AUTACOIDI Istamina Bradichinina 5-HT Eicosanoidi Platelet-Activating Factor (PAF)
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AUTACOIDI Istamina Bradichinina 5-HT Eicosanoidi Platelet-Activating Factor (PAF)
Reazione antigene-anticorpo, risposta triplice (shock da istamina) Broncocostrizione Cuore contrazione e gittata Antistaminici: antiallergici, sedazione
Vie metaboliche dell’istamina. La via metabolica che vede l’intervento
dell’enzima istamina-metiltrasferasi (HMT) è quella più comune ed abbondante
via principale
ISTAMINA Amina basica prodotta ed immagazzinata da mastociti e granulociti basofili Liberazione: Attivazione immunitaria Anafilotossine Farmaci (acido nicotinico, ect) Stimoli meccanici e fisici (traumi, Variazione temp, radiazioni solari)
Recettori Istamina
Schema rappresentativo degli stati dei recettori
per l’istamina
Equilibrio tra stato attivo e stato inattivo
Equilibrio spostato verso lo stato attivo
Equilibrio spostato verso lo stato inattivo
Recettori istaminici
H1 H2
• Cellule endoteliali • Cellule parietali gastriche
• Cellule muscolari lisce • Cellule muscolari lisce
• Corteccia surrenale (vasi, utero)
• Cuore • Sistema nervoso centrale
• Sistema nervoso centrale • Cuore
H3 H4
• Sistema nervoso centrale • Midollo osseo
• Nervi periferici (cuore, • Milza
polmoni, tratto digerente) • Eosinofili
• Cellule enterocromaffini • Neutrofili
• Mononucleati, mastociti
Recettori per l’istamina
Effetti dell’istamina H1
.
Effetti dell’istamina H1/H2 e H2
✓ I recettori H1 sono localizzati sulle cellule endoteliali vascolari
✓ La stimolazione dei recettori H1 a livello vascolare induce:
➢ vasodilatazione
➢ aumento della
permeabilità vascolare
➢edema
TRIPLICE RISPOSTA DI
LEWISIstamina nel SNC
I neuroni istaminergici si trovano nel nucleo tuberomamillare (TM)
dell’ipotalamo posterioreIstamina nel SNC
✓ La distribuzione dei recettori H1 a livello del SNC è ampia e interessa soprattutto
la zona chemocettrice e l’apparato vestibolare
• Aumenta la vigilanza attraverso
recettori H1
• Diminuzione dell’appetito
• Ruolo importante nella
regolazione della sete e della
temperatura corporea
• Recettori istaminergici sono
presenti a livello della CTZANTAGONISMO DEGLI EFFETTI
DELL’ISTAMINA
• Antagonisti fisiologici: adrenalina, per effetti sulla muscolatura
liscia in caso di anafilassi e in condizioni di massivo rilascio di
istamina
• Inibitori di degranulazione: cromoglicato, trattamento
dell’asma
• Antagonisti recettoriali: anti-H1 allergie, orticaria, rinite, febbre
fieno, dermatite, shock anafilatticoFarmaci antistaminici
Daniel Bovet 1907-1992
Istituto Superiore di Sanità
Prof. Farmacologia a Sassari
Nobel Medicina 1957
Scoperta del primo antagonista competitivo
dell’istamina 1937: (timossietildietilamina)
1944: pirilamina* * * Antagonisti dei recettori * H1 dell’istamina * - * * * AD * * * * + * - * Cromoglicato (- liberazione di istamina)
EFFETTI DEGLI ANTIISTAMINICI H1 SUI RECETTORI ISTAMINERGICI,
COLINERGICI, ADRENERGICI E SEROTONINERGICIStruttura base degli antagonisti H1 e strutture chimiche di
farmaci rappresentativi delle diverse classiFARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
PRIMA GENERAZIONE
ETANOLAMINE (Difenidramina, Dimenidrinato)
ALCHILAMINE (Clorfeniramina)
ETILENDIAMINE (Pirilamina)
FENOTIAZINE (Prometazina, Trimeprazina)
PIPERIDINE (Ciproeptadina)
PIPERAZINE (Ciclizina, Meclizina, Idrossizina)
CARATTERISTICHE 1) Scarsa specificità recettoriale
2) Elevata lipofilia
3) Farmaci di ampio utilizzoFARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
PRIMA GENERAZIONE
CINETICA - Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale
- Distribuzione uniforme in tutto l’organismo
- Eliminazione per via urinaria sotto forma di
metaboliti
USI TERAPEUTICI 1) Sindromi allergiche
2) Emesi, cinetosi
3) Disturbi del sonno (sedazione)
4) AnoressiaFARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
PRIMA GENERAZIONE
1) EFFETTI CENTRALI
EFFETTI
a) sedazione
INDESIDERATI
b) astenia
c) vertigini
2) INIBIZIONE DI ALTRI RECETTORI
(effetti anti-muscarinici)
3) IPERSENSIBILITA’
4) EFFETTI TERATOGENIFARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
SECONDA GENERAZIONE
PIPERIDINE (Loratadina, Terfenadina)
PIPERAZINE (Cetirizina, Astemizolo)
CARATTERISTICHE 1) Maggiore affinità per recettori H1
2) Minore lipofilia
CINETICA - Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale
- Loratadina, astemizolo, terfenadina:
metabolizzati nel fegato da citocromo P450 in
metaboliti attivi
- Escreti con le urineFARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
TERZA GENERAZIONE
PIPERIDINE (Fexofenadina*, Desloratadina)
PIPERAZINE (Levocetirizina)
CARATTERISTICHE Metaboliti attivi*
Privi di cardiotossicitàPrincipali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in
ItaliaPrincipali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in
ItaliaPrincipali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in
ItaliaEffetti
collaterali
degli antagonisti
dei recettori H1
Disturbi
appetito + / -Svantaggi Vantaggi
Interazioni farmacologiche - Deprimenti SNC, alcol, - Antipsicotici - Inibitori MAO (aggravano effetti anti-colinergici) - Inducono enzimi microsomiali epatici Sovradosaggio (allucinazioni, eccitazione, atassia, convulsioni)
RECETTORI H2
Strutture degli antagonisti del recettore H2
istaminico
Cellule parietali gastriche: stimolazione recettori H2 aumento della secrezione acida.
Antagonisti anti-H2 utilizzati nell’ulcera pepticaRECETTORI H3
Recettori H3 Originariamente recettore pre-sinaptico presente sulle terminazioni istaminergiche del SNC Successivamente in altri tessuti (mucosa gastrica, sistema vascolare, cuore) con funzione a feed-back non solo sull’istamina, ma anche su altri neurotrasmettitori (acetilcolina, dopamina, noradrenalina, serotonina, GABA, peptidi) AGONISTI H3 hanno potenziale impiego come agenti gastroprotettivi, antiinfiammatori, anticonvulsivanti, nello scompenso cardiaco e nell’insomnia ANTAGONISTI H3 possono essere potenzialmente utilizzati nell’obesità, nelle disfunzioni cognitive (trials clinici per Alzheimer, demenza e schizofrenia), nel deficit di attenzione e nella iperattività del bambino, nell’ipersonnia (trial per la narcolessia).
RECETTORI H3 Inibitori a feedback di neurotrasmettitori (istamina, DA, Ach, NA, 5HT) Accoppiati a proteine Gi ( Ca+) Sedazione, antag. contrazione H1 in ileo e livelli istamina in stomaco, broncodilatazione, vasodilatazione, NA release
RECETTORI H4
Recettori H4 Si trovano principalmente sulla membrana di mastociti, leucociti, basofili e acidofili Successivamente trovati a livello intestinale con funzione di chemiotassi dei mastociti, produzione dei leucotrieni B4 e del richiamo di neutrofili. ANTAGONISTI H4 possono essere potenzialmente utilizzati nella modulazione del sistema immunitario e del processo infiammatorio (JNJ777120)
AUTACOIDI Istamina Bradichinina 5-HT Eicosanoidi Platelet-Activating Factor (PAF)
Emicrania e cefalea
Emicrania
Disfunzione neuromuscolare che coinvolge
le vie nervose trigeminali e autonomiche,
la liberazione di neurotrasmettitori e
neuropeptidi vasodilatatori/infiammatori,
l’attivazione di vie e centri nervosi nocicettivi del tronco e diencefalici,
e ad un malfunzionamento delle vie inibitorie del dolore
si traduce in una facilitazione/aumento della percezione delle afferenze
dolorifiche, visive, olfattive e uditive
Fattori scatenanti
➢ Endogeni (molecolari di origine sconosciuta, probabile origine limbica
e corticale ed agenti a livello ipotalamico)
➢ Esogeni (stress psichici e fisici, forti odori, luci rumori e sapori,
mezzi di contrasto o farmaci che inducono vasodilatazione)Aree coinvolte nel riflesso trigemino-vascolare
Il dolore encefalico
origina
dalle regioni meningee e
dai vasi arteriosi e venosi
cerebrali e meningei
alla base del cranio
innervate
dalla via oftalmica del
trigemino che origina
dal ganglio di GasserRecettori della serotonina (5-HT)
Effetto della Serotonina nell’emicrania
L'aumento nei livelli di serotonina che si riscontrano
nell'insorgenza di un attacco di emicrania
potrebbero provocare
la dilatazione dei vasi sanguigni cerebrali e
l'attivazione concomitante
di afferenti sensoriali trigemino-vascolari,
inducendo così la comparsa dell’emicrania
In questa fase del processo dell’ emicrania, l'attivazione di
sottotipi specifici dei recettori 5-HT1 si è dimostrata
clinicamente efficace nel alleviare il dolore dell'emicraniaFarmaci agonisti dei recettori 5HT1
Effetto terapeutico dei Triptani: ➢Vasocostrizione dei vasi carotidei ➢Riduzione del rilascio di neuropeptidi vasoattivi ➢Inibizione vie afferenti trigeminali ➢Inibizione dei neuroni del nucleo trigemino cervicale
/B
Coinvolgimento
trigemino
-
TriptaniPuoi anche leggere
