siti di legame casuali
Siti di deposito e accumulo
Interazione con le proteine plasmaticheLEGAME DEI FARMACI ALLE
PROTEINE PLASMATICHE
Siti di legame in eccesso rispetto alla dose:
la frazione di farmaco legata è alta e la
farmaco frazione libera è bassa.
albumina
La dose di farmaco è in eccesso
rispetto ai siti di legame:
la frazione di farmaco libero è alta
Il farmaco legato non attraversa le membrane
Equilibrio continuo tra parte libera e legataPerché è importante?
Warfarin
anticoagulante (INR=2-3)
legato alla albumina per il 97-99%
Un paziente in trattamento con warfarin colpito da
attacco epilettico: somministrazione di fenitoina:
INR sale a 10.
INR=International Normalised Ratio, indice del tempo di coagulazione.
Circa 1 in condizioni fisiologichePerché è importante?
•Se un farmaco si lega molto alle proteine plasmatiche
è necessario dare una dose di carico per avere un
effetto terapeutico
•Se un farmaco si lega alle proteine plasmatiche e un
altro agente compete per tale legame e lo spiazza:
se era legato per il 70% e viene spiazzato per il 3%
la sua concentrazione libera varia ma non drasticamente!
se era legato per il 97% e viene spiazzato per il 3%
la sua concentrazione libera raddoppia!
EFFICACE TOSSICOFarmaci molto legati... • Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: – FANS – warfarin – ceftiofur – doxiciclina – furosemide – chinidina – diazepam – propranololo – …
Alterazioni della concentrazione delle proteine plasmatiche
in relazione ad alcune condizioni fisiopatologiche
effetto albumine a1-glicoproteine lipoproteine
-- ins. epatica contracc.orali ipertiroidismo
cirrosi sindr. nefrosica traumi
polmonite
traumi
ustioni
età
++ esercizio fisico artrite reumatoide diabete
insuff.renale età (anziano) ipotiroidismo
ipotiroidismo infarto cardiaco sindr. nefrosica
malattia celiacaLa barriera placentare eparina insulina benzodiazepine barbiturici
Compartimenti
I farmaci non penetrano uniformemente nell’organismo
Particolari tessuti possono mostrare concentrazioni di
farmaco superiori o inferiori a quello del plasma
Alcuni tessuti possono comportarsi
in modo analogo al plasma
(si possono considerare un compartimento comune)Modello a un compartimento
Modello a due compartimenti
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