Medicina di precisione e spettro bipolare - Progetto Optima
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Medicina di precisione
e spettro bipolare
Unrestricted educational grant di
1
Medicina di precisione e spettro bipolare
Indice
Medicina di Precisione e Spettro Bipolare
Introduzione
La valutazione multimodale del paziente
Il futuro della diagnosi
Ripensare le malattie mentali
Dove va la terapia
La terapia personalizzata del disturbo bipolare
Implicazioni per la gestione del paziente con BD
Stati misti e demenza: una relazione complessa
Bibliografia
Faculty
Informazioni su...
Medicina di precisione e spettro bipolare Introduzione Psichiatria di precisione nell’ambito dei disturbi bipolari significa definire programmi terapeutici basati sull’evidenze scientifiche e sulla specifica storia clinica dei pazienti da trattare, ai fini di un programma terapeutico personalizzato. Questa strategia si basa su di un approccio mirato non solo alla personalizzazione della diagnosi e della cura del paziente ma anche nel corso della intera traiettoria di malattia con l’obiettivo di mettere a punto categorie diagno- stiche più precise, basate su variabili biologiche, psicologiche e socio-culturali, in un modello integrato che tenga conto di sintomi, fisiopatologia, valutazione cognitiva, dinamiche familiari, influenze ambientali e influsso culturale. Potenzialmente esistono le premesse per considerare anche alcuni aspetti del genotipo, ma l’implementazione in termini diagnostico-terapeutici è ancora solo sperimentale. La medicina di precisione vuole andare oltre il modello attuale di inquadramento e di trattamento dei disturbi psi- chiatrici, in modo particolare del disturbo bipolare: questo l’obiettivo del Progetto OPTIMA “Medicina di Precisione e Spettro Bipolare”, che ha voluto offrire alcuni spunti innovativi sulla diagnosi e la terapia del disturbo bipolare emersi dalla letteratura più recente, in una serie di incontri-dibattito dal taglio fortemente interattivo e pratico. Negli ultimi anni l’interesse per questo argomento è notevolmente aumentato, anche per la disponibilità di multiple possibilità terapeutiche, che ha creato un nuovo movimento e fervore di iniziative. Diversi temi di interesse della ri- cerca e della pratica clinica richiedono ancora un notevole approfondimento: dalla modificazione della fenomenologia della mania, al problema della diagnosi differenziale nell’adolescente e dell’anziano, al funzionamento cognitivo e sociale del paziente, alle comorbidità, ai progressi neurobiologici (neuroimaging funzionale e genetica), alla necessità di guidare il clinico nell’individuazione degli aspetti della caratterizzazione clinica più significativi e rilevanti per la corretta impostazione terapeutica, all’utilizzo degli interventi non farmacologici. Questo e-book raccoglie i contenuti e gli spunti più interessanti emersi dalle letture e dal dibattito sul futuro di dia- gnosi e cure nel disturbo bipolare(BD), che da molti anni rappresenta uno dei più approfonditi campi di interesse e specializzazione della psichiatria italiana. Introduzione 3
Medicina di precisione e spettro bipolare
La valutazione multimodale
del paziente
Ai fini della valutazione multimodale del paziente con
disturbo bipolare, è importante considerare tutte le
dimensioni trans-nosografiche di interesse progno-
stico-terapeutico nello spettro bipolare stesso. In-
fatti, sebbene un’affermazione di questo tipo possa
sembrare un’ovvietà, molte di queste informazioni
spesso non vengono considerate in maniera metodi-
ca e sistematica, soprattutto al primo colloquio con il
paziente (figura 1).
Misure di funzionamento
Il funzionamento coinvolge molti domini: capacità di figura 1
lavorare, di vivere in modo indipendente, di divertirsi, di avere una vita affettiva, di studiare (1). I primi studi sulla
mania riportavano outcome positivi nel lungo termine, mentre studi più recenti non descrivono una prognosi così fa-
vorevole: il 96% dei pazienti bipolari ottiene la guarigione sintomatologica entro 1 anno, ma solo il 37% la guarigione
funzionale (1). Quasi tutti i pazienti con BD in remissione mostrano un miglioramento persistente in almeno un’area
del funzionamento e meno della metà ottiene un outcome positivo in tre aree (3).
Inoltre, comunemente vengono misurati uno o due elementi del funzionamento, senza considerarli tutti, mentre una
descrizione adeguata delle aree funzionali più compromesse permette di mirare su di esse gli interventi riabilitativi
e non farmacologici. Di recente è stata sviluppata
la scala FAST (Functioning Assessment Short Test),
breve e semplice da somministrare, che indaga le
aree di autonomia, funzionamento lavorativo, cogni-
tività, finanze, relazioni interpersonali e tempo libero
(4) (figura 2).
Una valutazione più raffinata del funzionamento
cognitivo, con particolare riferimento alle funzioni
esecutive, è possibile tramite la BDEFS (5), la quale
contiene un ADHD Index che può far sospettare la
comorbidità. Anche per questo test il limite è l’au-
to-somministrazione.
figura 2
La valutazione multimodale del paziente 4
Medicina di precisione e spettro bipolare Misure neuropsicologiche Sempre più spesso le evidenze di letteratura sug- geriscono che i pazienti bipolari mostrano un defi- cit neuropsicologico che persiste anche nello stato eutimico e che contribuisce al loro scarso outcome psicosociale. Un deficit neuropsicologico importante in questi pazienti si associa ad un decorso più grave di malattia in termini di episodi maniacali, ricoveri e durata dei cicli (6). Il funzionamento cognitivo correla negativamente con il numero di episodi e il tempo trascorso in de- pressione lifetime; i soggetti bipolari a basso funzio- namento hanno un maggior grado di compromis- figura 3 sione cognitiva, in particolar modo nelle misure di richiamo verbale e funzioni esecutive. La memoria verbale (in cui l’ippocampo ha un ruolo importante) sembra essere il più forte predittore di funzionamento psico-sociale nei pazienti bipolari (7). Una recente metanalisi mostra che i pazienti con BD in fase eutimica mostrano marcati deficit nelle funzioni esecutive e nella memoria verbale (8) (figura 3). Neuroimaging e biomarker Malgrado la ricerca internazionale si sia molto im- pegnata in questo campo, attualmente non esistono biomarker clinicamente utili per la diagnosi e la pre- visione di outcome nel disturbo bipolare. Per questo motivo, il primato resta alla clinica. Comunque alcu- ni aspetti del neuroimaging standard possono esse- re utili nell’approfondimento diagnostico di eventuali condizioni neurologiche/internistiche associate una volta che la diagnosi sia stata posta clinicamente. In clinica il neuroimaging strutturale standard (in particolare MRI con sequenze T1 pesate, T2 pesate figura 4 e FLAIR) è utile per l’identificazione di eventuali componenti organiche/degenerative del quadro clinico (e.g. reperto di atrofia fronto-insulare/fronto-temporale nelle forme ad esordio tardivo) (9). Con gli stessi mezzi è possibile evidenziare le iperintensità della sostanza bianca sotto-corticale che, per quanto non specifiche del disturbo, sono presenti in soggetti con diagnosi di bipolarità anche in giovane età (9,10) e hanno mostrato dati interessanti nel predire la risposta ai trattamenti (e.g. maggiori EPS da neurolettici, in particolare nei La valutazione multimodale del paziente 5
Medicina di precisione e spettro bipolare casi in cui le lesioni abbiano localizzazione a livello dei gangli della base). L’eventuale reperimento di tali lesioni giustifica indagini sulle funzioni cognitive e l’ottimizzazione nella gestione di concomitanti con- dizioni metabolico-internistiche (9) (figura 4). Come precedentemente accennato, va poi posta at- tenzione particolare alle atrofie frontoinsulari, come nell’immagine seguente. Se si osservano attenta- mente i due tomogrammi a confronto si nota, nel tomogramma di sinistra una perdita di sostanza al confine tra la corteccia orbito-frontale, temporale e figura 5 la corteccia insulare, che può rappresentare un vero e proprio segno di esordio della demenza (figura 5). Alcuni importanti temi associati alla ricerca su neu- ro-imaging e biomarker, se ampliati e sottoposti a verifica di affidabilità, potrebbero in futuro rappre- sentare indici diagnostici e prognostico-terapeutici nel Disturbo Bipolare. Per quanto riguarda alterazio- ni strutturali “sottili”, individuate in Risonanza Ma- gnetica ad alta risoluzione, Schizofrenia (SZ) e BD condividono a livello neuroanatomico molte aree cerebrali. Nella SZ la perdita volumetrica di sostan- za grigia è più estesa e coinvolge anche l’amigdala. Nella figura seguente sono evidenziati in blu i cluster figura 6 più caratteristicamente deficitari nella schizofrenia, in giallo quelli più caratteristicamente deficitari nel BD, mentre quelli in verde rappresentano le aree di sovrapposizione di deficit tra i due disturbi (11) (figura 6). Oltre il Neuroimaging, recenti evidenze suggeriscono che alcuni biomarker sierici si muovano qualitativamente e quantitativamente durante la progressione della malattia maniaco-depressiva. Gli stadi clinici cosi definiti descrivono l’evoluzione della storia naturale del disturbo, con crescenti problemi di risposta ai trattamenti e nel funzionamento, fino alla disabilità grave e all’impossibilità di vivere in maniera autonoma (12) (figura 7). Inoltre, alcune recentissime evidenze (13) suggeriscono che metaboliti di perossidazione lipidica periferica siano legati alle alterazioni della materia bianca prefrontale nei bipolari eutimici. Come descritto nella sezione iniziale, nel BD i principali outcomes di funzionamento sembrano legati soprattutto alla memoria verbale, nella quale l’ippocampo ha un ruolo importante. La valutazione multimodale del paziente 6
Medicina di precisione e spettro bipolare
Secondo uno studio recente, nei pazienti con BD
si manifesta atrofia ippocampale, e l’esposizione
a lungo termine alla terapia con uno stabilizzatore
dell’umore (litio) può svolgere effetti neuro-protettivi
su alcuni sottocampi dell’ippocampo correlati alla
progressione di malattia a condizione che il tratta-
mento venga mantenuto per almeno due anni (14)
(figura 8).
Disturbo da Deficit
dell’Attenzione con Iperattività
(ADHD/ADD)
La probabilità di avere ADHD in un paziente con di- figura 7
sturbo dell’umore è il 20%, in un disturbo d’ansia
il 17% e nell’abuso di sostanze il 18%. In questi
pazienti non trattare l’ADHD contribuisce alla cro-
nicizzazione e al peggior decorso del disturbo non
ADHD. Se presente, l’ADHD generalmente rende più
precoce l’insorgenza del disturbo bipolare, ne modi-
fica sfavorevolmente il decorso e lo rende resistente
ai trattamenti. L’ADHD espone a maggior rischio di
disturbi da uso di sostanze. Inoltre, il quadro clinico
dell’ADHD è frequentemente complicato dalla co-
morbidità, con ansia e disturbi dell’umore, sindrome
figura 8
di Tourette/Disturbi da Tic, disturbi dell’apprendimento,
disturbi del sonno, della personalità, dell’umore, di abu-
so di sostanze (15).
Per lo screening viene impiegata la scala di auto-valutazione dell’ADHD in età Adulta (ASRS V1.1), nella versione
breve a 6 item (16). E’ utile impiegare questa scala di screening nei pazienti in comorbidità con disturbo da abuso di
sostanze anche se inizialmente non esiste un sospetto diagnostico specifico per ADHD (17).
Per la diagnosi vera e propria, la quale è assolutamente clinica, viene utilizzata l’Intervista strutturata per l’ADHD
negli Adulti (DIVA 2.0), scaricabile gratuitamente dal sito www.divacenter.eu, basata sui criteri del DSM-IV. indaga i
sintomi chiave richiesti per fare diagnosi secondo il DSM-IV, e non eventuali sintomi, sindromi o disturbi psichiatrici
presenti in comorbidità (figura 9).
La valutazione multimodale del paziente 7
Medicina di precisione e spettro bipolare
ADHD e disregolazione
emotiva
La disregolazione emotiva nel paziente con ADHD
è prevalente, contribuisce alla disabilità ed emerge
da deficit nell’orientare e gestire l’attenzione verso
gli stimoli emotivi e nell’integrarli nel complesso
network che comprende funzioni di regolazione che
fanno capo alla corteccia prefrontale e cingolata. A
fini terapeutici è importante comprendere, caso per
caso, se la disregolazione emotiva sia semplice con-
seguenza di ADHD o legata a componenti dimen-
figura 9
sionali parzialmente sovrapposte ad esso (come nel
caso del BD). A questo riguardo, sono stati sviluppati
tre modelli interpretativi, il più valido dei quali propo-
ne una parziale sovrapposizione (ma una distinzione
dimensionale) tra sintomi di ADHD e disregolazione
emotiva. Quest’ultimo modello tiene in maggior con-
to l’influenza delle regioni “para-limbiche”, le quali
rappresentano aree di transizione/sovrapposizione
tra disturbi affettivi e ADHD (18) (figura 10).
In età evolutiva nell’ADHD si osserva un ritardo di
sviluppo delle aree corticali prefrontali, parietali e
temporali. Si stima che lo sviluppo di queste aree
nell’ADHD, in termini di crescita di spessore cortica- figura 10
le e successivo “pruning”, avvenga con un ritardo di
2-3 anni rispetto al neuro-sviluppo tipico. Nella clini-
ca dell’età evolutiva solitamente si osserva un grado
di “maturità” dei bambini con ADHD di circa 2-3 anni
in ritardo rispetto ai coetanei (19) (figura 11).
Di recente sono state mappate le traiettorie di svi-
luppo dei gangli basali in giovani pazienti con ADHD
e controlli. E’ stata evidenziata una espansione di
area di superficie nel sistema ventro-striatale (coin-
volto nei processi di ricompensa) nei soggetti con-
trollo ma non nei pazienti con ADHD, che presenta-
figura 11
La valutazione multimodale del paziente 8
Medicina di precisione e spettro bipolare
vano invece riduzioni di superficie progressive nelle
regioni ventro-striatali e stabili (presenti sin dall’i-
nizio del decorso senza aggravamento in funzione
dell’età) nel sistema dorso-striatale (coinvolto mag-
giormente nella cognitività e nella programmazione
motoria) (20) (figure 12 e 13).
Le peculiari traiettorie neuro-evolutive appena de-
scritte servono a spiegare come in caso di sovrap-
posizione tra ADHD e BD esisteranno peculiarità in
termini di decorso, risposte alle terapie e sviluppo di
ulteriori comorbidità (per esempio uso di sostanze)
rispetto a scenari clinici nei quali sia presente BD figura 12
in assenza di ADHD. In particolare sarà opportuno,
visto soprattutto il grado di progressiva involuzione
ventro-striatale, valutare molto attentamente gli in-
terventi con componente di inibizione dopaminergi-
ca. Inoltre, è stato documentato per la prima volta
con tecniche di neuroimaging strutturale l’impatto
della comorbidità ADHD e BD in età adulta sull’as-
sottigliamento della corteccia cerebrale a livello dei
network deputati al supporto dei processi cognitivi
ed emotivi e nei centri corticali responsabili delle in-
terazioni cortico-limbiche (21).
Lo studio in esame costituisce la prima dimostrazio- figura 13
ne del fatto che, in caso di comorbidità di ADHD e
BD in età adulta, verrebbe a crearsi un “terzo cervel-
lo” diverso sia da quello presente in soggetti con la
sola diagnosi di BD sia da quello presente in soggetti
con la sola diagnosi di ADHD. Questo “terzo cervello”
emergerebbe dalla sovrapposizione e integrazione
delle alterazioni strutturali fini che caratterizzano i
due disturbi (ADHD e BD) presenti in comorbidità.
Questi dati contribuiscono a sostenere l’ipotesi che
un soggetto con BD+ADHD sia un soggetto diverso
da un “semplice” BD. In effetti già da tempo eviden-
figura 14
La valutazione multimodale del paziente 9
Medicina di precisione e spettro bipolare ze cliniche confermano che in caso di BD+ADHD l’insorgenza del BD è generalmente anticipata rispetto all’età media di insorgenza e che la risposta ai trattamenti stabilizzanti è di norma meno soddisfacente (figura 14). Disturbo da abuso di sostanze L’abuso di sostanze si verifica molto spesso nei pazienti con BD (22, 24), sia l’abuso alcolico che di stupefacenti si associano ad un outcome peggiore del disturbo psichiatrico. La prevalenza lifetime di qualunque disturbo bipolare e qualunque disturbo da sostanze è del 47.3% (60.3% per il disturbo bipolare di tipo I) (23). E’ praticamente impossibile ottenere un’adeguata stabilizzazione umorale senza trattare il concomitante disturbo da uso di sostanze (23): è impor- tante quindi impostare un intervento a step, eliminando prima l’abuso di sostanze e successivamente procedendo alla stabilizzazione del BD.Va sottolineato l’impatto straordinariamente negativo della persistenza del disturbo da sostanze su qualunque outcome clinico e di funzionamento (24). Nei pazienti con BD è centrale raccogliere un’anam- nesi tossicologica della massima accuratezza: è fon- damentale conoscere tutti i tipi di sostanze utilizzate, il loro rapporto con le fasi umorali e il loro potenziale impatto qualitativo sulle sindromi psicopatologiche di base (esempio, manie, stati misti ed episodi de- pressivi in presenza di uso concomitante di cannabi- noidi possono frequentemente avere caratteristiche schizofreniformi). La collaborazione con i Servizi per le Dipendenze è cruciale per la gestione delle tera- pie sostitutive necessarie. Ad oggi, si contano circa 700 nuove sostanze psicoattive, la cui assunzione si figura 15 associa ad uno squilibrio dei sistemi neurotrasmet- titoriali e quindi al rischio di disturbi psicopatologici (25); risulta quindi molto complesso riuscire a gestire i disturbi comportamentali e psicopatologici legati all’assunzione di una o più tra centinaia di sostanze facilmente reperibili tra mercato di strada ed internet, sostanze che di norma non vengono rilevate ai co- muni test di screening tossicologico (figure 15 e 16). Neppure l’abuso in acuto ha implicazioni solo a lungo termine, come mostrano le immagini dell’encefalo di un soggetto che abusa di cocaina, a 10 e 100 giorni dalla condotta di abuso: il cervello rimane “spento”, figura 16 La valutazione multimodale del paziente 10
Medicina di precisione e spettro bipolare
e persistono sintomi della serie apatica-anergica-a-
nedonica nei pazienti intossicati da cocaina quando
si astengono dalla sostanza. In questi casi è certa-
mente complesso riuscire a valutare se le alterazioni
siano riferibili ad una persistenza depressiva o re-
sistente, dovuta al BD o a questo fenomeno (figura
17). Lo stesso avviene negli abusatori di ecstasy,
come evidenziato a livello neuroanatomico dalla
compromissione del sistema serotoninergico nell’a-
nimale da esperimento 2 settimane e fino a ben 7
anni dopo la somministrazione di MDMA (ecstasy):
in queste forme depressive gravi, è quindi fonda- figura 17
mentale distinguere la componente di non risposta,
di gravità dell’episodio depressivo legato al trascor-
so psicopatologico o di impatto delle sostanze.
La valutazione del sonno
Alterazioni del sonno sono frequenti nei pazienti con
DB e vanno indagate e gestite con attenzione per la
loro importanza in tutte le fasi del disturbo bipolare:
oltre alle apnee notturne, tra i disturbi primari van-
no considerati il REM Behavioural Disorder (RBD), le
parasonnie non-REM, la Restless Leg syndrome, le
figura 18
forme epilettiche a crisi frontali notturne (26) (figura
18). Negli esordi tardivi e nel paziente anziano, o
in caso di REM Behavioural Disorder è importante
valutare specifiche aree cognitive (es. mediante test
prassico-costruttivi complessi come la figura di Rey)
per escludere processi neurodegenerativi in atto le-
gati alla demenza o al parkinsonismo. Una buona
valutazione del sonno è cruciale per l’ottimizzazione
terapeutica: alcune forme di parasonnie non REM o
di epilessie frontali notturne non riconosciute posso-
no essere responsive a stabilizzatori specifici, come
la carbamazepina (figura 19). Approfondimento figura 19
Caratterizzazione del decorso: l’indice di polarità
La valutazione multimodale del paziente 11Medicina di precisione e spettro bipolare Approfondimento Caratterizzazione del decorso: l’indice di polarità Descrizioni sempre più fini del decorso della patologia permettono aggiustamenti ancora più precisi del regime tera- peutico. Gli stabilizzanti che si utilizzano nel BD possiedono un indice di polarità, che aumenta per una maggiore effi- cacia nel trattare la mania: maggior è l’indice di polarità, maggiore è il rischio di fasi depressive prolungate una volta che la mania si sia risolta. E’ importante approfondire il decorso clinico e farmacologico del paziente, per evitare il rischio che l’utilizzo di farmaci, come ad esempio le formulazioni depot, possano causare lunghe fasi depressive (27). Le comorbidità I soggetti con disturbo bipolare presentano un ri- schio significativamente aumentato di morte per cause naturali e non (28) (figura 20). La diagnosi e il trattamento precoci delle condizioni mediche associate al disturbo risultano essenziali per ridurre la mortalità e migliorare l’outcome tanto in termini di salute fisica quanto in termini di salute mentale. Sul versante psichiatrico, infatti, i pazienti bipolari con comorbidità mediche presentano una più grave decorso di malattia, caratterizzato da maggiore du- rata di malattia, una più rapida insorgenza dei singo- figura 20 li episodi affettivi, maggior numero di ricoveri, maggiore sintomatologia ansiosa lifetime, maggiore probabilità di tentativi di suicidio, maggiore probabilità di decorso a cicli ra- pidi, maggiore deterioramento del funzionamento, maggiore uso di ansiolitici, maggiore necessità di ricorrere all’ECT. Approfondimento Therapeutic Drug Monitoring E’ raccomandato nei pazienti che presentano effetti collaterali spropositati rispetto al dosaggio o farmacoresistenza, inizialmente stabilendo i dosaggi e le concentrazioni di farmaci ed eventualmente ricorrendo alla farmacogenomica: oggi sono noti moltissimi polimorfismi legati ad una risposta migliore o peggiore ai farmaci, quando la valutazione clinica non è sufficiente la farmacogenomica può rappresentare uno strumento utile per l’ottimizzazione della terapia nel singolo paziente (29). La valutazione multimodale del paziente 12
Medicina di precisione e spettro bipolare
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La valutazione multimodale del paziente 13Medicina di precisione e spettro bipolare
Il futuro della diagnosi
La medicina di precisione
Il concetto di medicina di precisione si basa su un approccio che consente non solo la personalizzazione della diagnosi
e della cura del paziente ma anche la possibilità di seguirlo nel corso della intera traiettoria di malattia: questo con-
cetto ha assunto una caratterizzazione specifica quando nel 2015 è stato lanciato dal governo USA un programma di
medicina di precisione operativo in diversi campi della medicina (1). Il Progetto dei National Institutes of Mental Health,
in ambito di patologie psichiatriche è in parte basato sullo sviluppo dei Research Domain Criteria (RDC) e ha l’obiettivo
di “creare un nuovo tipo di tassonomia per i disturbi mentali, arricchendo il campo della malattia mentale con approcci
innovativi come quelli utilizzati da genetica, neuroscienze e scienze del comportamento” (2). Il tentativo è quello di
sviluppare categorie diagnostiche più precise, basate su variabili biologiche, psicologiche e socio-culturali e, com-
prendendo quindi multipli :di tipo sintomatologico, fisiopatologico, e cognitivo, Questo approccio dovrebbe includere
la comprensione di aspetti complessi come dinamiche familiari, influenze ambientali e influsso culturale (3). E’un pro-
getto ambizioso che richiede cautela di implementazione strategica e di interpretazione dei possibili risultati, ma che
tuttavia almeno nella sua forma più conservativa e con riferimento alla possibilità di stratificazione dei pazienti deve
essere considerato con estrema attenzione e come tentativo significativo di una migliore specificazione diagnostica
che possa consentire una più precisa caratterizzazione della risposta ai trattamenti farmacologici e non farmacologici.
L’uomo al centro: la complessità della dimensione patologica
Nella medicina di precisione l’approccio alle patologie si basa sull’applicazione di una metodologia multimodale che
riconosce al proprio centro la complessità della dimensione patologica, e che comprende una serie di approcci inter-
pretativi e operativi che includano ad esempio:
• La panomic analysis: può essere definita come l’analisi dell’interazione di tutte le funzioni tracciabili in un sistema
biologico complesso ad esempio una cellula, un
network neuroanatomofunzionale e che includa
ad esempio aspetti di tipo genetico, transcritto-
mico, proteomico e metilomico (epigenetico). In
alcuni ambiti medici (oncologia e medicina inter-
na) l’analisi panomica è entrata ampiamente a
far parte della sperimentazione, affiancandosi ad
approcci più tradizionali (istotipi associati ad ca-
ratteristiche molecolari e recettoriali specifiche).
• I biomarkers: se in altri ambiti medici da molti
anni guidano sia diagnosi che terapia, di fatto in
psichiatria i tentativi di applicazione di biomarca-
figura 1
Il futuro della diagnosi 14Medicina di precisione e spettro bipolare tori sono stati finora deludenti e solo di recente in ambito neurobiologico e nei disturbi del comportamento, sono emersi biomarkers potenziali da utilizzare per identificare le similitudini biologiche e, quindi, stratificare i pazienti nell’ambito di studi sperimentali di fisiopatologia e di terapia. • La valutazione dell’impatto di fattori di per sè esterni alla genetica, ma in grado di modificarla, come lo stile di vita. • L’applicazione di criteri utilizzabili per modalità innovative di trattamento di tipo farmacologico e di terapie biologiche non farmacologiche (come es la stimolazione magnetica transcranica) (figura 1). Medicina di precisione e malattie mentali Malattie mentali come schizofrenia, depressione, ansia, disturbo bipolare e disturbi dello spettro autistico sono sindro- mi eterogenee più che malattie specifiche e, quindi rappresentano un target importante per la medicina di precisione. Inoltre, la ricerca terapeutica in psichiatria ha considerato i disturbi psichiatrici come condizioni omogenee derivate da fattori di rischio eziologici, ampiamente non noti. Oggi invece è noto che le categorie nosologiche in psichiatria possono essere meglio concettualizzate mediante endpoint eterogenei, derivanti da molteplici processi eziologici, ognuno dei quali può essere legato a fattori genetici ed ambientali in grado di influenzare strutture e funzioni cerebrali (4). In tal senso farmacoterapie, psicoterapie ed altri interventi terapeutici (ad esempio, riabilitazione cognitiva o neuromodula- zione) rappresentano tutti validi approcci ad una patologia “complessa” come quella mentale: per potersi distanziare da un approccio “dogmatico” che ha condizionato lo sviluppo di questa disciplina, in campo psichiatrico deve essere sviluppata una “convergenza” tra metodi diagnostici e interventi terapeutici (4). La complessità del disturbo bipolare Un’altra possibilità oggi in discussione è quella di considerare le patologie psichiatriche come disturbi complessi, secondo l’accezione della WHO per la quale disturbo complesso non è disturbo complicato, ma una patologia che riconosce una componente poligenica e multifattoriale (es. diabete mellito o ipertensione arteriosa). Dall’ampia letteratura di genetica psichiatrica non è finora emersa l’individuazione di uno o più geni specificamente responsabili in maniera univoca del BD o nell’ambito delle psicosi, della schizofrenia, ma piuttosto si è iniziato ad in- dividuare pattern di geni che possono rappresentare un background genomico predisponente alla patologia, in modo simile ad altre patologie complesse come il diabete. BD, patologia sinaptica e brain ageing Un altro aspetto ormai accettato è che le patologie psichiatriche siano patologie dell’architettura sinaptica e della sua funzione, di quest’ultima possiamo probabilmente modulare con gli attuali interventi terapeutici la sola componente neurotrasmettitoriale. Uno dei challenge più stimolanti nell’ambito della neuropatologia della BD è stato il tentativo di tracciare le traiettorie tra disfunzioni strutturali e alterazioni neurotrasmettitoriali (figura 2). Anche nell’uomo iniziano a comparire interessanti modelli sperimentali (figura 3). Lo studio delle modificazioni della plasticità neuronale specifica (alterazioni dello strenght di sinapsi tra presinapsi Il futuro della diagnosi 15
Medicina di precisione e spettro bipolare
e postinapsi) e delle modificazioni architettoniche
ha consentito di avanzare l’ipotesi, secondo cui il BD,
come anche altri disturbi psichiatrici gravi, come la
depressione maggiore, possa essere concettualizzato
come una patologia da accelerato ageing neuronale
(5) (figura 4).
In questi pazienti, diversamente che nella demenza o
nel Parkinson, si ritiene si verifichi un’alterazione del
programma di normale maturazione neuronale. In uno
studio di RNM quantitativo, il cosiddetto BrainAGE
(differenza tra età cronologica del soggetto ed età del
figura 2
SNC sulla base delle caratteristiche del SNC in termini
neuropatologici) calcolato in pazienti con schizofrenia
(SZ), depressione maggiore (MD) e disturbo bipolare
(BDP) è risultato accelerato di circa 5 anni, come se
rispetto all’età anagrafica il SNC risulti andare incon-
tro a un’accelerazione anomala. Questo dato speri-
mentale, che per primo ha evidenziato la presenza del
fenotipo di ageing accelerato nel corso dei principali
disturbi psichiatrici, è stato sufficientemente replicato
in più centri e su coorti di pazienti diversi, conferman-
do che l’ageing accelerato impatta particolarmente
sulla “firma” neuroanatomica della schizofrenia, ma si
estende anche ad altre patologie psichiatriche. figura 3
Approfondimento
Oltre la psicosi: il BrainAGE nelle
malattie mentali
Lo studio di Koutsoulteris et al. (6) ha evidenziato che:
• le alterazioni a carico della materia grigia si so-
vrapponevano, secondo un pattern prefronto-tem-
poro-limbico, come suggerito anche da un recen-
te metanalisi di studi nella schizofrenia (6);
• la “firma” dell’immaturità neuroanatomica era pre-
sente in tutte le diagnosi, correlando più con età di
figura 4
Il futuro della diagnosi 16Medicina di precisione e spettro bipolare
esordio egravità dei sintomi, che con la diagnosi;
questo dato supporterebbe il concetto di condi-
visione del pattern neuroanatomico nelle psicosi
affettive e non affettive (7).
Lo studio ha confermato, infine, la performance dia-
gnostica dei biomarcatori MRI-based (8).
Dall’ageing alla malattia
sistemica
Nel disturbo bipolare diversi meccanismi patologici
sono stati ipotizzati alla base dell’ageing accelerato:
aumento dello stress ossidativo, infiammazione cro-
nica, disregolazione stress-indotta dell’asse HPA, fino al carico allostatico (9-12). Diversi studi hanno approfondito
altri marcatori di senescenza cellulare, come la lunghezza dei telomeri, con risultati discordanti (13-15).
Inoltre, stili di vista e danni iatrogeni da farmacoterapia possono contribuire alla morbidità associata ai disturbi psi-
chiatrici e potenzialmente intersecare la traiettoria dell’accelerazione dell’invecchiamento (16) (figura 5).
È stata avanzata l’ipotesi che il disturbo bipolare possa essere riconcettualizzato come una malattia sistemica: i
network genomici presenti a livello del Sistema Nervoso Centrale possono essere espressi in altri tessuti e ripro-
grammati a seconda della funzione. Questa ipotesi è correlata alla possibilità che patologie psichiatriche possano
essere la manifestazione fenomenologica di patologie sistemiche, come ad esempio immunologiche. Infatti, è nota
da tempo l’associazione tra patologie psichiatriche e sistema helper, di recente è stata confermata l’alterazione
dell’immunità innata adattativa nei soggetti schizofrenici (17).
Recentemente si stanno anche approfondendo i meccanismi responsabili dell’interazione tra HLA e SNC (18,19),
la ricerca punta ad identificare la causa dell’in-
fiammazione cronica nei pazienti con SZ e BD e a
sviluppare immunoterapie specifiche per persona-
lizzare l’intervento terapeutico e migliorare qualità
ed aspettativa di vita a lungo termine dei pazienti.
Insulti ambientali precoci nelle prime fasi di vita (in-
fezioni), agendo su di una predisposizione genetica,
indurrebbero risposte infiammatorie potenti ed uno
stato di vulnerabilità a traumi infantili, abuso di so-
stanze o ulteriori esposizioni alle infezioni: lo stato
di vulnerabilità implicherebbe il coinvolgimento non
solo del locus HLA ma anche di deficit ereditari del
figura 5
sistema immune innato (20).
Il futuro della diagnosi 17Medicina di precisione e spettro bipolare In pazienti affetti da schizofrenia di recente è stata dimostrata un’eccessiva attività di una proteina del complemento, C4, espressa nei neuroni e localizzata a livello dendritico, e responsabile di un eccessivo “taglio” di dendriti a livello di alcuni circuiti corticali. Questo dato non deve sorprendere: è nota da tempo la reattività del SNC ai fenomeni immuno- logici grazie alla presenza della glia. L’aumento del rischio di schizofrenia correlerebbe con l’aumento dell’espressione del C4A (19). Nuovi interventi terapeutici Queste ipotesi aprono scenari interessanti dal punto di vista terapeutico: negli anni più recenti, infatti, le terapie immu- nobiologiche o immunomodulanti hanno rivoluzionato molti ambiti della medicina, come l’oncologia. Di recente, in alcuni centri clinici sono stati sperimentati anticorpi monoclonali per il trattamento di psicosi resistenti ai comuni trattamenti (21, 22), dimostrando l’esistenza di sottogruppi di pazienti in cui è presente una forte risposta infiammatoria e che rispondono all’utilizzo di anticipi monoclonali diretti contro le citochine alterate. In questo ambito della ricerca, inoltre, si è concluso il primo studio clinico sull’impiego di un anticorpo monoclonale per il trattamento della schizofrenia (23). Secondo molti autori anche nel disturbo bipolare, sono molto forti le evidenze dell’interessamento immunologico: una recente metanalisi ha evidenziato similitudini nel pattern di disregolazione delle citochine in pazienti con schizofrenia, disturbo bipolare e depressione maggiore, aprendo alla possibilità di un mecca- nismo comune responsabile delle disfunzione immunitaria (24). Medicina di precisione e disturbo bipolare: implicazioni terapeutiche Ad oggi nel disturbo bipolare la ricerca di geni candi- dati non ha ottenuto risultati consistenti, né gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno sempre confermato in maniera consistente la presenza di va- rianti ad effetto moderato. Le vie principali coinvolte nella predisposizione genetica al BD comprendono geni regolatori per la funzione dei canali del calcio, del sistema dei secondi messaggeri e del signaling del glutammato e della fosfolipasi C, quest’ultima, figura 6 correlata tra l’altro al signaling dopaminergico (25) (figura 6). Quantunque da tempo sia stato ipotizzato il ruolo del glutammato nei disturbi dell’umore e nella schizofrenia, solo di recente è stato tentato un efficace intervento terapeutico diretto con ketamina come antidepressivo ad azione rapida attraverso la modulazione del recettore NMDA nelle forme depressive acute e non rispondenti ad altri interventi (26). Il futuro della diagnosi 18
Medicina di precisione e spettro bipolare
Il ruolo della PSD e del sistema
dopaminergico-glutammatergi-
co nel BD
Tra le diverse prospettive terapeutiche aperte in que-
sto campo, è interessante la possibilità di interve-
nire sulle proteine poste alla base della membrana
cellulare e che costituiscono un sistema integrato
della densità post-sinaptica, (PSD), una rete di pro-
teine che costituisce l’architettura del dendrite e della
sinapsi e che regola la plasticità sinaptica mediata
soprattutto ma non esclusivamente da dopamina e
figura 7
glutammato (27).
Oggi è teoricamente possibile modulare con antipsicotici e stabilizzanti dell’umore le proteine a livello della PSD, modi-
ficandone la funzione: in altri ambiti terapeutici come ad esempio nello stroke è stata dimostrata a livello sperimentale
la possiilità di inibire l’interazione recettoriale PSD-95/NMDA-R per ridurre i danni dell’ipoperfusione cerebrale (28).
Nel disturbo bipolare non sono ancora disponibili composti diretti verso le proteine della PSD, modulati dagli stabiliz-
zanti (es. isoforme proteine Homer o Shank); è stato osservato che l’agonista dopaminergico pramipexolo sovraregola
uno dei principali target del segnale MAPK-Erk, Bel-2. Inoltre, sono stati sviluppati diversi inibitori selettivi di GSK-3
per potenziale utilizzo in studi sperimentali nel disturbo bipolare (29,30), ma pochi composti hanno raggiunto la fase
di sviluppo clinico nell’uomo per l’impatto degli eventi avversi (figura 7).
Approfondimento
Microbiota e disturbi dell’umore
Tra tutte le cellule dell’organismo umano, una quo-
ta rilevante è rappresentata dalle cellule intestinali
nel loro insieme (microbiota). Da anni è noto che il
microbiota può influenzare patologie di tipo interni-
stico, più sorprendente è stato invece dimostrare
nell’animale e nell’uomo l’impatto a livello del SNC,
nella regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
(31) e quindi di importanti processi fisiologici, come
l’immunomodulazione, l’adiposità, l’equilibrio ener-
getico. Modificazioni del microbiota sono in grado di determinare alterazioni della barriera epiteliale intestinale e
fenomeni di tipo infiammatorio, che possono influenzare il SNC.
Recentemente è stato dimostrato nel topo con melanoma indotto, che le risposte ai farmaci immunomodulanti dipen-
Il futuro della diagnosi 19Medicina di precisione e spettro bipolare dono dalla tipologia del microbiota presente: l’assenza del Bifido bacterium determina una caduta della risposta agli immunomodulatori. La flora intestinale è, quindi, in grado di modulare la risposta immunologica. Inoltre, nell’uomo l’assunzione di probiotici induce una normalizzazione dello stato pro-infiammatorio (32). Lo studio della componente motoria della mania: dal comportamento alla genetica Il DSM 5 ha introdotto una maggiore attenzione alla componente motoria dei disturbi e nel caso della ma- nia, all’aumento dell’attivazione motoria: questo filo- ne di studi non solo potrebbe portare ad identificare un nuovo aspetto della mania, ma anche consentire una stratificazione della patologia con maggiore at- tenzione ai fini della personalizzazione terapeutica. La recente maggiore attenzione al ruolo del sistema dopaminergico nei disturbi dell’umore (33, 34) ha permesso per la prima volta un’ipotesi di stratifica- zione dal comportamento alla genetica, dalla gene- tica al meccanismo funzionale e possibilmente alla figura 8 terapia. In uno studio di traslazione inversa (da uomo ad ani- male a uomo), condotto all’Università di San Diego, pazienti affetti da disturbo bipolare e in fase di ma- nia, pazienti affetti da schizofrenia e soggetti sani di controlli hanno indossato un giubbetto contenente dei decodificatori di segnali presenti nell’ambiente. Quando lasciati soli nella stanza, in cui era possibile monitorare il comportamento esplorativo (Behaviou- ral Pattern Monitor) mostravano pattern diversi: nella mania, era prevalente attività motoria di tipo periferi- co (lungo le pareti). figura 9 Questo pattern motorio è stato correlato all’aumentata attività motoria e all’aumentata attività esplorativa dei pazienti affettti da mania, i pazienti affetti da SZ non paiono molto interessati a ciò che li circonda, mentre i controlli restano in attesa di essere convocati senza manifestare particolare pattern motorio (figura 8). Il BPM potrebbe rappresentare un metodo oggettivo per monitorare una franca disinibizione e un’attivazione motoria, caratteristica del disturbo bipolare: in questi pazienti le modalità utilizzate per esplorare in un nuovo ambiente e sta- Il futuro della diagnosi 20
Medicina di precisione e spettro bipolare
bilire un contatto con una persona non conosciuta
riflettono l’incapacità di filtro dei meccanismi che
modulano la condotta sociale appropriata.
Per replicare nel modello animale questo comporta-
mento motorio sono stati poi ingegnerizzati topi KO
per il trasportatore della dopamina. Tale alterazione
determina un condizione di iperdopaminergia che in
parte ricapitola la condizione di elavata dopamina si-
naptica indotta da amfetamina, inibitore del traspor-
tatore della dopamina. I modelli basati sull’inibizione
genetica o farmacologica del DAT potrebbero rap-
presentare meglio il fenotipo maniacale rispetto al figura 10
modello “classico” (figura 9).
Le conferme degli studi
di imaging
In un altro studio, è stato possibile quantizzare alla
PET in soggetti sani e in pazienti con disturbo bipo-
lare l’espressione del trasportatore della dopamina:
nei pazienti con disturbo bipolare il trasportatore è
diminuito e si verifica anche in questo caso una si-
tuazione di iperdopaminergia (35) (figura 10).
E’ stato ipotizzato che individui eterozigoti o omozi-
figura 11
goti per una variante (polimorfismo) del gene codificante
per il trasportatore, della dopamina, la proteina non raggiunge la superficie e si concentra nella parte centrale del
neurone. In questa condizione non può, quindi, funzionare, in quanto non è in grado di trasportare dopamina dallo
spazio sinaptico all’interno del neurone presinaptico (36) (figura 11).
Il futuro della diagnosi 21Medicina di precisione e spettro bipolare
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Il futuro della diagnosi 23Medicina di precisione e spettro bipolare Ripensare le malattie mentali Verso il “crepuscolo” del modello farmacologico Oggi in campo psichiatrico emerge sempre più la problematica di impostare terapie farmacologiche basandosi su un sistema nosografico, come il DSM-5 (1), considerato poco valido, e per questo criticato, in quanto apre al rischio di formulare diagnosi non supportate da adeguate evidenze scientifiche, e per la non corrispondenza di queste diagnosi con i farmaci ai quali viene attribuita efficacia nei diversi disturbi mentali (2). Negli anni, il modello farmacologico ha mostrato la fragilità dell’impostazione farmaco-centrica nell’interpretazione patogenetica dei diversi disturbi mentali. Sono, infatti, venute a cadere le teorie più semplicistiche, come quella dopaminergica della schizofrenia, basata sulle azioni anti-dopaminergiche della maggior parte dei farmaci antipsicotici utilizzati o la teoria serotoninergica del disturbo ossessivo-compulsivo. Nel DSM-5 vi è un’eccessiva attenzione all’attendibilità del procedimento diagnostico, a spese della validità, il che ha prodotto un sistema tassonomico altamente frammentato, con categorie distinte sul piano nosografico ma non su quello clinico. Sono ormai molto forti le evidenze della continuità esistente tra disturbi depressivi, bipolari, bipolari psicotici e schizofrenia o tra disturbi del neurosviluppo e la schizofrenia. In altre parole, nella pratica clinica, esiste una continuità e fluidità di forme; i pazienti passano da uno stato all’altro e le sfumature interpretative dipendo- no fortemente dal clinico. BD e schizofrenia sono sindromi aspecifiche multideterminate, esito finale di numerose condizioni patologiche: quindi, il paziente va tipizzato e studiato in modo più approfondito, per avere informazioni che ci consentano di utilizzare al meglio gli strumenti terapeutici aspecifici disponibili, cercando di evitare il danno iatrogeno. Inoltre, oggi viene criticata l’ipersemplificazione dell’approccio farmacologico alle malattia mentali: l’ottenimento di una remissione sintomatica non è, infatti, sempre legato alla remissione funzionale. Questo modello ha contribuito anche a creare delle “false aspettative”: gli studi di genetica, ad esempio, non sono stati in grado di rilevare se non geni aspecifici. Un approccio biomedico più “spinto” è sicuramente attraente, ma prematuro e rappresenta una base poco solida e incompleta per comprendere le malattie psichiatriche (3). Di fronte al progresso delle neuroscienze, del neuroimaging, della neurogenetica, è importante ricordare che quasi tutte le patologie psichiatriche rimangono idiopatiche e la maggior parte non ha un riscontro non solo eziologico, ma neppure fisiopatologico, e in tal senso sono sempre stati limitati gli sforzi per sviluppare una psichiatria ad orientamento biomedico oltre l’utilizzo empirico dei farmaci; in tal modo è divenuta dominante in psichiatria la teoria biologica “farmacocentrica” (4). Infine, ma non meno importante, va sottolineato che l’approccio seguito finora ha permesso di ottenere il controllo di queste patologie solo nell’acuto, come dimostra il successo parziale dei trattamenti a lungo termine (4), con per- sistenza di cronicità e deterioramento funzionale, o della prevenzione del suicidio. Siamo, quindi, di fronte ad un vero e proprio “tramonto” del modello proposto del DSM, che ha “creato” categorie diagnostiche alle quali attribuire un trattamento farmacologico ad hoc, in completa assenza di diagnosi valide e trattamenti specifici. La psicofarmacologia moderna ha certamente ottenuto benefici clinici che hanno modificato Ripensare le malattie mentali 24
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