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Nuovi farmaci per terapie innovative
Prof. Maurizio Memo
Professore Ordinario di Farmacologia
Coordinatore della Sezione di Farmacologia
Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale
Università degli Studi di Brescia
Direttore Scientifico del Centro Studi DIFF
Documentazione, Informazione e Formazione sul Farmaco
Università degli Studi di Brescia
Malattie: rare vs comuni
- Non-responders
- Variabili fisiologiche (età, genere, ….)
- Variabili patologiche (politerapia)
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche
- Farmaci biologici
- Nanotecnologie
Health &
Drug Wealth Sistem
companies
People
Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics
Farmaci approvati dalla FDA Il futuro del settore farmaceutico e delle biotecnologie appare sempre in forte sviluppo se si considera che ci sono ben 7.000 farmaci attualmente in sperimentazione. Di questi 1.813 sono oncologici e 1.329 neurologici, 1.257 sono nel settore le malattie infettive, 1.211 riguardano le malattie immunologiche, 599 quelle cardiovascolari, 511 i disturbi del comportamento, 475 le malattie del metabolismo, 159 l’HIV.
Pharma giant Pfizer pulls out of research into Alzheimer's Wed, Jan 17, 2018 WaltaHealth Drug company Pfizer has announced it is pulling out of research into drugs to treat Alzheimer's disease. The US-based pharmaceutical giant said it would be ending its neuroscience discovery programmes following a review, and 300 jobs would be lost. The Alzheimer's Society called the news "disappointing" and a "heavy blow" to those living with dementia. Companies should be encouraged to invest in research into neuroscience, Alzheimer's Research UK said. The move means Pfizer will also stop looking for treatments for Parkinson's disease, but the company said it planned to create a new fund dedicated to neuroscience research in the future. A statement from the company said: "We have made the decision to end our neuroscience discovery and early development efforts and re-allocate funding to those areas where we have strong scientific leadership and that will allow us to provide the greatest impact for patients."
M F TOT
29.445.741 31.143.704 60.589.445
48,6% 51,4%
Ultra ottantenni
4.132.654
Ultra centenari
17.630
Over 80
Tot 4.132.654
Ved 2.189.386
M 1.498.901
F 2.633.753 64%
Over 100
Non si rilevano variazioni significative sulla Tot 17.630
speranza di vita alla nascita: 80,6 anni per gli M 2.911
uomini e 84,9 anni per le donne. Il gap di
sopravvivenza tra donne e uomini scende a 4,3 F 14.719 83%
anni.
«paradosso donna»: le donne hanno una più lunga aspettativa di vita ma si ammalano di più: guadagnano anni di vita ma in disabilità
RUSSIA La donna più vecchia del mondo: «Mai un giorno felice in 129 anni» Corriere della Sera – 18 maggio 2018
AGING POPULATION AND CHRONIC DISEASES’ RISE
12 Cancer
10 Ischaemic heart
disease
NCD
Cerebrovascular
8 disease
Deaths in millions
6
4
Acute respiratory infections
Perinatal conditions
2 HIV/AIDS
Road traffic accidents
Tubercolosis
Malaria
0
2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030Evoluzione della figura del malato
acuto
cronico
sano
L’intervento terapeutico nelle malattie rare:
• avviene, quando possibile, nello stadio precoce
• può essere a carattere sintomatico o risolutivoMalattie: rare vs comuni Interazioni paziente/malattia
Malattie: rare vs comuni Interazioni individuo/malattia
Malattie: rare vs comuni
Il rapporto reciproco e interattivo tra patrimonio
genetico individuale, epigenetica e malattia
genera nuovi approcci terapeutici
Manifestazione Riconoscimento
soggettiva della oggettivo (mutazioni
malattia geniche)
Personalizzazione Scelta terapeutica
della malattia personalizzataMalattie: rare vs comuni
La medicina personalizzata comporta
Qualità della vita la necessità di
(Epigenetica) • acquisizione di notevoli
Individui informazioni
(Genetica) • elaborazione dei dati attraverso
algoritmi validati
Malattia
La medicina personalizzata potrà
generare
• una maggiore percentuale di
Trattamento successo terapeutico
farmacologico • una minore discrezionalità del
personalizzato mondo medicoMalattie: rare vs comuni
Striato ventrale: aspetti gratificanti
della nicotina, importante per
acquisizione della dipendenza nelle
prime fasi;
Striato dorsale: coinvolto più
tardivamente, rafforzamento di
processi abitudinali.
• nell'uomo: vengono attivate
principalmente le aree
mesolimbiche.
• nella donna: si attivano aree
diverse, tra cui striato dorsale.
Uomini e donne fumano per motivi differentiMalattie: rare vs comuni • non ci sono variazioni farmacocinetiche nei due generi; • differenze a livello dei D2R.
Malattie: rare vs comuni
Diagnosi molecolare
dei tumori
Le più importanti innovazioni degli ultimi anni hanno riguardato il trattamento del
melanoma avanzato.
I principali traguardi sono stati l’approvazione di nuovi farmaci specifici:
• Inibitori della proteina BRAF (terapia mirata)
• Inibitori di MEK (terapia mirata)
• Inibitori dei checkpoint immunitari (immunoterapia).Malattie: rare vs comuni Tumori rari I tumori rari vengono definiti così in quanto colpiscono un numero molto ristretto di persone. Sono a tutti gli effetti delle malattie rare, ma per definirli non si utilizza il criterio scelto dall'Unione Europea per queste patologie (una prevalenza inferiore ai 5 casi su 10.000 persone). Il criterio per identificare un tumore raro si basa invece sull'incidenza, e la soglia è di 6 casi su 100.000 nella popolazione europea. Questo criterio, ormai accettato da tutti a livello internazionale, è stato proposto nel 2011 dal progetto RARECAREnet, supportato dalla Commissione Europea e coordinato dall'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Applicando questa soglia, i ricercatori hanno individuato esattamente 198 tumori rari. Secondo i più recenti studi (Gatta G. et al.), i tumori rari rappresentano il 24 per cento di tutti i nuovi casi di tumore e riguardano circa 5 milioni di persone nell'Unione Europea e 900 mila in Italia.
La personalizzazione della malattia rende tutte le malattie rare e uniche Terapie innovative: razionali vs tecnologiche - Farmaci biologici - Nanotecnologie
Farmaci orfani: necessario distinguere tra terapie per malattie rare e ultra-rare Da uno studio canadese emerge come l'attuale valutazione dei medicinali orfani sfavorisca l’accesso ai trattamenti per patologie rarissime La rivista Orphanet Journal of Rare Diseases ha pubblicato un’interessante review canadese in cui vengono messi a confronto diversi farmaci orfani in base all’incidenza della malattia a cui sono rivolti. Gli esiti dello studio sembrano dimostrare, in termini statistici, come l'attuale classificazione dei farmaci orfani conduca ad uno sbilanciamento, nel numero di medicinali autorizzati e rimborsati, a sfavore dei trattamenti destinati alle patologie ultra-rare.
Farmaci innovativi Figura 5.1 Confronto farmaci autorizzati EMA ed approvati AIFA (dato cumulato 20.02.2017)
Tabella 6.1. Elenco farmaci innovativi nel periodo 2015-2017
Data efficacia (G.U.) Data scadenza
ATC IV Farmaco Principio attivo Classe requisito
L01XC Yervoy ipilimumab H 09/03/2013 08/03/2016
M09AB Xiapex collagenasi di clostridium histolyticum H 14/03/2013 13/03/2016
L02BX Zytiga abiraterone H 06/04/2013 05/04/2016
L01XC Perjeta pertuzumab H 08/07/2014 07/07/2017
L01XC Adcetris brentuximab vedotin H 08/07/2014 07/07/2017
L04AX Revlimid lenalidomide H 30/09/2014 29/09/2017
J04AK Sirturo bedaquilina H 01/10/2014 30/09/2017
L01XC Kadcyla trastuzumab emtansine H 11/10/2014 10/10/2017
J05AX Tivicay dolutegravir H 02/11/2014 01/11/2017
J05AX Sovaldi sofosbuvir A 20/12/2014 01/06/2017
L01CD Abraxane Nab paclitaxel H 21/02/2015 20/02/2018
J05AE Olysio simeprevir A 24/02/2015 23/02/2018
L01XE Xalkori crizotinib H 11/04/2015 10/04/2018
J05AX Daklinza daclatasvir A 05/05/2015 04/05/2018
R07AX Kalydeco ivacaftor A 05/05/2015 04/05/2018
J05AX Harvoni ledipasvir/sofosbuvir A 14/05/2015 01/06/2017
J05AX Exviera dasabuvir A 24/05/2015 23/05/2018
J05AX Viekirax ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir A 24/05/2015 23/05/2018
V10XX Xofigo radio ra 223 dicloruro H 11/06/2015 10/06/2018
L04AX Imnovid pomalidomide H 20/08/2015 19/08/2018
L01XX Zydelig idelalisib H 11/09/2015 10/09/2018
L01XE Imbruvica ibrutinib H 05/01/2016 04/01/2019
L01XC Opdivo nivolumab H 25/03/2016 24/03/2019
L01XC Keytruda pembrolizumab H 11/05/2016 11/05/2019
L03 Strimvelis cellule autologhe CD34+ H 16/08/2016 15/08/2019
J05AX Zepatier elbasvir/Grazoprevir A 04/02/2017 03/02/2020
L01XC Blincyto blinatumomab H 24/02/2017 23/02/2020
C09DX Entresto sacubitril/valsartan A 12/03/2017 11/03/2020
J05AX Epclusa sofosbuvir/velpatasvir A 27/04/2017 26/04/2020
L01XC Lartruvo olaratumab H 05/08/2017 04/08/2020
L01XX Venclyxto venetoclax H 12/08/2017 11/08/2020
J05AP Maviret glecaprevir/Pibrentasvir A 28/09/2017 26/04/2020
M09AX Spinraza nusinersen H 28/09/2017 27/09/2018cosa implica il riconoscimento
dell’innovatività
1. Al fine di garantire un accesso omogeneo su base territoriale dei farmaci innovativi, è previsto
l’inserimento immediato nei prontuari terapeutici ospedalieri regionali.
2. Dal punto di vista economico, i farmaci innovativi beneficiano della sospensione di entrambe le
riduzioni di legge del 5% .
3. Rispetto al governo della spesa farmaceutica, i farmaci innovativi non sono soggetti a vincoli di
budget, beneficiando complessivamente di un fondo di risorse incrementali a loro dedicato (con
qualche limite normativo temporale).
La Legge di Bilancio 2017 (art. 1, co. 397-408, della Legge 232/2016) ha previsto uno specifico finanziamento per l’acquisto di
farmaci innovativi che si è concretizzato nell’istituzione di due fondi ad hoc: un fondo dedicato esclusivamente all'acquisto dei
medicinali oncologici innovativi con una dotazione di 500 milioni di euro annui per il triennio 2017-2019, ed un fondo per il
concorso al rimborso alle Regioni per l'acquisto delle restanti classi di medicinali innovativi, anch’esso con una dotazione di 500
milioni di euro annui per il medesimo triennio. La stessa legge ha previsto che l’AIFA, previo parere della CTS, stabilisse i criteri per
la classificazione dei farmaci innovativi.l’Agenzia Europea del Farmaco EMA (23 gennaio 2018) ha concesso l’autorizzazione alla commercializzazione di letermovir, il primo farmaco indicato per la profilassi della riattivazione dell’infezione e della malattia da Citomegalovirus (CMV) nei pazienti trapiantati di cellule staminali ematopoietiche. Nelle persone con un sistema immunitario normale il virus resta generalmente latente o inattivo per tutta la vita. Ma nel caso di un sistema immunitario indebolito, il virus può riattivarsi, causando una malattia clinicamente significativa o infezioni dovute ad altri patogeni. Letermovir presenta un nuovo meccanismo d’azione: blocca l’enzima del CMV denominato "terminasi", coinvolto nell’impacchettamento del DNA nei rivestimenti proteici del virus. Bloccando l’enzima, letermovir impedisce al virus di svilupparsi correttamente e infettare altre cellule.
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche La malattia di Fabry è una malattia genetica multisistemica progressiva, che coinvolge molti organi e tessuti. È causata da alcune mutazioni genetiche che impediscono la corretta produzione di uno specifico enzima. La carenza dell’enzima alfa-galattosidasi A impedisce il corretto smaltimento di alcune sostanze nocive per i tessuti e gli organi del nostro corpo. Se l’enzima è carente queste sostanze (chiamate glicosfingolipidi) si accumulano causando progressivamente danni a livello renale, cardiaco e del sistema nervoso centrale. Fortunatamente, per la malattia di Fabry esistono delle terapie, grazie alle quali è possibile prevenire i danni più gravi, soprattutto se la patologia viene diagnosticata precocemente. I sintomi sono dolori anche molti forti agli arti (acroparesterie dolorose), febbre, stanchezza e intolleranza agli sforzi, al caldo e al freddo eccessivi, talvolta anche disturbi dell’udito e della vista, sintomi non specifici che rendono piuttosto difficile la diagnosi, che può arrivare in età adulta, anche con grande ritardo.
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche Migalastat (or 1-deoxygalactonojirimycin) is a drug for the treatment of Fabry disease, a rare genetic disorder. The US Food and Drug Administration (FDA) assigned it orphan drug status in 2004, and the European Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) followed in 2006. The European Commission approved the drug in May 2016.
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche
Pharmacology: Mechanism of action
Fabry disease is a genetic disorder caused by various mutations of the enzyme α-GalA, which is responsible for breaking down
the sphingolipid globotriaosylceramide (Gb3), among other glycolipids and glycoproteins.
Some of these mutations result in misfolding of α-GalA, which subsequently fails protein quality control in the endoplasmic
reticulum and is decomposed.
Lack of functional α-GalA leads to accumulation of Gb3 in blood vessels and other tissues, with a wide range of symptoms
including kidney, heart, and skin problems.
Migalastat is a potent, orally available inhibitor of α-GalA (IC50: 4 μM). When binding to faulty α-GalA, it shifts the folding
behaviour towards the proper conformation, resulting in a functional enzyme provided the mutation is amenable.
Molecules with this type of mechanism are called pharmacological chaperones.
When the enzyme reaches its destination, the lysosome, migalastat dissociates because of the low pH and the relative
abundance of Gb3 and other substrates, leaving α-GalA free to fulfill its function.
The enzyme alpha-galactosidase A (α-GalA) Globotriaosylceramide(Gb3) Migalastat ("top" view)Terapie innovative: razionali vs tecnologiche A pharmacological chaperone (or pharmacoperone, from "protein chaperone") is a small molecule that enters cells and serves as a molecular scaffolding in order to cause otherwise-misfolded mutant proteins to fold and route correctly within the cell.
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche
CRISPR/Cas9 & Targeted Genome
Editing: New Era in Molecular Biology
The functions of CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic
Repeats) and CRISPR-associated (Cas) genes are essential in adaptive
immunity in select bacteria and archaea, enabling the organisms to respond to
and eliminate invading genetic material.
These repeats were initially discovered in the 1980s in E. coli, but their function
wasn’t confirmed until 2007 by Barrangou and colleagues, who demonstrated
that S. thermophilus can acquire resistance against a bacteriophage by
integrating a genome fragment of an infectious virus into its CRISPR locus.Terapie innovative: razionali vs tecnologiche
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche Figure 1 From: The role of MicroRNAs in human cancer
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche
Terapie Ormonali
Nome generico Nome commerciale Tipo di terapia ormonale
Modulatore recettore androgeno specifico
Bicalutammide Casodex® (Specific Androgen Receptor Modulator,
SARM)
Modulatore recettore androgeno specifico
Flutammide Eulexin® (Specific Androgen Receptor Modulator,
SARM)
Anastrozole Arimidex® Inibitore dell'aromatasi
Letrozole Femara® Inibitore dell'aromatasi
Exemestano Aromasin® Inibitore dell'aromatasi
Modulatore recettore estrogeno selettivo
Raloxifene Evista® (Selective Estrogen Receptor Modulator,
SERM)
Modulatore recettore estrogeno selettivo
Tamoxifen Nolvadex® (Selective Estrogen Receptor Modulator,
SERM)
Modulatore recettore estrogeno selettivo
Toremifene Fareston (Selective Estrogen Receptor Modulator,
SERM)Terapie innovative: razionali vs tecnologiche
Inibitori specifici
Nome generico Nome commerciale Tipologia di Inibitore specifico
Aspariginasi Elspar Inibitore enzitatico
Bevacizumab Avastin Inibitore dell'angiogenesi
Inibitore del recettore nucleare per l’acido
Bexarotene Targretin
retinoico (AR)
Bortezomib Valcade Inibitore del proteasoma
Denileuchin
ONTAK Inibitore del recettore per IL2
diftitox
Inibitore della Tirosina Chinasi associata al
Gefitinib Iressa
recettore per EGF
Inibitore della Chinasi-oncogene specifica BCR-
Imatinib Gleevec, Glivec®
ABLTerapie innovative: razionali vs tecnologiche Trattamenti Anticorpali Nome generico Nome commerciale Tipo di farmaco Alemtuzumab Campath® Anticorpo anti CD52 Bevacizumab Avastin® Anticorpo anti VEGF Gemtuzumab Mylotarg® Anticorpo anti CD33 Ibritumomab Zevalin® Anticorpo anti CD20 * Rituximab Rituxan®, Mabthera® Anticorpo anti CD20 Tositumomab Bexxar Anticorpo anti CD20 Trastuzumab Erceptina® Anticorpo anti HER2
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche Terapia antitumorale con farmaci anti PD-1/PD-L1
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche Pathogenesis of Multiple Myelomaa
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche
Peptide Micelles
Targeted micellesMicrosfere pH Sensibili • Sistema di Gel/Microsfere con PEG + polymethacrylic acid • Nello stomaco (pH 2) i pori nel polimero si restringono e impediscono il rilascio di proteina • Nell’intestino (pH neutro/alcalino) i pori si allargano e la proteina viene rilasciata • Il processo di restringimento e di allargamento è denominato “complexation” e i materiali usati sono definiti “smart materials”
Somministrazione orale tramite
microsfere pH sensibili
pH 2 pH 7Patch Delivery • Aderisce a regioni specifiche del tratto GI
IL PRESENTE-FUTURO • Uso delle Nanotecnologie in biofarmaceutica (cosiddetta “Nanopharm”) • Uso di cellule come “Protein Factories” o “Nanosensors & Nanorobots” • Uso di cellule artificiali come ”drug delivery agents”
Smart Pills (Nano-Robots)
Nano-machine • Uses photolithography or electron beam etching to carved small (5 nm) holes into metal (titanium) plates • Porous plates are placed over small metal boxes containing islet cells • Insulin (2 nm) leaks out through diffusion, but antibodies are too big (~10 nm) to get in
Biocapsules Artificial Islet Cells - Tejal Desai (UI)
Biocapsules
The big picture: Macroencapsulation devices from ViaCyte (left) and Beta-O2 (right).
Table 1. Therapeutic Agents (2015)
Technology Product Name Institution Indication Status
Targeted BIND-014 BIND Biosciences Prostate and lung Phase 2
nanoparticle cancer
Drug combination HPMA- Tel Aviv Bone metastases Preclinical
targeted copolymer- University
nanoparticle paclitaxel-
alendronate
conjugate
Targeted KER-0001 Kereos Imaging Phase 1
nanoparticle and
fluorine-19
Liposome MM-398 Merrimack Pancreatic cancer Phase 3
Pharmaceuticals
Thermally ThermoDox Celsion Hepatocellular Phase 3
sensitive liposome carcinoma
Liposomal drug CPX-351 Celator Acute myeloid Phase 3
combination leukemiaLiposomes
Liposomes
Terapie innovative: razionali vs tecnologiche
Conclusioni I nuovi farmaci vengono dalle conoscenze della fisiopatologia Le tecnologie raffinano e migliorano il risultato La terapia per tutte le malattie è destinata ad essere «personalizzata» (in termini qualitativi e quantitativi) Questo potrebbe portare ad una riduzione dell’entità del mercato, un aumento del costo e una riduzione del tasso di insuccesso terapeutico
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