DMARDs Disease Modifying Anti-Rehumatic Drugs - (6 settimane-6 mesi) - Unife
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DMARDs
Disease Modifying Anti-Rehumatic Drugs
(6 settimane-6 mesi)“Disease Modifying” Anti-Rheumatic Drugs
– DMARD
(Farmaci antireumatici di fondo)
Incidono sulla storia naturale della malattia
Ritardano la progressione delle erosioni ossee e la perdita
di cartilagine
Non hanno immediato effetto analgesico (utilizzati in
aggiunta a FANS o corticosteroidi)
Inizio di azione lento
Richiedono regolare monitoraggio degli effetti collaterali
Sebbene questi farmaci prendano il nome di antireumatici, risultano
utili per la cura di altre malattie, come il morbo di Crohn, il lupus
erythematosus, la Porpora trombocitopenica idiopatica e Miastenia
gravis e occasionalmente nell'artrosi.DMARDS
Disease modifying antireumatoid drugs
C’e’ una notevole
controversia
sull’efficacia di questi
farmaci a lungo termine
La terapia di
combinazione (usando
2- 3 DMARDs alla
volta) è più efficace
rispetto all'utilizzo di un
singolo DMARDMETOTREXATO
Tra i farmaci in grado di rallentare il decorso della malattia e’ attualmente
considerato il farmaco tradizionale di scelta per la terapia dell’artrite
reumatoide
Meccanismo d’azione: alle dosi (basse - 7.5 – 30 mg settimana) utilizzate a questo
scopo il meccanismo principale e’ l’inibizione di alcuni enzimi con conseguenti
effetti sulla chemiotassi dei polimorfonucleati.
Dose iniziale 15-20 mg/settimana e
poi dosi crescenti fino alla massima
dose efficace o tollerata
Somministrazione per via orale o parenterale (generalmente 1/settimana). Primi
effetti 6/8 settimane.
Effetti indesiderati: nausea e ulcere mucose; Progressiva epatotossicita’ (dose-
dipendente).METOTREXATO • Studi clinici randomizzati hanno stabilito l’efficacia di MTX nella AR, in particolare nei pazienti con malattia severa • Studi longitudinali e trials randomizzati dimostrano che MTX ritarda la progressione delle erosioni radiologiche • Studi osservazionali indicano che > 50% dei paz. che assumono MTX continuano il farmaco oltre i 3 anni di terapia • A causa del favorevole profilo efficacia/tossicità, basso costo ed elevata tollerabilità MTX è considerato il farmaco di riferimento • Altri usi: psoriasi, alcune neoplasie
Può essere somministrato per os, via
intramuscolare o sottocutanea.
5 mg MTX
10 mg MTX
53
Percent of Patients with
> 50 % Improvement
47
39 41
29
23
15
8
tender joint count
Activities of Daily
numero di articolazioni
dolenti swollen joint count Living
conta delle articolazioni tumefatteFarmaci biologici
Terapie introdotte dopo il 2000
Costo elevatoImmune-mediated inflammatory
diseases (IMIDs)
Le malattie infiammatorie immuno-mediate comprendono un gruppo
di condizioni patologiche altamente disabilitanti, apparentemente
non correlate, che mancano di una definita eziologia, ma che
condividono stessi cammini infiammatori come esito di una
disregolazione della normale risposta immunitaria
Alla base della disregolazione immunitaria vi è una
INAPPROPRIATA ATTIVAZIONE
di citochine pro-infiammatorie (IL-1,2, IL-6, TNF-α α)
le cui azioni portano a conseguenze patologiche
______________________ _____________________Le malattie reumatiche infiammatorie croniche e
autoimmuni (MA.R.I.C.A)
Sono classificate in questo gruppo di patologie l'Artrite Reumatoide,
l'Artrite Psoriasica, le Spondiliti, il Lupus Eritematoso Sistemico, la
Sclerodermia, la Sindrome di Sjogren, la patologia autoimmune in
gravidanza, le vasculiti e altre malattie rare.
Le malattie infiammatorie croniche intestinali
(MICI),
Sono un gruppo di entità nosologiche caratterizzate dalla presenza di
flogosi cronica in assenza di eziologia infettiva. Le due più importanti
del gruppo sono la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. Nei casi
in cui non sia possibile distinguere tra malattia di Crohn e rettocolite
ulcerosa, per sovrapposizione di peculiarità cliniche dell'una e
dell'altra, si parla di colite indeterminata.Es. Squilibrio citochinico
Schema del network citochinico nell’AR
RF
IL-4
IL-4 IL-10 Th2
IL-6
Plasma IL-10 Macrophage
cell Th0
IFNγ Interferon γ
IL-12
B cell CD4 + T cell
CD11
OPGL CD69
TNF
CD69CD11 IL-1
Synovium
IL-6
Chondrocyte
Osteoclast Fibroblast
Production of metalloproteinases and
other effector molecules
Migration of polymorphonuclear cells
Erosion of bone and cartilage
Choy EH, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.Tempo, Infiammazione e disabilità
Early RA Intermediate Late
Inflammation
Severity (Arbitrary
Disability
Radiographs
Units)
0 5 10 15 20 25 30
Duration of Disease (years)Il fattore di necrosi tumorale α è una citochina coinvolta nell'infiammazione sistemica ed è membro di un gruppo di citochine che stimolano la reazione infiammatoria. E’ coinvolto in numerosissimi processi come la morte apoptotica delle cellule, la proliferazione, il differenziamento, la cancerogenesi e la replicazione virale. Il principale ruolo del TNFα è nella regolazione delle cellule del sistema immunitario.
How Does TNF Receptor
TNF Exert Its Any
Effect? Cell
Trans-
Membrane
Bound TNF
Macrophage
Soluble TNFFarmaci ad attività anti-TNF specifica
Proteina di fusione del recettore umano p75 del
Human p75
TNF-alfa, con la frazione Fc dell’IgG1 umana.
Inibitore competitivo del legame del TNF ai propri
Human IgG1 recettori cellulari.
Etanercept
Mouse Anticorpo monoclonale chimerico IgG1, umano-
murino, che si lega con alta affinità sia alla forma
Human solubile che transmembrana del TNF-alfa,
IgG1 bloccandone l’attività biologica
Infliximab
Anticorpo monoclonale ricombinante completamente
Human umano, specifico per TNF-alfa. Si lega al TNF-alfa
IgG1 con elevata affinità e specificità, bloccando l’attività
biologica della forma libera e di quella legata alla
membrana.
AdalimumabInfliximab (Remicade ®) Infliximab è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile, che a quella transmembrana del TNF - alfa. e.v. ogni 8 settimane Somministrato insieme al metotrexate. Si è dimostrato che nel tempo si possono formare anticorpi bloccanti l'azione dell'infliximab: la contemporanea presenza del methotrexate rallenta la formazione di detti anticorpi.
Etanercept (Embrel®) Anti-TNF-alpha che fin dalle prime fasi sperimentali si è dimostrato attivo nelle forme d'artrite refrattaria alle altre terapie. Può essere usato da solo o in combinazione con il methotrexate. E' generalmente ben tollerato ed è somministrato sottocute due volte la settimana (anche dal paziente stesso). Il blocco del TNF riduce l'infiammazione, ma anche la capacità di combattere le infezioni da parte del nostro sistema immunitario (facilità alla TBC)
Abatacept ( Orencia®)
modulatori selettivi della co-stimolazione delle cellule T.
Abatacept inibisce la funzione delle cellule T,
ma non produce deplezione di queste cellule.
Le cellule T attivate sono coinvolte nella cascata
infiammatoria, con conseguente infiammazione a
livello delle articolazioni e danno strutturale
irreversibile.
Abatacept è indicato nella riduzione dei segni e
dei sintomi dell’artrite reumatoide in forma
moderato-grave nei pazienti adulti, con
inadeguata risposta ad almeno un farmaco
modificante la malattia ( DMARD ).
e.v. 3 dosi iniziali (sett 0, 2 e 4) e poi 1/meseRituximab (MabThera®) Agenti B-cell
Rituximab è un anticorpo monoclonale diretto contro CD20 (proteina di membrana
specifica per i linfociti B)
In associazione a methotrexate e' indicato per il trattamento dell'artrite
reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato
un'inadeguata risposta o un'intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti
la malattia, comprendenti uno o piu' inibitori del fattore di necrosi tumorale
(TNF).
2 infusioni e.v in 2 sett.
Ripetere dopo 6-9 mesiRituximab (MABTHERA )
(dopo 24 settimane)
***
Patients (%)
***
***
***pInibitori del recettore dell’IL-1: Anakinra (Kineret®)
è una forma non glicosilata ricombinante del recettore dell’IL-1
e agisce come antagonista del recettore dell’IL-1.Antagonisti del recettore dell’ IL-6: Tocilizumab
è un anticorpo umanizzato diretto contro il recettore dell’IL-6,
una citochina infiammatoria ad azione su un gran numero di
cellule rilevanti nella fisiopatologia dell’artrite reumatoide.La sicurezza dei
biotecnologici anti-TNFα
Nuovi strumenti terapeutici Nuove tossicità
Maggiore efficacia Primariamente dovute a
Maggiore selettività esagerata farmacologia
(diretti ad un distinto (correlate a inibizione o
bersaglio molecolare) stimolazione di attività di
Minore tossicità molecole bersaglio su
cellule/tessuti bersaglio)
(processati come le proteine
endogene) Altre non correlabili con il
meccanismo d’azione
A causa della loro struttura/origine, sono intrinsecamente immunogenici
Come dimostrato dal loro ampio uso clinico, quasi tutti inducono la
formazione di Ab (autoAb e Ab anti-farmaco) nei pazienti
Interferiscono con la normale risposta immunitaria ai patogeni e con il
normale controllo della crescita tumorale
⇒ Squilibrio del sistema delle citochine, immunosoppressione
Azioni cui è legata l’efficacia terapeutica, ma che sostengono
anche il potenziale di aumentare la frequenza di sviluppo di
infezioni e neoplasie linfoproliferative (linfomi Hodgkin e non Hodgkin)Principali effetti avversi
Reazioni da somministrazione
Effetti avversi non immunologici
Effetti avversi da squilibrio del sistema immunitario o delle
citochine
Effetti avversi da immunoattivazione: fenomeni/malattie
autoimmuni; reazioni di ipersensibilità
Effetti avversi da immunosoppressione: infezioni,
riattivazione di tubercolosi latente; malattie
linfoproliferative (linfomi)
Infezioni e neoplasie possono svilupparsi molto tempo dopo l’inizio
o dopo la sospensione del trattamento
Rischi maggiori: trattamenti concomitanti con agenti immuno-
soppressori (glucocorticoidi, metotrexato, azatioprina); la
malattia di per se (es. AR)
Molte reazioni immunitarie richiedono anni per svilupparsi
Molti eventi avversi mediati dal sistema immunitario sono rari
(ad es. 1/10000 pazienti/anno) e potrebbero manifestarsi solo
dopo un impiego esteso → Insorgenza e incidenza difficili da
predireIndicazioni per l’uso dei biotecnologici
Pazienti con:
•AR < 6 mesi : con 3-6 di malattia ad alta attività
•AR >= 6 mesi che non hanno risposto a MTX:
Malattia ad alta attività
Malattia moderata con prospettive gravi
•AR >= 6 mesi che non hanno risposto a MTX in
combinazione con altri DMARDs non biologiciLinee guida EULAR (European League Against Rheumatism) 2016 Tre sono i capisaldi delle nuove Linee Guida: • indicazione all’impiego dei DMARDs tradizionali come unica terapia di prima linea; • presa d’atto della simil-efficacia dei nuovi farmaci biologici approvati per il trattamento dell’artrite reumatoide (da utilizzare come trattamento di seconda linea); • raccomandazione all’impiego preferenziale di una terapia di combinazione a base di farmaci biologici e MTX in luogo della monoterapia con i nuovi farmaci.
FDA AdComm 030403 30
Farmaci nella terapia delle IMID
2° generaz. Targeted biologic therapies
Biotecnologici (BRMs, Biological Response Modifiers)
BIOTECNOLOGICI Dopo il 1998
DMARDs Prima del
(Disease Modifying
Anti-Rheumatic Drugs) 1998
azatioprina; leflunomide; metotrexato; Terapie con
ciclosporina A; clorochina e
idrossiclorochina; D-penicillamina; sali farmaci chimici
d’oro; sulfasalazina
CORTICOSTEROIDI
FANS/COXIBPuoi anche leggere
