18 ALLEANZA PER IL CAR-T - TERAPIA GENICA
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I QUADERNI DI
quotidianosanità.it
18
TERAPIA GENICA
ALLEANZA
PER IL CAR-T
I QUADERNI DI quotidianosanità.it
18
TERAPIA GENICA
ALLEANZA
PER IL CAR-T
COLLANA I QUADERNI DI quotidianosanità.it Supplemento a quotidianosanità.it Quotidiano online d’informazione sanitaria. QS Edizioni srl Via Boncompagni, 16 00187 - Roma Tel. (+39) 02.28.17.26.15 info@qsedizioni.it iscrizione al ROC n. 23387 iscrizione Tribunale di Roma n. 115/3013 del 22/05/2013 Direttore responsabile Cesare Fassari Direttore editoriale Francesco Maria Avitto Direttore generale Ernesto Rodriquez I diritti di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento totale o parziale con qualsiasi mezzo sono riservati per tutti i Paesi. Roma, gennaio 2019 www.qsedizioni.it www.quotidianosanità.it
Indice PRIMA PARTE
IL NUOVO VOLTO DELLA CURA DEL TUMORE: “THE LIVING THERAPY”
9 1. Come si evolve la lotta ai tumori: tra avanguardia della ricerca e ansia sociale
Gilberto Corbellini
12 2. Il CAR-T: l’innovazione dell’ultima frontiera della medicina personalizzata
Intervista a Andrea Biondi
15 3. I primi passi della ricerca che ci ha consegnato il CAR-T
Chiara Bonini
17 4. LLA e DLBCL: le patologie e il paziente adatto ad essere sottoposto
alla terapia con CAR-T
17 4.1 LLA: il primo grande successo del CAR-T
Franca Fagioli
19 4.2 Una nuova speranza per i pazienti: il caso del linfoma diffuso
a grandi cellule B
Umberto Vitolo
21 4.3 CAR-T: potenziali sviluppi nell’immediato futuro
Robin Foà
23 5. Bisogni non clinici del paziente e dei familiari: prima, durante e dopo
23 5.1 Le associazioni di volontariato dei pazienti per risolvere
i bisogni non clinici dei malati
Intervista a Felice Natale Bombaci
25 5.2 Ho sentito una volta definire il tumore nei bambini uno tsunami
Angelo Ricci
I QUADERNI DI quotidianosanità 5
18. CAR-T
Indice SECONDA PARTE
UNA ROADMAP PER L’ACCESSO ALLA TERAPIA
29 1. CAR-T Team: il valore imprescindibile dell’équipe multidisciplinare
Fabio Ciceri
31 2. Organizzazione e programmazione: una sfida da vincere
con il contributo di tutti
Intervista a Andrea Urbani
35 3. Accesso alle terapie CAR-T e sostenibilità:
le sfide per il Sistema Sanitario Nazionale
Fabrizio Gianfrate
39 4. Verso un CAR-T Network? La rete di Alleanza Contro il Cancro
come modello per accogliere le innovazioni in oncologia
Intervista a Ruggero De Maria
I QUADERNI DI quotidianosanità 6
18. CAR-T
PRIMA PARTE
Il nuovo volto
della cura del tumore:
“The living therapy”
I QUADERNI DI quotidianosanità 7
18. CAR-T I QUADERNI DI quotidianosanità 8
18. CAR-T
PRIMA PARTE / LIVING THERAPY
1. COME SI EVOLVE LA LOTTA AI TUMORI:
TRA AVANGUARDIA DELLA RICERCA
E ANSIA SOCIALE
A CURA DI
GILBERTO CORBELLINI
Gilberto Corbellini La lotta ai tumori origina nel secolo scorso, berto Veronesi dimostravano che la che-
Dipartimento
lentamente e con grandi difficoltà se si pen- mioterapia combinata adiuvante migliora-
di Scienze Umane
e Sociale, Patrimonio sa che, ancora nel 1940, la speranza di vita va il tasso di cura del cancro mammario ope-
Culturale, Università di un bambino colpito da leucemia non era rabile. Gli anni Ottanta vedevano entrare
La Sapienza, Roma cambiata rispetto a un secolo prima, quan- sulla scena dell’oncologia clinica la biologia
do la malattia era stata riconosciuta clini- molecolare e le biotecnologie. Nel 1986 fu
camente. Di fatto, è negli ultimi 50 an- approvato il vaccino contro l’epatite B che
ni che la cura dei tumori ha avuto previene il cancro del fegato. L’anno dopo
un’accelerazione, grazie alla scoperta di si scopriva il ruolo dell’oncogene HER2/neu
farmaci mirati e alla profilazione genetica nella prognosi del cancro mammario, apren-
dei tumori. Le terapie anticancro sono an- do la strada alla approvazione nel 1998 del
date incontro a una evoluzione scandita dai primo anticorpo monoclonale che blocca il
progressi scientifici e dalle conseguenti in- recettore del fattore di crescita epidermico
novazioni tecnologiche, con una sempre cre- (HER2), una proteina sovra-espressa in cir-
scente qualità dei risultati ottenuti. ca il 25% dei casi di cancro del seno.
Nel 1971 il presidente americano Ri- L’immunoterapia e l’immunoprevenzione
chard Nixon, per distrarre il paese del cancro prendevano forma agli inizi de-
dalla guerra nel Vietnam, dichiarava gli anni Novanta, alimentando diverse stra-
guerra al cancro. E superando le sue tegie che usano soprattutto anticorpi mo-
aspettative proprio quella data simbolica noclonali. Nel 1993 Napoleone Ferrara di-
rappresentò il confine dopo il quale la ri- mostrava che un anticorpo diretto contro
cerca di terapie antineoplastiche ebbe un’ac- VEGF può sopprimere l’angiogenesi e la cre-
celerazione incredibile. scita tumorale in modelli preclinici. Nel 1995
Con gli anni Settanta si apriva l’era del- era stato approvato per uso clinico un ini-
l’uso adiuvante della chemioterapia e dei bitore della metilazione del DNA, mentre il
trattamenti endocrini; Elwood Jensen di- National Institute of Cancer varava la spe-
mostrava che il recettore estrogeno di un tu- rimentazione di programmi di screening per
more poteva predire la risposta a una tera- i marcatori biologici precoci dei tumori più
pia ablativa ormonale e Judah Folkman pro- letali e il Genome Anatomy Project (1996).
poneva l’ipotesi che la crescita tumorale di- I primi anni duemila registravano la pub-
pendesse dall’angiogenesi. Nel 1973 era sta- blicazione di libri e articoli che dichiarava-
ta inventata la tecnologia del Dna ricombi- no una sorta di resa nella guerra al cancro,
nante, nel 1975 gli anticorpi monoclonali e ma proprio in quegli anni gli approcci im-
nel 1977 le tecniche di sequenziamento del munologici aprivano nuove aspettative, tra
Dna. Nel 1976 Giovanni Bonadonna e Um- cui terapie basate su tecnologie immunoge-
I QUADERNI DI quotidianosanità 9
18. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY
netiche e citotossiche, con l’affermarsi de-
cisivo dell’idea che le terapie devono essere
sempre più mirate o ritagliate sui pazienti,
cioè personalizzate in quanto pazienti e
tumori sono, in ultima istanza, gene-
ticamente unici.
Il primo farmaco progettato razio-
nalmente per bloccare una tirosina
chinasi anomala che si attiva nella leu-
cemia mieloide cronica entrava nel
mercato nel 2001. L’anno successivo al
Netherlands Cancer Institute si dimostrava
che la profilazione dell’espressione genica
può aiutare a predire l’esito del cancro del
seno.
Numerosi anticorpi monoclonali sono stati
commercializzati negli anni seguenti, a par-
tire dagli “inibitori dei checkpoint im- dopo veniva costruita la prima generazione
munitari” che intercettano molecole re- di CARs geneticamente ingegnerizzati e, con
sponsabili di modulare la tolleranza immu- i progressi delle tecnologie, sono state mes-
nitaria, scatenando i linfociti T contro se a punto procedure di manifattura di cel-
il cancro. Le ricerche che hanno portato a lule CAR T sempre più avanzate, precise ed
questi farmaci sono state premiate asse- efficienti. Nel 2014 l’FDA dichiarava le
gnando il Nobel 2018 a James Allison e Ta- CAR una terapia breakthrough e tre
suku Honjo. anni dopo, a seguito di centinaia di
Nel 2013 la rivista Science dedicava la co- sperimentazioni cliniche il primo trat-
pertina alla immunoterapia del cancro tamento, su antigene CD19, era ap-
come, breakthrough dell’anno. provato negli Stati Uniti.
Nel gennaio 2015, il Presidente statuniten- Dunque, grazie soprattutto all’immunolo-
se Obama lancia la Medicine Precision gia e alle immunotecnologie genetiche il can-
Initiative, destinando oltre 200 milioni di cro sembra diventare un bersaglio meno elu-
dollari con l’obiettivo di sequenziare un mi- sivo.
lione di genomi. Sostituendo il termine “me-
dicina personalizzata”, la medicina di pre- Ma come stanno Il cancro fa paura da sempre e il ter-
cisione modella la cura sulla storia ge- mine è normalmente usato come me-
influenzando questi
netica ed epigenetica del paziente, uti- tafora per indicare una condizione di
avanzamenti la
lizzando dati e informazioni di carattere ge- grave rischio, danno o morte. Gli stu-
percezione sociale
netico e molecolare per terapie mirate a cu- di epidemiologici mostrano importanti mi-
del cancro in quanto
rare nicchie di pazienti e trattare patologie glioramenti nei tassi di sopravvivenza per
malattia?
con bisogni terapeutici ancora insoddisfat- diversi tumori, che variano da paese a pae-
ti. L’ultima evoluzione della medicina di pre- se. Per esempio, i miglioramenti sono su-
cisione è rappresentata dalle terapie CAR- periori negli Usa rispetto a Gran Bretagna.
T. I primi linfociti CAR furono ottenuti alla A livello mondiale si stima che siano oltre
fine degli anni Ottanta e l’ingegnerizzazio- 32 milioni le persone sopravvissute al can-
ne genetica dei linfociti T fu dimostrata pos- cro, di cui 15milioni nel mondo sviluppato
sibile da Michel Sedelein nel 1992. L’anno e la gran parte vivono negli Stati Uniti.
I QUADERNI DI quotidianosanità 1018. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY
spiegare e diffondere i progressi raggiunti
nella conoscenza dei tumori, dei loro mec-
canismi d’insorgenza e, soprattutto, delle
molte e raffinate opzioni di cura oggi di-
sponibili, sempre più tagliate sul profilo del
singolo paziente. Attraverso la costru-
zione di reti e di canali di formazio-
ne, con il ricorso diffuso alla profila-
zione genetica sarà normale prende-
re decisioni personalizzate sulle ca-
ratteristiche dei singoli, e confrontarsi
con pazienti più informati ed esigenti.
Va riconosciuto all’industria farmaceutica
gran parte del merito per le sopravvivenze
che sono state guadagnate in questi anni e,
seppure con logiche di maggior trasparen-
za, si dovrebbe comprendere e sfrut-
In un contesto Uno studio condotto qualche anno fa in tare meglio il fatto che la ricerca far-
Israele mostra che in realtà le persone con- maceutica è pur sempre mirata a in-
in cui l’informazione,
tinuano ad avere terrore della malattia e la tercettare e risolvere le aspettative so-
la tecnologia
maggior parte la considera sinonimo di mor- ciali che il cancro fa emergere.
e la scienza sono
te. Nondimeno, quelle stesse persone rico- Cosa è cambiato dunque dal famoso libro di
preponderanti nella
noscono i progressi nella sopravvivenza. Susan Sontag, La malattia come metafora
pratica della
Quello che è emerso da diversi studi è che (1978), iper-pessimistico e che non lascia-
medicina, la
sempre più le persone con cancro con- va speranza ai malati di cancro? Rimane
comunicazione
vivono con percezioni contrastanti e il messaggio di terrore, ma iniziano a
– ai vari livelli,
attivano i meccanismi di autoingan- circolare credenze più positive che van-
tra sistema sanitario
no e dissonanza cognitiva per gestire no in parallelo con quelle negative, come si
e medico e tra l’ansia creata dalla percezione nega- può evincere leggendo L’imperatore del ma-
medico e paziente – tiva della malattia. Percezione negativa le di Siddhartha Mukherjee (2014). Un li-
riveste un ruolo ancora troppo influenzata dai media, i qua- bro interessante sulla dimensione antropo-
fondamentale li rinforzano il mito che il cancro sia una sen- logica che la percezione del cancro assume
tenza di morte automatica. Anche alcune negli Stati Uniti è Malignat. How cancer
analisi sistematiche della comunicazione sul become us di Lchlann Jain, dedicato pro-
cancro che passa attraverso i rotocalchi ri- prio alla contraddizione nel modo in cui ra-
leva che questi mettono l’enfasi soprattutto gioniamo sul cancro. In particolare, Jain sot-
sulla paura per il cancro, anche quando rac- tolinea la presentazione da parte di ricerca-
contano storie di successo. tori e medici del cancro come qualcosa di
E in un contesto in cui l’informazione, la tec- ben conosciuto scientificamente, mentre in-
nologia e la scienza sono preponderanti nel- vece è tutto molto incerto. Per rispondere a
la pratica della medicina, la comunica- questa incertezza, è necessario accorciare le
zione – ai vari livelli, tra sistema sa- distanze tra scienza e società, evidenziando
nitario e medico e tra medico e pa- da un lato gli enormi passi in avanti che la
ziente – riveste un ruolo fondamen- ricerca medica ha compiuto negli ultimi 50
tale. Occorre quindi uno sforzo maggiore anni e dall’altro affrontando la prospettiva
da parte degli organi di informazione per emotiva nella comunicazione sul cancro.
I QUADERNI DI quotidianosanità 1118. CAR-T
PRIMA PARTE / LIVING THERAPY
2. IL CAR-T: L’INNOVAZIONE
DELL’ULTIMA FRONTIERA
DELLA MEDICINA PERSONALIZZATA
INTERVISTA A
ANDREA BIONDI
Andrea Biondi Il CAR-T è una rivoluzione clinica e tecnologi- adulti con linfoma diffuso a grandi cellule
Direttore Clinica ca. In che cosa consiste l’innovazione dell’ul- B (DLBCL) che non rispondono più a nes-
Pediatrica,
Fondazione MBBM, tima frontiera della medicina personalizzata? suna terapia e hanno avuto recidive dopo il
Ospedale San Gerardo, La grande innovazione sta nell’aver dimo- trapianto, oggi abbiamo una possibili-
Monza; strato che è possibile modificare genetica- tà di cura.
Presidente della Scuola mente le cellule del sistema immunitario per
di Dottorato DIMET,
Università degli Studi
renderle più efficaci contro alcuni tipi di tu- Come si concepisce e come si prepara una te-
Milano-Bicocca; more. Le cellule CAR-T sono infatti linfoci- rapia ‘viva’?
Pro-Rettore per ti T prelevati dal paziente al cui interno vie- Siamo abituati a pensare al farmaco come
l’internazionalizzazione, ne inserito un gene artificiale, che non esi- a un principio attivo ‘confezionato’ e pron-
Università degli Studi
ste in natura, affinché esprima la moleco- to da assumere. Con i CAR cambia com-
Milano-Bicocca
la CAR (acronimo che sta per Chimeric An- pletamente il paradigma: prendiamo le
tigen Receptor, cioè recettore chimerico per cellule del paziente, le modifichiamo e que-
l’antigene, ndr.). Questa molecola è costruita ste stesse cellule vive, re-infuse, diventano
mettendo insieme la porzione di due mole- il farmaco per quel paziente. Invece che di
cole diverse, per questo è detta chimerica: farmaco sarebbe più corretto parlare di
la porzione di un anticorpo – che, come un processo. I linfociti T vengono prima estrat-
radar, riconosce l’antigene, cioè il bersaglio ti dal sangue mediante una procedura chia-
che si vuole aggredire – e porzioni co-sti- mata aferesi; quindi sono congelati e invia-
molatorie – che danno l’input al linfocita di ti oltreoceano a un laboratorio dell’azienda
attivarsi contro quel bersaglio e di prolife- farmaceutica, dove sono modificati. Una vol-
rare quando lo incontrano. Proprio l’inseri- ta rientrati in Europa, devono essere ana-
mento delle funzioni co-stimolatorie ha rap- lizzati – perché devono rispondere a speci-
presentato la svolta: i CAR di prima gene- fici requisiti di qualità – e soltanto allora
razione, che possedevano soltanto il radar, tornano al centro che ha in cura il paziente.
non funzionavano. Come bersaglio è sta- Dopo la somministrazione, devono essere
ta individuata la molecola CD19, espressa in grado di proliferare e di mantenersi atti-
in tutte le leucemie linfoblastiche acute (LLA) vi per diverso tempo.
e in altre malattie linfoproliferative, come i
linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL). Il primo bambino italiano con LLA è stato
Questo approccio, che è il frutto di oltre 30 trattato proprio all’interno della Clinica Pe-
anni di ricerca, ha aperto una pagina nuo- diatrica del San Gerardo di Monza, nell’am-
va della medicina: grazie a questa rivo- bito dello studio registrativo ELIANA. Qual è
luzione, per i bambini e adolescenti con stata la sua esperienza?
leucemia linfoblastica acuta (LLA) e per gli È stata una esperienza straordinariamente
I QUADERNI DI quotidianosanità 1218. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY
sun’altra terapia. Ma siamo solo all’ini-
zio del percorso e le sfide scientifiche sono
tante, prime fra tutte quelle di estendere il
trattamento ad altri tumori, dal mieloma al-
le neoplasie solide. Una questione aperta ri-
guarda l’utilizzo di cellule di donatori, per
rendere il farmaco immediatamente
accessibile al paziente, eliminando i lun-
ghi tempi della preparazione e l’incognita
della qualità finale del prodotto. Oltre ai lin-
fociti T, sono poi allo studio CAR costruiti
con altre cellule del sistema immunitario,
come le “Cytokine-induced killer cells” (CIK)
o le cellule Natural Killer. Si stanno utiliz-
zando altri bersagli per ridurre la possi-
bilità che la leucemia possa diventare resi-
stente al trattamento perché ha perso il ber-
saglio contro cui il CAR è diretto. Ancora, si
sta cercando di ridurre la tossicità, che
rappresenta un problema importante e un
costo aggiuntivo. Infine si stanno ricercan-
do modalità più sicure dei vettori virali per
introdurre il gene artificiale nelle cellule. E’
positiva, legata anche al fatto che la nostra
quanto stiamo sperimentando a Monza (nei
istituzione ha una lunga expertise nel cam-
bambini) e negli adulti (a Bergamo) utiliz-
po delle terapie cellulari. Questo ha por-
zando cellule CIK in cui viene trasdotto in
tato Novartis a sceglierci come unico
CAR CD19 con un metodo non virale. Un
centro italiano per il trial clinico ELIA-
ulteriore livello di complessità è dato dalla
NA. Per la prima parte dello studio, nel 2016,
necessità di capire quale sia il grado di ma-
abbiamo arruolato il primo bambino italia-
lattia ottimale al momento della sommi-
no, che si era ammalato di LLA all’età di 5
nistrazione del farmaco: se la malattia non
anni e non rispondeva più a nessuna cura.
è rilevabile, infatti, i CAR non funzionano a
Oggi quel bambino ha 10 anni e sta be-
‘pieno regime’; nel caso contrario i CAR fun-
ne, sebbene nella sperimentazione sia sta-
zionano al meglio, ma aumenta il rischio di
to considerato un fallimento: a 28 giorni dal-
tossicità grave (conseguente al rilascio di
la somministrazione, infatti, le cellule CAR-
grandi quantità di citochine). La ricerca guar-
T non erano più rilevabili nel suo sangue.
da anche alla questione della sostenibili-
Quella ‘finestra’ di remissione di malattia,
tà: il problema non riguarda i bambini e gli
però, gli ha consentito di arrivare al trapianto
adolescenti con LLA refrattari e recidivan-
nelle migliori condizioni possibili. In segui-
ti, che sono solo qualche decina, ma gli adul-
to, per la seconda parte dello studio ELIA-
ti con linfoma diffuso a grandi cellule B, do-
NA abbiamo arruolato altri cinque bambi-
ve i numeri sono invece nell’ordine di cen-
ni e adolescenti: in quattro di questi casi le
tinaia.
cellule CAR-T si sono espanse moltissimo e
hanno fatto bene il loro lavoro. Abbiamo
Quali sforzi operativi richiede al clinico?
avuto tossicità importanti, con un ricovero
Come abbiamo visto, la terapia con CAR-T
in rianimazione, ma al ventottesimo giorno
è profondamente diversa da qualsiasi altro
quattro su cinque erano tutti in re-
trattamento. La procedura molto com-
missione e non presentavano malattia mi-
plessa che fino ad oggi abbiamo adottato
nima residua.
per gli studi sperimentali, domani divente-
rà la nuova modalità di cura. L’atteggia-
Cosa rappresenta questa innovazione per il
mento del clinico cambierà molto: se
futuro? Quali scenari di cura si aprono?
il paziente presenta le caratteristiche ido-
Ad oggi abbiamo dimostrato la possi-
nee, dovrà accertarsi che ci sia la possibili-
bilità di ottenere remissioni, anche
tà presso l’azienda di ‘aprire uno slot’ e at-
nel lungo periodo, per oltre la metà
tivare il processo, che richiede la partecipa-
dei pazienti trattati: un risultato che
zione di tanti attori diversi, dal medico tra-
non possiamo raggiungere con nes-
I QUADERNI DI quotidianosanità 1318. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY
sfusionista, che raccoglie le cellule del pa- valutare se alcuni casi molto rari di LLA (nel
Per il futuro,
ziente, al rianimatore, per la gestione degli bambino o nell’adolescente), che si dimo-
sono in programma
effetti collaterali. Questo è un punto cru- strano fin dall’inizio resistenti, possano trar-
sperimentazioni ciale: la sindrome da rilascio di citochine e re beneficio dal ricorso anticipato alla CAR-
cliniche per valutare gli eventi neurologici vanno previsti sempre T therapy, esattamente come nei linfomi,
se alcuni casi molto fin dall’inizio. Nel tempo che intercorre tra per confrontare CAR-T con l’attuale stan-
rari di LLA (nel l’invio della aferesi e il rientro dei CAR-T, dard di cura come seconda linea di tratta-
bambino o inoltre, il clinico deve fare in modo che la mento. Per quanto riguarda la LLA in ge-
nell’adolescente), malattia non esploda e che il paziente con- nerale, bisognerà capire se sarà possibile
che si dimostrano tinui ad essere eleggibile. Questo non è un estendere la terapia CAR-T anche ai pazienti
fin dall’inizio fatto scontato e bisogna prospettare – al pa- con più di 25 anni. Inoltre, è rilevante l’aspet-
resistenti, possano ziente o, nel caso della LLA, ai genitori – to della sostenibilità economica di que-
trarre beneficio dal tutte le possibili eventualità anche di falli- sti trattamenti, che sono oggi molto costo-
ricorso anticipato mento fin dall’inizio. si. Questa tecnologia ha infatti aperto pro-
alla CAR-T therapy spettive completamente nuove. In un re-
Come si selezionano, oggi, i pazienti eleggi- cente editoriale sulla prestigiosa rivista Lan-
bili alla CAR-T therapy? E nel prossimo fu- cet Oncology, viene richiamata la necessi-
turo? tà di avere dati più robusti sul follow-
Attualmente i due prodotti approvati dalla up e su un numero maggiore di pa-
FDA negli USA e dall’EMA nell’UE sono de- zienti per consolidare quanto fino ad ora
stinati a bambini o adolescenti (fino a 25 osservato. In questa prospettiva, sarà im-
anni) con LLA e ad adulti con i linfomi dif- portante il ruolo della ricerca accademica
fusi a grandi cellule B che non rispondono che deve affiancarsi a quella delle aziende
più alla chemioterapia, dopo due o più linee farmaceutiche con l’obiettivo di rende-
di trattamento, o che hanno avuto una re- re sempre più accessibile una nuova
cidiva di malattia anche dopo il trapianto di formidabile arma contro il cancro.
midollo osseo. Per il futuro, sono in pro-
gramma sperimentazioni cliniche per
I QUADERNI DI quotidianosanità 1418. CAR-T
PRIMA PARTE / LIVING THERAPY
3. I PRIMI PASSI DELLA RICERCA
CHE CI HA CONSEGNATO IL CAR-T
A CURA DI più controllabili per gestire meglio le com-
plicanze. Nasce da questi ragionamen-
CHIARA BONINI ti ed esperimenti l’immunoterapia cel-
lulare che ha visto combinarsi nozioni, tec-
nologie, protocolli e conoscenze diverse, dal-
la biologia cellulare a quella molecolare fi-
no all’architettura del sistema immunitario.
Gli insuccessi e le intuizioni fortunate:
il bello della ricerca
Le difficoltà iniziali sono state quelle di ca-
Chiara Bonini Il punto di partenza originario è stato il pri- pire abbastanza in fretta in che modo ma-
Capo Unità di Ematologia
mo trapianto di midollo, sessant’anni fa: il nipolare i linfociti T per renderli più capaci
sperimentale,
Vice Direttore della primo caso in cui una cellula divenne di fare il lavoro che interessava a noi, cioè
Divisione di Immunologia, terapia. Anche se oggi il trapianto di mi- innescare la risposta antitumorale. Occor-
Trapianti e Malattie dollo è una terapia cellulare registrata e reva manipolare il DNA dei linfociti T per
infettive, utilizzata in tutto il mondo, la strada per inserire dei geni nuovi. Effettuare queste
Università Vita-Salute
San Raffaele, Milano. comprenderne tutte le potenzialità è stata operazioni in laboratorio, senza uccidere i
lunga. linfociti, imparando anzi a coltivarli in con-
Ci siamo accorti che la cellula staminale non dizioni ottimali non è stato semplice. Poi ne-
agiva da sola ma anche i linfociti T avevano gli anni abbiamo capito che ci sono diver-
un ruolo terapeutico contro le cellule neo- si tipi di linfociti. Quelli della memoria
plastiche. Fisiologicamente il linfocita T è immunologica sono quelli capaci di persi-
preposto a difenderci da tutte le potenziali stere più a lungo termine, e se noi manipo-
malattie che vengono dall’esterno, può di- liamo questi abbiamo risposte antitumora-
fenderci anche dalle patologie che origina- li più durature e quindi più utili. Abbiamo
no all’interno, come il tumore, però fa più poi dovuto capire che gene inserire e qui ar-
fatica. Nel trapianto di midollo questo ac- riviamo al CAR. I primi CAR non fun-
cade: i ricercatori videro che i linfociti T pre- zionavano: i linfociti T riconoscevano sì il
si da un donatore sano erano in grado di fa- tumore ma poi non sapevano bene che fa-
re questo lavoro contro il tumore del pa- re, lo attaccavano timidamente e poi mori-
ziente. vano. Si è dovuto imparare a costruirli me-
Però i linfociti sono anche pericolosi perché glio, questi CAR. Diversi gruppi americani,
riconoscono altri organi come pelle, fegato, in parallelo, lavorando con team accademi-
intestino, originando la GvHD (Graft vs ci indipendenti, sono arrivati allo stesso ti-
Host Disease), motivo per cui non pos- po di CAR ma per farlo funzionare è stato
siamo usare i linfociti da donatore senza un necessario capire molto in dettaglio co-
trapianto e bisogna comunque stare molto me funziona la cellula T in natura.
attenti. L’insuccesso è uno dei cardini di fun-
Negli anni 90 molti ricercatori hanno ini- zionamento della ricerca, non va vissu-
ziato a chiedersi come manipolare il linfo- to con frustrazione perché ogni errore ci gui-
cita T per mantenere la sua capacità di me- da al passo successivo e quando poi rag-
diare una risposta antitumorale e renderlo giungiamo il traguardo capiamo che non ci
più forte: potenziare i linfociti del donato- saremmo potuti arrivare in altro modo. In
re, oppure gli stessi linfociti del paziente, o futuro, quando avremo dei CAR ancora più
ancora usare quelli del donatore ma renderli funzionali, diremo che gli attuali erano im-
I QUADERNI DI quotidianosanità 1518. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY
CAR e far funzionare i TCR contro le
cellule tumorali. Significa procurarsi i ge-
ni del TCR, e già non è facile: molti sono di-
versi per ogni paziente, e manipolarli ri-
chiede molto lavoro. Sappiamo già che po-
trebbero funzionare molto bene, perché lo
si è visto nel campo del melanoma meta-
statico. Quindi ingegnerizzando i geni del
TCR e non del CAR potremmo ottenere una
terapia cellulare anche contro altri tipi di
tumore.
Un altro punto su cui lavorare è legato al fat-
perfetti, nonostante le importanti risposte to che metà dei pazienti trattati con CAR-T
cliniche che hanno permesso di ottenere. recidiva. La risposta è molto intensa ma
Già solo concepire l’idea che un linfocita T, non duratura se il CAR-T non persiste
che di solito riconosce i suoi target tramite nell’organismo. Questo è un farmaco
il TCR (T cell receptor), potesse essere ma- vivente, è una cellula, ci aspettiamo che
nipolato per esprimere un recettore simile proliferi, cresca, si addormenti se non c’è un
al TCR ma in grado di riconoscere il tumo- tumore, si risvegli se il tumore torna, esat-
re con un meccanismo diverso è stato un tamente come fanno i linfociti T in natura,
grande successo. Riuscire poi a costruire il ma il funzionamento non è identico a quel-
CAR, con un primo gene, anche se era su- lo naturale. Sappiamo che i linfociti T non
bottimale e non in grado di dare le risposte sono tutti uguali: ci sono quelli deputati al-
di oggi, è stata comunque un’idea straordi- la memoria che persistono, mentre gli ef-
naria. Si è costruito qualcosa che prima non fettori non persistono; dobbiamo imparare
c’era e c’è la consapevolezza che un pezzet- a scegliere quelli giusti.
tino del percorso è stato fatto e messo a di- Infine in oncologia non si è mai vista la pos-
sposizione del mondo scientifico. Questa è sibilità di curare un tumore con un unico
la vita del ricercatore, un passo alla volta, farmaco. Le cellule tumorali sono molto di-
fino ad arrivare a una terapia che cambia la verse l’una dall’altra e l’instabilità genetica
vita dei pazienti; il successo arriva con fa sì che la cellula cambi nel tempo e venga
la giusta combinazione dei pezzi di un selezionata dall’ambiente e dall’organismo In oncologia
puzzle di esperimenti. in cui si trova. Quindi è possibile – e si è os- non si è mai vista
servato – che delle leucemie che hanno ri- la possibilità di
Il CAR-T è un traguardo e già pone nuove sposto al CAR-T recidivino senza aver più curare un tumore
sfide alla ricerca CD19: si chiama selezione clonale di clo- con un unico
Il CAR-T ha portato la nostra attenzione sui ni resistenti. Per cui dobbiamo immagina- farmaco. Le cellule
linfociti T: ora sappiamo che il CAR è uno re di avere tanti target e su questi costruire tumorali sono molto
dei modi con cui possiamo sfruttare i una libreria di CAR o di TCR, comun- diverse l’una
linfociti T. I CAR-T sono ottimi e funzio- que di linfociti T che sono stati manipola- dall’altra e
nano molto bene quando il target è il CD19, ti per vedere parti diverse delle cellu- l’instabilità genetica
una proteina espressa dai linfociti B sani e le tumorali. Infondere nel paziente fa sì che la cellula
anche da tutti i tumori della linea B: linfo- questi linfociti T con bersagli diversi cambi nel tempo
mi, leucemia linfoblastica e i loro sotto- rende più difficile per la cellula tumorale e venga selezionata
gruppi. liberarsi di tutti gli antigeni target e rendersi dall’ambiente
Vedo invece più difficili da costruire dei CAR- invisibile al Sistema Immunitario. e dall’organismo
T contro altri tipi di tumori perché il recet- L’ultimo punto a nostro favore è che oggi in cui si trova
tore chimerico vede solo le proteine che so- possediamo tecnologie di manipolazio-
no presenti fuori dalla cellula tumorale, ne genica più efficaci e precise di quel-
sulla sua membrana, non riesce a guardare le di un tempo. Non abbiamo solo i vettori
dentro alla cellula. Spesso però le informa- virali, ma anche le CRISPR-Cas9 che appli-
zioni più importanti per la crescita della cel- cate ai T sono molto efficaci.
lula tumorale sono all’interno, dove nor-
malmente arriva il TCR, il recettore che i
linfociti T usano normalmente per ricono-
scere i loro target. Una delle prossime
sfide è rendere i T capaci di vedere
tanti tumori diversi. Andare oltre i
I QUADERNI DI quotidianosanità 1618. CAR-T
PRIMA PARTE / LIVING THERAPY
4. LLA E DBLCL: LE PATOLOGIE E IL
PAZIENTE ADATTO AD ESSERE SOTTOPOSTO
ALLA TERAPIA CON CAR-T
4.1 LLA: IL PRIMO
GRANDE SUCCESSO
DEL CAR-T
A CURA DI so molto sfavorevole o particolarmente fa-
vorevole;
FRANCA FAGIOLI • l’individuazione di alterazioni moleco-
lari specifiche delle cellule neopla-
stiche sulle quali è possibile intervenire
con trattamenti mirati (target therapy)
come nel caso dell’uso degli inibitori tiro-
sino-chinasici nella terapia delle LLA con
traslocazione cromosomica t(9;22);
• il miglioramento delle terapie di suppor-
to e delle procedure di trapianto al-
Franca Fagioli La leucemia è la più frequente neoplasia ma- logenico di cellule staminali ematopoie-
Presidente AIEOP tiche;
ligna in età pediatrica con circa 33% del to-
e Direttrice S.C.
Oncoematologia Pediatrica tale dei casi annui. La leucemia linfobla- • l’introduzione di approcci innovativi co-
e Centro Trapianti stica acuta (LLA) costituisce l’80% dei me l’uso della “malattia minima re-
del Presidio Ospedaliero casi di leucemie acute con circa 450 nuo- sidua” ovvero la “quantità” di malattia
Infantile Regina ve diagnosi/anno in Italia nella fascia 0- ancora presente in tempi predefiniti (g+15,
Margherita, Città della
salute e della Scienza,
17 anni e con un tasso di incidenza standar- g+33 e g+78 dall’inizio della terapia) che,
Torino dizzato per età nella fascia 0-14 anni di 43,5 nelle fasi precoci del trattamento, è pre-
casi per milione e nella fascia 15-19 anni di dittiva della risposta complessiva e della
15,1 casi per milione. La cura della leucemia probabilità di recidiva ed è risultata, in-
linfoblastica acuta dell’infanzia costituisce sieme alla risposta al cortisone, l’unico fat-
uno dei più importanti successi della medi- tore di rischio indipendente;
cina moderna, una storia iniziata oltre 50 • la “malattia minima residua” valu-
anni fa, quando la probabilità di gua- tata con tecniche di immunofenoti-
rigione dei bambini con LLA era infe- po o biologia molecolare, è un para-
riore al 10% mentre oggi raggiunge il metro accurato per dosare la che-
90%. mioterapia in termini di aumento o di-
Questi successi sono stati ottenuti grazie a di- minuzione sulla base della risposta alla te-
versi fattori: rapia stessa e ridurre pertanto, laddove
• la migliore caratterizzazione e classifica- possibile, la tossicità legata al trattamen-
zione molecolare della malattia alla dia- to.
gnosi, che ha consentito l’identificazione Nel loro complesso tali strategie hanno per-
di distinti sottotipi genetici con diverso messo non solo di migliorare la sopravvivenza,
significato prognostico; ma anche di minimizzare il rischio di morta-
• l’ottimizzazione delle strategie tera- lità, morbidità e di effetti a lungo termine.
peutiche destinate a sottogruppi bio- Nonostante i continui notevoli progressi in
logici caratterizzati da malattia a decor- campo medico, organizzativo e assistenzia-
I QUADERNI DI quotidianosanità 1718. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY
le, ancor oggi la leucemia linfoblastica
acuta rappresenta la prima causa di
morte in oncologia pediatrica. Conti-
nuano infatti ad esistere sottogruppi di pa-
zienti la cui prognosi rimane infausta: il 15-
20% dei bambini con LLA muore per resi-
stenza al trattamento, per ricaduta di ma-
lattia o per sequele tardive legate alla tera-
pia ricevuta.
C’è poi un 15-20% di bambini con LLA
che recidiva dopo la terapia di prima
linea e la sopravvivenza a 5 anni in questi
casi è variabile: per le LLA di tipo B, oscilla
dal 25% nel caso di recidive molto precoci
midollari o combinate al 60-70% per quelle
extramidollari isolate, mentre per le LLA di
tipo T è compresa tra il 7 e il 23%. I pazien-
ti con malattia refrattaria sono circa il 2-4%
ed hanno prognosi ancor più sfavorevole.
Inoltre i bambini con LLA ed età < 1 an-
no (lattanti) o 15-19 anni (adolescen-
ti) hanno prognosi peggiore rispetto al-
le altre fasce di età con una sopravvivenza a
5 anni rispettivamente del 46% e del 57%; in
È necessario mirare particolare per gli adolescenti esiste un pro-
a ridurre blema di accesso alle cure di eccellenza e di
ulteriormente arruolamento nei protocolli clinici, infatti
la percentuale solo il 20% (contro il 92% dei pazienti con
dei soggetti guariti età18. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY
4.2 UNA NUOVA SPERANZA
PER I PAZIENTI: IL CASO
DEL LINFOMA DIFFUSO
A GRANDI CELLULE B
A CURA DI di fiato, dolori addominali, ostruzioni delle
vie urinarie. In molti casi il linfoma può in-
UMBERTO VITOLO teressare anche zone extralinfatiche quali
lo stomaco o l’intestino, ma la malattia può
colpire tutti gli organi, ad esempio il fega-
to, la tiroide, il cervello, i testicoli, la mam-
mella e altri. Il paziente spesso lamenta de-
bolezza, astenia, febbre e può andare in-
contro a un dimagramento.
La sopravvivenza a cinque anni dei pa-
zienti con DLBCL è di circa il 60%, ma i da-
Umberto Vitolo Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) ti variano ampiamente in rapporto all’età e
direttore dell’Unità alle condizioni di salute generali del paziente.
è una forma di linfoma non Hodgkin (LNH)
di Ematologia, A.O.U.
Città della Salute molto aggressiva e difficile da trattare. Nei pazienti sia giovani che anziani, ma in
e della Scienza, Torino È la forma più comune di linfoma e rappre- buone condizioni generali e in grado di tol-
senta il 40% dei casi di linfoma, con una in- lerare la terapia, si può arrivare alla guari-
cidenza, in Italia e nella popolazione occi- gione nella percentuale sopra indicata, men-
dentale, pari a 15-20 casi ogni 100mila abi- tre nei pazienti che presentano delle co-
tanti. Circa la metà dei pazienti al momen- morbidità, che ne possono pregiudicare
to della diagnosi ha più di 60 anni, si tratta l’eleggibilità ai trattamenti più efficaci, la
quindi di una patologia che esordisce nel- prognosi è decisamente più infausta. A in-
l’età adulta, sebbene si verifichino anche fluenzare la prognosi sono molti fattori qua-
degli esordi in pazienti più giovani, e inte- li il sottotipo istologico, le alterazioni mole-
ressa in egual misura uomini e donne. A cau- colari e l’estensione della malattia, o la pre-
sare la malattia è una mutazione nei linfo- senza di specifiche localizzazioni della ma-
citi B, che cominciano a moltiplicarsi in mo- lattia.
do incontrollato che può causare una com- Il trattamento di prima linea del DLBCL
promissione della normale funzionalità im- prevede l’associazione dell’anticorpo mo-
munitaria e, così facendo, si indeboliscono noclonale rituximab alla chemioterapia
le difese immunitarie. CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vin-
L’esordio della malattia è variabile: cristina, prednisone): si tratta di una tera-
nelle forme iniziali, meno estese, possono pia generalmente ben tollerata che porta a
essere interessati i linfonodi di poche aree una remissione completa il 70-75% dei pa-
quali il collo, ascella o altri e possono non zienti. A 3-5 anni il 60-65% dei casi non pre-
essere presenti sintomi; nelle forme più senta più la malattia e si può considerare
avanzate si possono formare delle masse lin- guarito. La risposta alla terapia è maggiore
fonodali più voluminose, addominali o nel nei pazienti più giovani, in quelli meno gra-
mediastino, con sintomi legati alla mancanza vi all’esordio, e in quanti presentano delle
I QUADERNI DI quotidianosanità 1918. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY
specifiche alterazioni molecolari. Nonostante
la sua buona tollerabilità, lo schema rituxi-
mab + chemioterapia CHOP non è indicato
in pazienti che hanno più di 80-85 anni o
che presentano un quadro clinico compli-
cato da altre gravi patologie.
Del 30-35% che non ottiene benefici dal pri-
mo trattamento, circa il 30% non risponde
fin dall’inizio alle terapie, e il 20-40% rica-
de entro i primi due anni. In questi pazien-
ti si pone quindi la necessità di sommini-
strare una seconda linea di trattamen-
to. A fare la differenza ancora una volta è
l’età e la condizione di salute: fino ai 65-70
anni di età, se non ci sono controindicazio-
ni dovute a comorbidità, si somministra una
chemioterapia ad alte dosi con successivo
autotrapianto di cellule staminali; nei pa-
zienti più anziani e con comorbidità si pro-
cede invece a una chemio-immunoterapia
con rituximab con schemi diversi dal CHOP.
Il successo della terapia di seconda linea va-
ria a seconda della storia del paziente: l’au- modo da riconoscere e neutralizzare le cel-
totrapianto permette una remissione della lule che esprimono sulla loro superficie la
malattia solo nel 15-20% dei pazienti che proteina CD19, fra cui le cellule B mutate
non hanno risposto alla prima linea, per- causa del DLBCL. Lo studio JULIET – con-
centuale che sale al 50% per coloro che so- dotto da Novartis con tisagenlecleucel – ha
no ricaduti entro i primi due anni. I pazienti dimostrato che la terapia CAR-T ha avuto
che non sono candidabili all’autotrapianto, successo nel 40-60% dei casi dopo 6 mesi/1
invece, presentano una durata mediana del- anno dal trattamento, un tempo dopo il qua-
la risposta alla terapia farmacologica che va- le le probabilità di una ricaduta della ma-
ria tra 6 e 8 mesi. lattia si abbassano drasticamente. Si tratta
In caso di ulteriore ricaduta le opzio- quindi, per questi pazienti, dell’unica ve-
ni sono davvero limitate: si può proce- ra alternativa terapeutica.
dere a una terza combinazione di chemio- Tuttavia, non tutti i pazienti possono
terapia oppure pensare a un trapianto da essere candidati alla terapia con CAR-T:
donatore, una strada difficile da percorrere la selezione viene fatta sulla base delle con-
perché è necessario sia trovare una perso- dizioni generali di salute perché il tratta-
na compatibile sia che le condizioni di sa- mento è impegnativo. In più, vista la sua
lute del paziente siano tali da sopportare il complessità, è necessario che il paziente ven-
trattamento e soprattutto che la malattia ri- ga seguito da un team multidisciplinare –
sponda alla terapia di salvataggio prima del formato da ematologi specializzati nella te-
trapianto. rapia dei linfomi, specialisti del trapianto,
rianimatori, neurologi, infermieri addestrati
Le possibilità offerte da CAR-T a tali terapie. Ragioni per cui sarebbe op-
In questo scenario, la terapia cellulare a ba- portuno poter selezionare i pazienti sul-
se di cellule ingegnerizzate CAR-T rappre- la base delle probabilità di risposta.
senta una chance importante di trattamen- Tale selezione potrebbe permettere di por- Sarebbe opportuno
to. Attualmente, infatti, la CAR-T è auto- tare la terapia CAR-T in una linea di poter selezionare
rizzata per il DLBCL nei pazienti che trattamento precedente. Se infatti si di- i pazienti sulla base
abbiano già provato due linee di trat- mostrasse che le probabilità di successo del- delle probabilità
tamento e che abbiano sviluppato una re- l’infusione delle cellule ingegnerizzate fos- di risposta
cidiva o una progressione della malattia. sero superiori a quelle dell’autotrapianto, la
Con la terapia CAR-T i linfociti T del pa- nuova tecnica potrebbe essere proposta co-
ziente, cellule del sistema immunitario de- me seconda linea, da usare dopo il primo
putate alla difesa contro i tumori, ma che in fallimento nei pazienti ad alto rischio. Que-
qualche modo sono state rese inefficaci dal sto permetterebbe di ottimizzare il rap-
tumore stesso, vengono ingegnerizzate in porto costo/beneficio della terapia.
I QUADERNI DI quotidianosanità 2018. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY
4.3 CAR-T: POTENZIALI SVILUPPI
NELL’IMMEDIATO FUTURO
A CURA DI di CAR-T ‘personalizzata’, deve nella mag-
gior parte dei casi sottoporsi a ulteriore che-
ROBIN FOÀ mioterapia, spesso in ospedale, per impe-
dire che la malattia progredisca. E dovrà ri-
manere in ospedale o poco distante duran-
te le prime settimane successive alla som-
ministrazione delle CAR-T, per consentire
un pronto accesso in reparto e, ove neces-
sario, in terapia intensiva in caso di eventi
avversi. Una organizzazione impegnativa
per i molti operatori coinvolti, una vera e
Robin Foà Potremmo tranquillamente dire che questo è propria CAR-T Unit, giustificata dalla man-
Dipartimento di Medicina canza di altre opzioni terapeutiche per i pa-
l’anno della ‘lotta immunologica’ ai tumori.
Traslazionale
e di Precisione Dal premio Nobel assegnato proprio agli zienti con le caratteristiche cliniche delle at-
Università La Sapienza, scopritori dei checkpoint immunologici, al- tuali indicazioni.
Roma l’arrivo imminente in Italia della prima te- Questo però è solo l’inizio della storia.
rapia CAR-T, le terapie oncologiche più pro-
mettenti si basano sul controllo immunolo- Cosa faremo già domani
gico del tumore. Come sempre accade per le terapie oncolo-
Un meccanismo d’azione, quello del- giche efficaci, il passo successivo sarà di
le CAR-T, estremamente potente e se- estendere il trattamento a pazienti con ma-
lettivo, ma non esente da reazioni avverse lattia meno avanzata. È verosimile che in
anche gravi, prima fra tutte la cosiddetta questi pazienti si potranno ottenere mag-
sindrome da rilascio di citochine. Ora che giori tassi di risposta, riducendo allo stesso
gli studi su pazienti con malattia molto avan- tempo la comparsa e intensità delle reazio-
zata e prognosi sfavorevole ne hanno docu- ni avverse. Agire su una malattia di dimen-
mentato l’efficacia e portato all’approvazio- sioni inferiori, infatti, ragionevolmente au-
ne per uso clinico, è importante fare alcune menta le probabilità di eradicare le cellule
considerazioni pratiche sugli impieghi at- tumorali residue, limitando nel contempo
tuali e su quelle che saranno le probabili evo- le complicanze che sono in larga misura le-
luzioni. gate alla ‘massa’ tumorale. In tal senso, do-
vrebbe iniziare uno studio internazio-
Cosa possiamo fare oggi nale con CAR-T su pazienti con leu-
Attualmente, l’infusione delle CAR-T deve cemia acuta linfoblastica in remis-
avvenire in ospedale. Inoltre, il paziente, tro- sione ematologica e con evidenza mo-
vandosi in una fase di malattia avanzata e lecolare di malattia residua minima.
perciò ‘voluminosa’, durante le settimane È chiaro che in pazienti meno compromes-
necessarie alla preparazione della sua dose si si potrà in prospettiva eseguire la proce-
I QUADERNI DI quotidianosanità 2118. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY
dura in regime di day hospital (negli USA,
per motivi legati ai costi, molti effettuano
leucaferesi e reinfusione in contesti ambu-
latoriali), essendo di fatto la leucaferesi e la
successiva infusione operazioni di per sé po-
co complesse.
E qui vengono spontanee alcune considera-
zioni: trattare pazienti con malattia piccola
o minima e rendere più semplici le proce-
dure significa, da un lato, ridurre i costi ope-
rativi e legati alla gestione delle reazioni av-
verse, ma, dall’altro, ampliare il numero di
pazienti che potrebbero potenzialmente be- niche, ottenute cioè ingegnerizzando i lin-
neficiare di trattamenti con CAR-T e, in ul- fociti T prelevati da soggetti sani. È una
timo, far lievitare le relative spese. Se si li- prospettiva concettualmente molto interes-
mitasse la valutazione alla sola fase del trat- sante con due potenziali vantaggi, uno cli-
tamento ci potrebbe essere un problema di nico e uno economico. La possibilità di
sostenibilità per coprire (ai costi attuali) le avere una ‘banca di CAR-T’, come già av-
risorse necessarie per trattare tutti pazienti viene per i trapianti, potrà permettere di tro-
eleggibili. Va però tenuto in considerazione vare CAR-T già prodotte compatibili con
che se un paziente guarisce attraverso una il paziente. Questo eviterebbe i tempi di at-
terapia innovativa, i costi a valle vengo- tesa (4-6 settimane) per la produzione delle
no a ridursi drasticamente. Non ci sa- CAR-T autologhe, uno dei limiti con le at-
rebbero altre terapie, recidive, ricove- tuali procedure (la malattia può, nel mentre,
ri, complicanze infettive, si ridurreb- progredire) e potrebbe rendere la terapia ac-
Sono in corso be la necessità di un trapianto alloge- cessibile anche a quei pazienti che non riu-
protocolli clinici nico di cellule staminali o di altre tera- scissero a fornire un campione autologo o
in pazienti con pie costose, ecc. Per non considerare la pro- non espandessero adeguatamente o a quel-
mieloma multiplo duttività sociale di un paziente guari- li che, dopo una prima risposta non com-
e inizieranno studi to. La sfida con le nuove terapie è proprio pleta, potrebbero beneficiare di una secon-
nel linfoma questa: guarire più pazienti e ridurre le te- da infusione. Le CAR-T allogeniche, ove fat-
follicolare e nella rapie. In ematologia d’altra parte abbiamo tibili, avrebbero anche importanti implica-
leucemia linfatica sott’occhio la realtà di molti pazienti, anche zioni economiche.
cronica con leucemia acuta, guariti con terapie mi-
rate e senza chemioterapia, e che conduco- Conclusioni: avanti con prudenza
no una vita normale. In conclusione, è verosimile che la strategia
delle CAR-T, che nel contempo sta studian-
Le sperimentazioni in corso do diverse altre formulazioni, si dimostrerà
Nel frattempo, la ricerca sulle CAR-T proce- efficace in varie patologie oncoematologiche.
de rapidamente. Sono in corso protocol- Siamo solo agli albori di una possibi-
li clinici in pazienti con mieloma mul- le rivoluzione terapeutica e sono quin-
tiplo e inizieranno studi nel linfoma di doverose note di cautela. Con le ap-
follicolare e nella leucemia linfatica provazioni attuali, quali saranno i risultati e
cronica. Negli anni comprenderemo quan- gli effetti a distanza? Potremo arrivare a trat-
ti tumori (non solo ematologici) potranno tare pazienti con malattia piccola o minima?
beneficiare di questa strategia innovativa e Quanti potranno guarire? Vedremo recidive
soprattutto quanto le CAR-T potranno con- a distanza? Solo quando avremo dati più cer-
tribuire ad incrementare i tassi di guarigio- ti e a lungo termine potremo apprezzare ap-
ne. Per alcune neoplasie ematologiche oggi pieno la portata di questa entusiasmante nuo-
è prevista una breve terapia citoriduttiva se- va avventura frutto, ancora una volta, del-
guita rapidamente da un trapianto allogeni- l’avanzamento della conoscenza e delle tec-
co di cellule staminali. È ipotizzabile in un nologie. Occorre quindi cautela dando in-
futuro uno scenario simile per le CAR-T? Ove formazioni corrette per non ingenerare spe-
fosse, si potrebbe sperare di aumentare il ranze eccessive ai tanti pazienti e alle loro fa-
numero di pazienti guariti riducendo miglie che stanno lottando battaglie ardue,
drasticamente costi, complessità or- ma che devono trarre conforto da questi im-
ganizzative e tossicità. Sono altresì in cor- portanti avanzamenti.
so studi che impiegano CAR-T alloge-
I QUADERNI DI quotidianosanità 2218. CAR-T
PRIMA PARTE / LIVING THERAPY
5. BISOGNI NON CLINICI
DEL PAZIENTE E DEI FAMILIARI:
PRIMA, DURANTE E DOPO
5.1 LE ASSOCIAZIONI DI VOLONTARIATO DEI PAZIENTI
PER RISOLVERE I BISOGNI NON CLINICI DEI MALATI
INTERVISTA A
FELICE BOMBACI
Felice Bombaci Dottor Bombaci quando pensiamo a pazienti non hanno risposto ai precedenti ci-
Responsabile Gruppi AIL pediatrici con LLA recidivante o adulti con cli di cure, di recarsi presso i centri
Pazienti (Associazione
DLBCL r/r siamo di fronte a nuove opportu- specializzati abilitati a somministrare le
Italiana contro le
Leucemie, i Linfomi e il nità di cura piuttosto complesse. Quali biso- terapie come il CAR-T, e di soggiornare
Mieloma). gni emergono in queste situazioni? nelle immediate vicinanze del centro
Fatti i dovuti distinguo per specifiche esi- per tutto il tempo necessario. Il ma-
genze legate all’età (l’allontanamento dal lato, anche quando adulto, non può af-
contesto scuola o lavoro, rispettivamente), frontare questo percorso da solo e, in
inizierei col dire che sono comunque pa- ogni caso, non potrebbe rimanere ricovera-
zienti reduci da molte terapie e indagini to per settimane o mesi. Quindi quando un
diagnostiche, che hanno quindi già messo a paziente si sposta dalla sua città di residen-
dura prova la partecipazione attiva dei fa- za lo fa insieme ad un famigliare che lo ac-
miliari. La famiglia è sempre coinvol- compagna e i costi economici che deve fron-
ta, sia emotivamente, sia dal lato pratico, teggiare sono enormi: il costo per gli spo-
perché il malato non può essere abbando- stamenti del/dei familiari e per il soggior-
nato, e qui insorgono tutte le problematiche no durante il periodo di permanenza nei
non prettamente di competenza clinica che pressi del centro, per esempio, e questo pe-
ricadono fortunatamente sul supporto di as- riodo non ha una durata predeterminata. A
sociazioni come AIL. questi costi sommiamo il mancato stipen-
dio perché il caregiver, nella migliore del-
Si riferisce alle criticità logistiche-organiz- le ipotesi, sarà in aspettativa non retribui-
zative che trovano risposta nelle case di ac- ta; se invece è un lavoratore autonomo mol-
coglienza? to semplicemente deve rinunciare alla sua
Precisamente e anche, direttamente e indi- attività. Il paziente adulto ha spesso già per-
rettamente, al supporto psicologico. Le ca- so il proprio lavoro. Capite bene che senza
se di accoglienza sono indispensabili le case di accoglienza solo pochi potrebbe-
per permettere a questi malati, che ro compiere questa trasferta.
I QUADERNI DI quotidianosanità 2318. CAR-T PRIMA PARTE/ LIVING THERAPY Perché parla di supporto psicologico diretto e indiretto? ll paziente, sia esso un bambino o un adul- to, e i suoi familiari, genitori, fratelli e so- relle, moglie o marito, figli, hanno bisogno dell’aiuto di uno psicologo per sopportare il carico di disperazione che certe diagnosi e certi fallimenti terapeutici inevitabilmente portano con sé. La figura dello psicon- cologo non è sempre presente nei centri ematoncologici e laddove manca viene di- rettamente ingaggiata da AIL, per seguire il paziente e la sua famiglia, dentro e fuori dal- l’ospedale. Indirettamente perché nel momento in cui una famiglia viene accolta in una vera casa, dove abitano altri familiari di pazienti, si trova in un ambiente psicologicamente affine ed accogliente, e questo è già un gran- de beneficio. C’è condivisione con gli al- tri genitori e/o caregiver e la possibilità di ricreare un contesto di vita simile a quello che si aveva a casa propria, senza lasciarsi sopraffare dalla malattia. Avere la possi- bilità di ricostruire un quotidiano fuo- ri dall’ospedale è di grande aiuto per tol- lerare, sia psicologicamente sia fisicamen- te, il carico delle terapie e dei controlli rav- vicinati. Adulti e bambini avranno anche esigenze di- verse. AIL come interviene? In realtà quello che stiamo osservando ades- so, grazie ai progressi delle cure, è un pro- blema dell’adulto che poi anche il bambino guarito si ritrova a fronteggiare una volta cresciuto. Si tratta dello stigma che il can- cro porta con sé e che mina l’inserimento o il reinserimento nella società dei survivors. La scienza ha ormai parificato l’aspettativa di vita dei sopravvissuti a quella dei sogget- ti che non hanno avuto un tumore, invece la società ancora non ha fatto questo percorso. Accade così che gli ex pazienti hanno difficoltà ad ottenere un mutuo, a rin- novare la patente, a essere presi in consi- derazione per un lavoro. Abbattere que- sti pregiudizi sarà la nuova sfida del- le associazioni pazienti. I QUADERNI DI quotidianosanità 24
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