Università di Pisa Tema della ricerca: Epilessia, Trattamento farmacologico - Candidato - Omero

Università di Pisa
CDL IN CHIMICA E TECNOLOGIE FARMACEUTICHE
 BASI BIOCHIMICHE DELL’AZIONE DEI FARMACI

      Tema della ricerca:
             Epilessia,
Trattamento farmacologico

                                              Candidato
                                            Baldini Camilla

Cos’è l’Epilessia?
Disturbo neurologico caratterizzato dalla ripetizione di
crisi epilettiche dovute all’iperattività di alcune cellule
nervose cerebrali

Le crisi epilettiche comprendono:
• brevi episodi di perdita di coscienza
• alterazioni sensitive psichiche o motorie
• spasmi o contrazioni della muscolatura scheletrica di
  tipo compulsivo

• Motivi genetici
            Idiopatica    • Cause metaboliche

Eziologia                 •   Tumori
                          •   Traumi Cerebrali
                          •   Ischemie
                          •
            Sintomatica   •
                              Danni Vascolari
                              Malformazioni congenite
                          •   Farmaci
                          •   Disturbi metabolici
                          •   Ictus

               TAC
Diagnosi        RM
               ECG

CLASSIFICAZIONE

    Parziale (60%)                 Generalizzata (40%)
                                           (perdita di Coscienza)

• Semplice (Coscienza normale)     •   Tonico-clonica (Grande male)
• Complessa (Coscienza alterata)   •   Assenze (Piccolo male)
                                   •   Mioclonica
                                   •   Tonica
                                   •   Atonica
                                   •   Stato epilettico

Trattamento Farmacologico

• I farmaci antiepilettici stabilizzano le proprietà elettriche
  della membrana delle cellule nervose impendendo così
  le scariche elettriche anomale
• Possono agire su diversi target quali:
      Canali del Na+ voltaggio-dipendenti
      Canali del Ca++ voltaggio-dipendenti
      GABA
      Glutammato

Canali del Na+ voltaggio-dipendenti
Permettono l’ingresso di ioni sodio all’interno delle cellule
eccitabili, generano il potenziale d’azione e garantiscono la
propagazione dell’impulso nervoso
Durante una crisi epilettica vanno incontro a schemi di
attivazione prolungata o ripetitiva

                                   Farmaci:
                                   • Carbamazepina e derivati
                                   • Fenitoina
                                   • Lamotrigina
                                   • Zonisamide

Fenitoina
• Utile per il trattamento delle crisi parziali e
  tonico-cloniche generalizzate

• Blocca i canali del sodio determinandone
  l’inattivazione e l’insorgenza di potenziali
  d’azione ripetitivi

• Ha un forte legame con le proteine plasmatiche
  (90%) e quindi alcuni farmaci (Sulfonamidici)
  possono spiazzarla dal suo sito di legame

• E’ un induttore metabolico

CONTROINDICAZIONI: Depressione del SNC, Problemi Gastrointestinali,
                  Effetto Teratogeno

Canali del Ca++ voltaggio-dipendenti
• Regolano l’afflusso di calcio extra-cellulare all’interno della cellula
• Causano potenziali d’azione prolungati ed autoritmicità in una grande varietà
  di cellule
• Esistono due sottotipi:
   LVA (basso voltaggio): nelle crisi epilettiche sono coinvolti quelli di tipo T e
      sono responsabili di oscillazioni anormali durante le crisi di assenza
   HVA (alto voltaggio) : durante le crisi epilettiche possono generare correnti
      di calcio troppo elevate ed un eccessivo rilascio di neurotrasmettitori

                                                    Farmaci:

                                                    LVA: Etosuccimide e Zonisamide

                                                    HVA: Felbamato, Topiramato,
                                                    Fenobarbitale e Lamotrigina

Zonisamide
• Usata contro crisi epilettiche parziali e generalizzate, in particolare miocloniche e
  assenze

• Agisce sui canali del calcio di tipo LVA

• Inattiva i canali del sodio

• Completamente assorbita per via orale, emivita molto lunga (36 h), metabolizzata a
  livello epatico dal CYP3A4

                                                      CONTROINDICAZIONI:

                                                      Insorgenza di calcoli renali

                                                      (Ritirata dal commercio in Europa,
                                                      disponibile in Giappone)

GABA
• E’ un importante neurotrasmettitore inibitorio
• Si distinguono due sottotipi recettoriali: GABAA e GABAB
• GABAA : Recettore canale ionotropo che
  media l’afflusso degli Cl- a livello del neurone
  con iperpolarizzazione e una riduzione
  dell’eccitabilità. L’epilessia può indurre un
  cambio di direzione del flusso di Cl-

• GABAB: Recettore canale metabotropo
  accoppiato a proteine G-inibitorie

Farmaci:
GABAA: Fenobarbitale, Felbamato,
       Benzodiazepine, Tiagabina e Vigabatrin
GABAB: Gabapentin?

Benzodiazepine
• Efficaci contro epilessia parziale, generalizzata e nel trattamento
  dello stato epilettico

• Si legano alla subunità α del GABAA determinando l’attivazione
  allosterica del recettore

• Sono incapaci di legarsi al recettore se non c’è il
  neurotrasmettitore

Glutammato
• E’ un importante neurotrasmettitore eccitatorio
• Esistono 3 diversi sottotipi recettoriali distinti sulla base
  dell’affinità per il ligando: recettori AMPA, KA e NMDA.
  AMPA induce la depolarizzazione della membrana, i KA pre-
  sinaptici modulano il rilascio di neurotrasmettitori, gli NMDA
  determinano l’attivazione di secondi messaggeri

                                    Farmaci: riducono la neurotrasmissione
                                    glutammatergica

                                    • Felbamato (Inibisce NMDA)
                                    • Fenobarbitale (Agisce su AMPA)
                                    • Topiramato

Topiramato
• Attivo contro crisi parziali e generalizzate

• Meccanismo di azione multiplo:
    Inibizione dei canali del sodio e del calcio,
    Blocco dei recettori glutammatergici AMPA e KA
    Potenzia l’effetto del GABA sul recettore GABAA
• Riduce il numero di potenziali d’azione e
  loro durata (in vitro)
• Usato anche come stabilizzante del tono
  dell’umore

CONTROINDICAZIONI:

Sonnolenza, Astenia, Parestesia,
Irritabilità, Riduzione dell’appetito

Altri Farmaci
• Ad azione mista: Acido Valproico
Utilizzato contro assenze e crisi generalizzate tonico
cloniche. Blocca i canali del sodio, del calcio di tipo T e
attiva i canali del potassio. Determina inoltre un aumento
dei livelli di GABA

• Ad azione non definita: Levetiracetam
Usato per crisi parziali con o senza secondaria
generalizzazione. Meccanismo di azione ancora non
chiaro. Si pensa che la sua attività sia legata alla proteina
intergrale delle vescicole sinaptiche SVA2 e all’azione sul
GABA, canali del calcio e del potassio

Conclusioni
Gli antiepilettici determinano:
• Riduzione dell’attività dei canali del sodio e del calcio voltaggio-
  dipendenti
• Potenziamento della neurotrasmissione GABAergica
• Riduzione dell’attività della neurotrasmissione Glutammatergica

La terapia è sintomatica e non elimina le cause dell’epilessia.
La scelta del farmaco deve considerare il tipo di crisi, la durata
della terapia ed i possibili effetti collaterali.
Il trattamento va inizialmente eseguito in monoterapia con
dosi minime e incrementate progressivamente fino al
raggiungimento dello stato stazionario.

Bibliografia
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• Surges,R., Volynski, K.E., Walker M.C., 2008. Is Levetiracetam different from other
  antiepileptic drugs? Levetiracetam and its cellular mechanism of action in epilepsy
  revisited. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. July 2008 1(1) 13-24

• T.A. Simeone and J.M.Rho, 2009. Antiepileptic Drug Mechanisms. Encyclpedia of
  Basic Epilepsy Research. 59-66, 2009

Grazie per l’attenzione