Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica - dalla IVC alla MVC ELI A
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Malattia Venosa Cronica
e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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Direttore Scientifico e Responsabile Progetto educazionale
Dr. Leonardo Aluigi con il contributo non condizionato di
CREDITI ASSEGNATI N. 10
Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
2
sa Cronica INFORMAZIONI MINISTERIALI
Malattia Veno
st-Trombotica
e Sindrome Po a MVC
dalla IVC all
Project & Communication è trattamento elastocompressivo e scleroterapico a quello farmacolo-
accreditata presso la Commis- gico e chirurgico, impegnando sia le tecniche tradizionali che quelle
più recenti (laser e radiofrequenze).
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sione Nazionale come Provi- La tipologia e la gravità del quadro fisiopatologico debbono sempre
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der n. 81 a fornire programmi più indirizzare il clinico, valorizzando le misure di igiene e stili di vita,
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di Formazione ECM per tutte a porre indicazione al tipo di trattamento più idoneo.
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INF le categorie professionali sa- Data inizio 16 aprile 2012
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A nitarie. Data termine 30 luglio 2012
Project & Communication si Obiettivo formativo: n. 18 Contenuti tecnico-professionali (cono-
scenze e competenze) specifici di ciascuna professione, specializ-
azionale
Progetto educ ato di
assume ogni responsabilità zazione e attività ultraspecialistica.
Direttore Scien
tifico e Responsa
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bile
o non condizion
con il contribut
per i contenuti, la qualità e
Dr. Leonardo Aluig
la correttezza etica di que- Risultati attesi:
CREDITI ASSEGN
ATI N. 10
Fare acquisire conoscenze sulle nuove linee guida riferite alla pato-
sta attività. logia in oggetto contribuire alla conoscenza dei meccanismi fisiopa-
tologici che sono alla base dei sintomi.
Accreditamento n. 81-26809
Responsabile Scientifico: Dr. Leonardo Aluigi
Metodologia: Formazione A Distanza
Professione: Medico Chirurgo
Titolo del corso: Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trom-
botica Discipline: Angiologia, Cardiologia, Chirurgia Generale, Chirurgia
Vascolare, Medicina Generale (Medici di famiglia), Medicina Interna
Razionale Numero partecipanti: 1.000
La revisione decennale della classificazione CEAP, già nel lonta-
no 2004, ha associato alla definizione IVC gli stadi più severi della Sponsor: Alfa Wassermann S.p.A.
patologia venosa (C4-C6), introducendo per gli stadi clinici lievi e Ore previste per l’apprendimento: 7
moderati il termine “disturbi venosi cronici”, per via della incom-
Crediti Formativi assegnati: 10
pleta correlazione in letteratura di esami doppler positivi negli stadi
previo:
C0-C3. Dal 2004 ad oggi sono stati fatti molti passi avanti nella com-
• superamento test online risoluzione casi clinici
prensione della patologia venosa, arrivando alla attuale definizio-
• compilazione dei due questionari sulla qualità percepita e sui fab-
ne “Malattia Venosa Cronica” (MVC), termine che contempla tanto
bisogni formativi.
i disturbi venosi cronici caratteristici dei pazienti primari, quali ad
esempio quelli con familiarità per le varici sintomatiche, quanto la
insufficienza venosa cronica, più tipica dei pazienti secondari, come
nel caso della Sindrome Post-Trombotica (SPT).
Il termine Malattia Venosa Cronica descrive oggi una patologia nel-
la quale emodinamica e clinica si intrecciano nella storia naturale
del paziente, attraverso l’ipertensione venosa e l’infiammazione tis-
sutale, che sostengono il doppio binario della progressione della
malattia.
La nuova definizione, il nuovo inquadramento diagnostico, emo-
dinamico e clinico, lasciano spazio ad una maggiore modulazione
degli interventi emodinamici e medici del clinico, consentendo una
terapia più mirata alle caratteristiche del paziente osservato.
Se la prevenzione - costituita da accorgimenti quotidiani che inte-
ressano l’attività fisica, la dieta e prevedono norme semplici quali
evitare le fonti di calore, riposare con gli arti in scarico e altro - è un
caposaldo, il trattamento della MVC si avvale di diversi presidi, dal
Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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MODALITÀ DI ISCRIZIONE
Collegarsi al sito www.project-communication.it
Entrare nell’area ECM, selezionare FAD e cliccare su Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
Nella pagina che si apre, inserire la keyword sottostante
MALATTIAVENOSACRONICA
Inserita la keyword si apre una schermata in cui dovranno essere immessi correttamente il codice di controllo di quattro cifre qui sotto riportato
ed il proprio codice fiscale.
Si aprirà quindi la scheda anagrafica dove inserire i propri dati.
Completata l’iscrizione, il sistema invierà all’indirizzo e-mail indicato la password personale per l’accesso ai contenuti del corso e un link che
condurrà direttamente all’area didattica.
MODALITÀ DIDATTICA REQUISITI TECNICI
Autoapprendimento con utilizzo di materiali durevoli e tutoraggio in Hardware che supporti un’interfaccia grafica.
differita breve, con risposta mail entro tempo massimo predefinito Software: browser internet (Explorer, Firefox, Safari, Opera, Chrome).
(48 ore dalla richiesta).
ASSISTENZA TECNICA
MODALITÀ DI APPRENDIMENTO Per ricevere supporto tecnico potete inviare una e-mail
Il corso prevede una parte teorica (testo) e una parte pratica (presen- a ecm@projcom.it
tazione di casi clinici).
Per procedere nel corso occorre risolvere correttamente i casi clinici VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ: ON LINE
prospettati (esame interattivo). I questionari permettono di sondare aspetti importanti quali:
Al termine ritornare alla pagina web utilizzando la password. • Rilevanza del programma proposto rispetto alle esigenze forma-
Svolgere il test di autoapprendimento e completare la procedura tive della categoria
ECM compilando la scheda relativa alla qualità percepita ed il que- • Qualità del programma formativo e dei docenti
stionario di rilevazione dei fabbisogni formativi. • Efficacia ed impatto della formazione ricevuta sulla propria pro-
fessione
METODO DI VERIFICA • Qualità dell’organizzazione e dei tempi di svolgimento
Esame interattivo (risoluzione casi clinici on line) • Eventuale percezione di interessi commerciali
ATTESTATI RILIEVO DEI BISOGNI FORMATIVI: ON LINE
Al termine del percorso formativo, previo superamento esame e È indispensabile raccogliere direttamente dai discenti le indicazioni
compilazione del materiale ECM, il discente potrà automaticamente sulle necessità di aggiornamento e sui fabbisogni formativi della ca-
stampare il proprio attestato. tegoria sanitaria di appartenenza.
Tali indicazioni saranno ulteriormente validate attraverso un’attenta
TUTORAGGIO analisi e studio da parte del Board Scientifico per la definizione del
Questo corso prevede un servizio di tutoraggio a disposizione dei piano formativo dell’anno successivo.
partecipanti durante il percorso didattico. Il tutor sarà a disposizione
di quanti vorranno porre quesiti di natura scientifica, chiarire dubbi
e ottenere precisazioni sugli argomenti in oggetto, compilando il
form di richiesta che troverete sulla pagina web (con risposta entro
le 48 h).
Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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INDICE
INTRODUZIONE .............................................................................................................................................................. 6
1 Malattia Venosa Cronica (MVC) primaria e secondaria .. ......................................................................... 7
1.1 Disturbi Venosi Cronici: dimensione del problema. TIME factor .. ...................................................... 7
1.2 Malattia Venosa Cronica primaria . . .................................................................................................................. 10
1.2.1 I processi varicosi .. ........................................................................................................................................ 15
1.3 Malattia Venosa Cronica secondaria .............................................................................................................. 19
1.3.1 La progressione alle lesioni cutanee ...................................................................................................... 23
1.4 Il “peso” clinico della Sindrome Post-Trombotica ...................................................................... 27
2 Classificazione MVC: doppler e score clinici ................................................................................................. 28
2.1 Standardizzazione dell’indagine doppler per la diagnosi delle flebopatie ................................... 31
2.2 Valutazione (Assessment) delle forme primarie e secondarie con score clinico ...................... 34
3 Sindrome Post-Trombotica (SPT): dalla fase acuta a quella cronica ............................................... 39
3.1 Ostruzione venosa, infiammazione e reflusso valvolare nella SPT ..................................................... 39
3.2 Residuo trombotico e sviluppo della SPT .................................................................................................... 40
3.3 Fattori predittivi per la transizione dalla TVP alla SPT . . ........................................................................... 40
3.4 Fattori di rischio determinanti, prevenzione e gestione
della sindrome post-trombotica (SPT) ........................................................................................................... 41
3.5 Prevenzione della Sindrome Post-Trombotica ........................................................................................... 44
3.6 Sindrome Post-TVS ................................................................................................................................................ 46
4 Emodinamica e clinica nella MVC . . ....................................................................................................................... 49
4.1 Ipertensione venosa e clinica del paziente flebopatico ......................................................................... 49
4.2 L’incompetenza valvolare primaria e secondaria .. ..................................................................................... 50
5 Processi varicosi e ulcere persistenti: il ruolo delle metallo-proteinasi (MMPs) ..................... 52
6 Nuovi target terapeutici nella clinica della MVC: le evidenze ........................................................... 58
7 Casi clinici su web:
Il paziente con MVC Primaria (ECD +)
Il paziente con Malattia Venosa Cronica secondaria (ECD +)
Il paziente con Sindrome Post-Trombotica
Il paziente con MVC Post-Traumatica
Il paziente con MVC Post-Chirurgica
APPENDICE: Executive summary Linee Guida SVS e AVF 2011 .................................................................. 62
Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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INTRODUZIONE
Per lungo tempo la Malattia Venosa Cronica (MVC) è stata considerata esclusivamente dal punto di vista emodi-
namico, approccio ben sintetizzato dalla definizione tradizionale della patologia “Insufficienza Venosa Cronica”
(IVC), oggi considerata solo per gli stadi avanzati della malattia, secondo le evidenze crescenti che stanno racco-
gliendo consenso in ambito angiologico e chirurgico a livello internazionale [1].
La comprensione delle flebopatie, dagli anni ’90 ad oggi, sotto il profilo epidemiologico, fisipatologico, tera-
peutico ed interventistico, ha portato alla nuova definizione “Malattia Venosa Cronica” (M.V.C), adottata ufficial-
mente in Italia nel 2010 dalla SIAPAV, superando la precedente “storica” “Insufficienza Venosa Cronica” (I.V.C.) [2].
Il primo passo nella direzione della nuova definizione è stato fatto con la standardizzazione e la diffusione su
larga scala dell’esame eco-color-doppler (ECD) e relativa classificazione CEAP nel 1994; successivamente, con
l’aggiornamento decennale di questo strumento classificativo nel 2004, l’appropriatezza della definizione IVC è
stata riservata solo per le classi da C3 a C6 [3].
Sono state inoltre condotte indagini sulla prevalenza e incidenza della patologia venosa con la CEAP, proce-
dendo alla stratificazione dei pazienti flebopatici in primari e secondari attraverso l’introduzione della nuova
definizione, Malattia Venosa Cronica, nelle principali review e linee guida specialistiche [4].
L’ultima novità riguarda la proposta di score clinici come il Venous Clinical Severity Score (VCSS) per l’asses-
sment terapeutico del paziente ambulatoriale, il cui scopo è distinto da quello diagnostico della CEAP [5].
Il termine Malattia Venosa Cronica descrive oggi una patologia nella quale emodinamica e clinica si intrecciano
nella storia naturale del paziente, attraverso l’ipertensione venosa e l’infiammazione tissutale, che sostengono
su di un doppio binario della progressione della malattia [6].
Da un punto di vista interventistico si è assistito all’introdu-
zione di nuove tecniche chirurgiche come il laser endova-
scolare e la radiofrequenza, oltre allo sviluppo della sclero-
terapia. Le evidenze sulla terapia medica invece si orientano
sempre più verso un approccio combinato, farmacologico e
compressivo [1].
La nuova definizione, il nuovo inquadramento diagnostico,
emodinamico e clinico consentono una maggiore modula-
zione degli interventi emodinamici e medici da parte del
clinico, consentendo una terapia più mirata alle caratteristi-
che individuali del paziente osservato, rispettando il TIME
factor, molto importante per una patologia che progredisce
attraverso i processi di cronicizzazione della flogosi tissutale
e dei disturbi emodinamici (Fig. 1), subendo talvolta bru-
Figura 1 - Dalla Insufficienza Venosa Cronica (IVC) sche accelerazioni in relazione a processi trombotici acuti
alla Malattia Venosa Cronica (MVC) (TVS - TVP).
Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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1 Malattia Venosa Cronica (MVC) primaria e secondaria
1 1.1 4 Dimensione dei Disturbi Venosi Cronici: il TIME factor
Le indagini pubblicate negli ultimi vent’anni in Europa indicano una prevalenza dei disturbi venosi nella
popolazione adulta del 20-30%, più marcata nel genere femminile rispetto a quello maschile, differenza ri-
conducibile anche alla ciclicità ormonale della donna e alle gravidanze. Le nuove linee guida sulla patologia
varicosa nordamericane della Society for Vascular Surgery and American Venous Forum del 2011 stimano
al 23% la popolazione adulta con patologia varicosa ed al 6% quella con forme più avanzate, comprese le
ulcere guarite e quelle attive [1].
La Malattia Venosa Cronica (MVC) è dunque una patologia comune caratterizzata da una varietà di sin-
tomi e segni clinici su base infiammatoria [6]. Generalmente la storia naturale della MVC è scandita da una
progressiva deformazione (rimodellamento patologico) delle vene periferiche che provoca nel tempo in-
competenza valvolare e reflusso, con sviluppo di ipertensione venosa superficiale deambulatoria, trigger
del classico corredo di sintomi (pesantezza, gonfiore, dolore) che accompagna la patologia venosa [4].
Il perdurare dell’ipertensione venosa durante la marcia provoca scompensi progressivi che portano alla
ipertensione venosa profonda secondaria (Insufficienza Venosa Cronica - IVC), caratterizzata da una clinica
più severa con segni specifici (edema, iperpigmentazione, eczema, lipodermatosclerosi, lesioni cutanee,
ulcere) [7].
Se la prevalenza della patologia venosa nella popolazione generale è stimata nel 20-30%, le Ulcere Venose
Croniche riguardano fino all’1% della popolazione generale [2,4,7].
La nuova definizione “Malattia Venosa Cronica” (MVC) comprende l’intero spettro di segni e sintomi asso-
ciati con le classi da C0 (sintomi senza segni) a C6 (Ulcere Venose), mentre “Insufficienza Venosa Cronica”
(IVC) indica la presenza di una disfunzione venosa documentabile che viene generalmente riscontrata negli
stadi più severi (CEAP C3-C6) [3].
La classificazione CEAP ha ufficialmente introdotto il termine “Disturbi Venosi Cronici” (C0-C6), riposizio-
nando la “IVC” (C3-C6) in occasione della revisione decennale del 2004 [3]. Questa nuova definizione è stata
quindi implementata dal termine Malattia Venosa Cronica nel 2006, adottato ufficialmente dalla European
Society for Vascular Surgery (ESVS) e dalla SIAPAV italiana, che ricomprende i Disturbi Venosi Cronici e
l’Insufficienza Venosa Cronica [4].
Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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Figura 2 - Revisione classificazione CEAP (2004)
Uno degli aspetti più rilevanti della nuova classificazione CEAP è la distinzione dei pazienti caratteristici
per un’Insufficienza Venosa Cronica documentata (C3-C6), rispetto a coloro che evidenziano spesso solo
un corredo clinico, non sempre accompagnato da documentazione di un’alterazione emodinamica cronica
rilevante e rilevabile. In altri termini viene suggerita la distinzione fra pazienti con Malattia Venosa Primaria
e Secondaria: la progressione nel tempo della patologia venosa è più rapida nelle forme secondarie, con
evidenza di IVC, rispetto a quelle primarie [4,8].
Il TIME factor nella Malattia Venosa Cronica primaria e secondaria è stato sottoposto ad una approfondita
revisione già nel 2007 dalla Società europea di Chirurgia Vascolare (ESVS - J Vasc Surg Vol. 46), che ha rileva-
to come in letteratura i pazienti con MVC primaria avessero una progressione limitata spesso alle varicosità
in tempi mediamente lunghi (> 5 anni), associati a scarse evidenze di incompetenza valvolare e reflusso
cronico, al contrario dei pazienti con MVC secondaria, che risultavano avere un’evoluzione mediamente più
rapida, associata a incompetenza valvolare e reflussi ben documentabili con esame ECD [4,8].
Il TIME factor è stato inoltre indagato in un recente studio di confronto a 5 anni sulla Progressione della
MVC Secondaria vs Primaria (Labropoulos N. J Vasc Surg 2009), che ha avvalorato la distinzione fra le due
forme rispetto alla comparsa nel tempo di alterazioni cutanee.
In questa indagine sono stati confrontati 46 arti inferiori (41 pazienti) con MVC secondaria a TVP rispetto
a 50 arti inferiori (41 pazienti) con patologia venosa primaria, diagnosticata da almeno 5 anni, monitorati
con esame clinico a 3, 6, e 12 mesi, quindi ogni anno fino al 5°, mentre l’esame doppler è stato eseguito al
basale e almeno una volta ogni anno fino al quinto.
Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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I risultati a 5 anni mostrano una progressione, evidenziata dalla comparsa di alterazioni cutanee, nettamen-
te superiore per il gruppo con MVC secondaria a TVP rispetto a quello con MVC primaria [9].
Figura 3 - Incidenza di nuove lesioni cutanee a 5 anni in pazienti con MVC secondaria vs primaria
Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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1 1.2 4 Malattia Venosa Cronica primaria
La clinica della Malattia Venosa Cronica primaria è carat-
terizzata da pesantezza, affaticamento, gonfiore, dolore,
bruciore, formicolii, parestesie, crampi muscolari, pulsa-
zioni e gambe senza riposo. Secondo la nuova classifica-
zione CEAP, i disturbi venosi cronici riguardano tutti quei
pazienti i cui sintomi possono essere associati o no ad
una disfunzione venosa documentabile, cioè alle forme di
patologia venosa più diffuse nella popolazione generale:
le vene varicose (C2), con o senza sintomi, che colpiscono
fino al 20% della popolazione generale [4].
D’altra parte il termine Insufficienza Venosa Cronica (IVC)
si riferisce ad uno spettro più specifico di pazienti (C3-
C6), spesso caratterizzati da alterazioni cutanee associate
ad un’ipertensione venosa sostenuta da una alterazione
emodinamica documentabile [3].
Tradizionalmente la patologia venosa primaria si basava
su modelli emodinamici centrati sulla incompetenza val-
volare, che presupponeva l’esistenza di un danno struttu-
rale del sistema valvolare ed un reflusso costante. Questo
primo modello ha mostrato negli anni dei limiti rispetto
alla letteratura emergente, sia negli studi istologici, che
non hanno trovato chiari riscontri del danneggiamento
del sistema valvolare nelle fasi precoci della patologia,
sia nelle incongruenze dell’indagine strumentale Dop-
pler, che non sempre risulta positiva.
Nuove evidenze in letteratura suggeriscono un’incom-
petenza valvolare secondaria al rilassamento della parete
venosa, senza danni strutturali permanenti al sistema val-
volare, almeno nelle fasi iniziali della patologia venosa.
Il sistema venoso, che riporta il sangue dai distretti
periferici, riducendo la pressione (da 100 a 22 mm Hg
Figura 4 - CEAP Classficazione della malattia venosa di media), è infatti soggetto a frequenti variazioni della
cronica pressione posturale durante la giornata, ed in particolareMalattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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durante un prolungato ortostatismo, ed è sottoposto a variabili fisiche, metaboliche, ormonali e ambientali
che fungono da trigger dei disturbi venosi, soprattutto nel genere femminile, durante i cambi stagionali.
Un rilassamento della parete venosa può attivare l’endotelio (flogosi) attraverso l’ipertensione venosa,
producendo il classico corredo sintomatologico che si manifesta durante le attività e si riduce con il riposo.
Inoltre ripetuti stress infiammatori possono favorire l’instaurarsi di un’ipertensione venosa ed una flogosi
di parete permanenti.
Il rilassamento venoso sembra dunque essere il primum movens della clinica nella malattia venosa pri-
maria, aspetto che potrebbe spiegare il paradosso clinico dei pazienti C0s, sintomatici, ma privi di qualsiasi
evidenza di reflusso documentabile (ECD negativo).
Esiste dunque un rapporto biunivoco fra emodinamica e attivazione endoteliale che caratterizza sia le
condizioni fisiologiche che quelle patologiche (Fig. 5) [4].
Figura 5 - Correlazione fisiologica e patologica fra emodinamica e funzione endoteliale venosa
Nuova luce sui possibili meccanismi sottesi al rilassamento venoso è stata portata da nuove linee di ricerca
ex vivo su segmenti sani e varicosi di vene sintomatiche, che suggeriscono effetti diretti e indiretti di enzi-
mi proteolitici, le metallo proteinasi (MMPs) sul rilassamento vascolare. Le metallo-proteinasi sono marker
emergenti della patologia venosa, già noti nelle ulcere venose persistenti, che potrebbero avere, secondo
le nuove linee di indagine, un ruolo anche nelle fasi iniziali della malattia. D’altra parte fisiologicamente
l’equilibrio tra MMPs ed i propri inibitori (TIMPs) gioca già in natura un ruolo importante nella vasodilatazio-
ne uterina durante il decorso di una normale gravidanza. Inoltre le MMPs sono marker dell’infiammazione
endoteliale, oggi documentati in tutti gli stadi della Malattia Venosa Cronica (C0-C6) [7,10].
Lo stress posturale, ponderale, ormonale e ambientale, sembrano dunque essere trigger del rilassamento
venoso che avvia, attraverso il reflusso e l’ipertensione venosa, un circolo vizioso emodinamico e infiamma-
torio che alimenta i sintomi e la progressione dei segni (Fig. 6).
L’infiammazione del microcircolo sottocutaneo e del derma rappresenta la prima ragione per la qualeMalattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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il paziente percepisce i sintomi (attività dei mediatori infiammatori leucocitari sui nocicettori delle fibre
C). In merito sono stati individuati recettori endoteliali (VCAM-1, ICAM-1), e mediatori infiammatori, oltre a
fattori di crescita (IL6-8, TGF-β1, FGF-β1, VEGF) capaci di mediare l’infiammazione all’endotelio ed ai tessuti
con l’attivazione delle fibre nocicettive C, rappresentate al 99% a livello del microcircolo sottocutaneo [11,12].
Figura 6 - Fisiopatologia venosa: ortostatismo, ipertensione venosa e attivazione delle Fibre C nocicettive
superficiali mediata dalla flogosi endoteliale, attraverso la cascata di citochine, che attiva il rimodellamento
vascolare (MMPs)
Si sta dunque affermando un modello emodinamico-infiammatorio nel quale i disturbi venosi primari sem-
brano dipendere da alterazioni strutturali e biochimiche della parete venosa, mentre le forme di patologia
più avanzate, caratterizzate da alterazioni cutanee e ulcerazioni, sono conseguenze dello stravaso di macro-
molecole e globuli rossi attraverso la parete endoteliale attivata (diapedesi leucocitaria), con rimodellamen-
to tissutale caratterizzato da importanti depositi di collagene [7].
Nonostante la complessità di segni e sintomi associati alla patologia, questi sono riconducibili ad una
condizione di ipertensione venosa e di eventi infiammatori a carico dell’endotelio. L’interazione fra leuco-Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
13
citi ed endotelio è rilevabile in tutti gli stadi della MVC e gioca un ruolo chiave nello sviluppo del corredo
sintomatologico (Tab. 1) [6].
Tabella 1 - Correlazioni fisiopatologiche ipotizzate per i sintomi e segni di Malattia Venosa Cronica
Nuove evidenze suggeriscono come i processi infiammatori siano coinvolti nello sviluppo delle vene varico-
se. Il rimodellamento della parete vascolare delle vene deriva probabilmente dalla complessa interazione di
numerosi fattori, che includono un alterato rapporto fra metallo-proteinasi (MMPs) e i loro inibitori tissutali
(TIMPs), livelli elevati di citochine e fattori di crescita, che insieme favoriscono la degradazione della matrice
extracellulare [7].
Fra i meccanismi fisiopatologici da considerare in corso di Malattia Venosa Cronica, le interazioni fra leu-
cociti ed endotelio sembrano rilevanti in molti aspetti della patologia e vengono oggi identificate come
possibile target terapeutico, unitamente a quello emodinamico (Fig. 7) [11].Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
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Figura 7 - Ipertensione venosa, infiammazione endoteliale e dolore nella Malattia Venosa Cronica
La trasmissione di elevate pressioni venose al microcircolo dermico esita in un processo infiammatorio nel
quale il rilascio di citochine e fattori di crescita determina la migrazione dei leucociti adesi al lume endote-
liale nell’interstizio e l’avvio di ulteriori eventi infiammatori. Questo processo è associato a fenomeni di fi-
brosi dermica e rimodellamento tissutale. L’ipotesi flogistica è in linea inoltre con la distribuzione anatomica
del volume venoso, che per un quarto (25%) risiede nelle venule post-capillari e relativi sistemi di raccolta,
sede ben documentata di adesione e diapedesi dei leucociti.
La Malattia Venosa primaria è spesso associata ad insufficienza venosa di tronchi safenici.
L’indagine diagnostica per i pazienti con disturbi venosi cronici comprende l’eco-color-doppler, la pletismo-
grafia e la venografia ascendente e discendente in casi selezionati.Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
15
1 1.2.1 4 I processi varicosi
Le vene varicose rappresentano un disturbo molto
diffuso che colpisce fino al 25% della popolazione
adulta, con un’incidenza maggiore nel sesso fem-
minile. I fattori di rischio per le vene varicose sono
ben identificati (storia familiare, sesso femminile,
gravidanza, sovrappeso/obesità e invecchiamento),
mentre i meccanismi alla base della patogenesi e
della progressione della malattia rimangono ancora
poco chiari.
I vasi sanguigni si adattano costantemente agli sti-
moli emodinamici, ormonali e neuronali. Le altera-
zioni della funzionalità vascolare spesso comportano
cambiamenti strutturali dell’architettura del vaso e il
rimodellamento vascolare può condurre a modifiche
permanenti della parete vascolare (Fig. 8) [12].
Recentemente diverse indagini condotte sul plasma
ed i tessuti di vene varicose studiate ex vivo (strip-
ping), confrontate con campioni di vene sane (graft
venosi per bypass aorto-coronarici) hanno eviden-
ziato livelli elevati di metalloproteinasi (MMPs), così
come è stata riscontrata un’iperattività delle MMPs
correlata all’infiammazione nelle complicanze trom-
boflebitiche delle vene varicose [13].
Figura 8 - Schema patogenetico della Malattia Venosa Cronica Gli effetti proteolitici delle metallo-proteinasi
(MMPs) svolgono un ruolo importante nel rimodel-
lamento vascolare, in particolare nella degradazione
della matrice extra-cellulare (ECM), che permette la migrazione e la proliferazione delle cellule infiammato-
rie e l’infiltrazione nella parete vascolare.
Diversi studi e review stanno fornendo informazioni dettagliate in merito alla biochimica ed agli effetti sulle
diverse componenti della matrice extracellulare delle MMPs, suggerendo come il rimodellamento vascola-
re sostenuto dalla pressione emodinamica sia coinvolto sia nei processi fisiologici vascolari e di riparazione
tissutale (angiogenesi durante lo sviluppo, training fisico, gravidanza, guarigione di una ferita), sia nei pro-
cessi patologici in condizioni di ipertensione [7,12].Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
16
Evidenze crescenti suggeriscono ulteriori effetti delle MMPs
su altri tipi di cellule, quali le cellule muscolari lisce dell’en-
dotelio (cml), importanti nel mantenere il flusso sanguigno in
condizioni fisiologiche. Normalmente l’attività delle MMPs
viene regolata dal bilanciamento con i propri inibitori (TIMPs),
che previene il degrado eccessivo della matrice extracellula-
re (ECM). Uno squilibrio tra MMPs e TIMPs potrebbe favorire
cambiamenti patologici nella struttura della parete vascolare,
associata alla patologia venosa [7,12].
Nuovi studi hanno indagato il ruolo delle MMPs nelle fasi ini-
ziali di formazione delle vene varicose, verificando l’influenza
di questi enzimi proteolitici sulla funzionalità venosa. In parti-
colare la MMP-2 (gelatinasi A) ha mostrato la capacità di pro-
vocare un rilassamento dei tessuti venosi studiati, con un mec-
canismo che coinvolge l’iperpolarizzazione dei canali del Ca2+
nelle cellule muscolari lisce. Questi dati suggeriscono come
un’iperattività prolungata delle MMPs possa sostenere la va-
sodilatazione e contribuire alla dilatazione venosa progressiva,
Figura 9 – Alterazioni morfologiche principali del
sistema venoso superficiale allo sviluppo della insufficienza venosa ed alla formazione del-
le vene varicose (Fig.10) [7,12].
I cambiamenti morfologici
fondamentali delle vene va-
ricose riguardano la dilata-
zione, la tortuosità, e le alte-
razioni strutturali della parete
venosa, tra cui la perdita di
elastina e la disorganizzazio-
ne delle cellule muscolari li-
sce.
È noto da tempo come l’i-
pertensione venosa giochi
un ruolo fondamentale nella
patogenesi delle vene vari-
cose, così come, in studi più
recenti, la sovrapproduzione
e l’iperattività delle metallo-
Figura 10 - Fisiopatologia della Malattia Venosa Cronica. proteinasi (MMPs). Ad oggi,Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
17
comunque, la relazione fra ipertensione venosa e iperattività delle MMPs non è ancora stata chiarita. L’i-
potesi avanzata è che la presenza di un’ipertensione prolungata possa stimolare la sovraespressione delle
MMPs, riducendo la contrattilità delle vene e favorendo ulteriormente la disfunzione venosa, passaggio
che chiuderebbe il circolo fisiopatologico. Un nuovo studio sperimentale ha verificato questa ipotesi, mo-
strando come un aumento della pressione venosa protratta nel tempo su vena cava determina una sovra-
espressione di MMP-2 (gelatinasi A) ed MMPs-9 (gelatinasi B), con conseguente riduzione della capacità
contrattile delle cellule muscolari lisce che provoca una progressiva dilatazione venosa (Fig. 11,12) [13,14].
Figura 11 - Effetto di un aumento della tensione basale Figura 12 - Effetto delle MMPs (MMP-2; MMP-9)
sulla contrattilità indotta con fenilefrina nella vena cava sulla contrattilità della vena cava inferiore indotta
inferiore in assenza e presenza dell’inibitore specifico (fenilefrina), precedentemente sottoposti a tensione
(TIMP-1) per la MMPs-2. (tensione applicata – 0.5g per pari a 0.5 g per 1h, su campioni trattati o meno con
1h; 2g per 24h) l’inibitore specifico (TIMP-1) della MMP-2. * Differenza
significativa (PMalattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
18
Tabella 2 - Quantità e distribuzione della MMP-2 e MMP-9 nella vena cava di ratto sottoposta ad una tensione pari
a 2g per 24h
La risposta venosa alla vasocostrizione di una vena malata
I dati raccolti negli studi sperimentali sulla contrattilità dei tessuti venosi esposti a MMPs hanno suggerito
ulteriori indagini per verificare come cambia la risposta alla vasocostrizione indotta (Angiotensina II; Feni-
lefrina; cloruro di potassio - KCl) delle cellule muscolari lisce nei diversi segmenti di vena malata rispetto a
vene sane. I risultati mostrano differenze nella risposta alla vasocostrizione, aspetto che potrebbe giocare
un ruolo nella dilatazione progressiva della varice (Fig. 12) [13].
Le vene varicose e la differenza fra i sessi
È ben noto quanto la patologia varicosa agli arti inferiori, caratterizzata da dilatazione della parete venosa,
incompetenza valvolare e tortuosità del decorso venoso, colpisca prevalentemente il genere femminile,
con una maggiore incidenza nelle donne rispetto agli uomini. Queste differenze fra i generi sono ascrivibili
all’influenza ormonale, come rilevato dalla elevata incidenza di nuove varici nella popolazione femminile
durante la gravidanza. Tuttavia i meccanismi che sottendono queste differenze ed il ruolo degli ormoni
sessuali nell’incidenza di nuove vene varicose non sono ancora stati chiariti.
Alcuni studi sperimentali condotti nel passato sulla funzione arteriosa hanno evidenziato differenze fun-
zionali correlate agli estrogeni che riguardano l’influenza di questi ormoni sul rilassamento arterioso attra-
verso il nitrossido, le prostacicline (PGI2) ed i canali del Ca2+. Anche se sono numerosi gli studi che hanno
esaminato la differenza tra i sessi e gli effetti sulla funzione arteriosa, si sa ben poco per quanto riguarda le
differenze tra i sessi e gli effetti degli estrogeni sulla funzione venosa.
Uno studio sperimentale recente su vena cava mostra una riduzione della contrattilità indotta (fenilefrina,
Angiotensina II e KCl) ed un maggiore rilassamento dei tessuti venosi trattati con 17β-estradiolo nei cam-
pioni femminili rispetto a quelli maschili, corredati dalla registrazione di una sovraespressione dei recettori
estrogenici specifici (es. estradiolo) nei campioni femminili.
L’aumentato rilassamento venoso estrogeno-mediato sembrerebbe favorire una maggiore distensibilità
delle vene nel genere femminile. Ulteriori studi clinici sono comunque necessari per indagare il rilassamen-
to venoso mediato dagli estrogeni [15].Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
19
1 1.3 4 La Malattia Venosa Cronica secondaria
Le patologie venose secondarie spesso sono il risultato di un episodio acuto di trombosi venosa profonda
(TVP). I segmenti venosi interessati ricanalizzano normalmente durante i primi 6-12 mesi dopo l’evento
acuto con alterazioni del lume venoso e frequenti combinazioni di parziale ostruzione e reflusso. Tali altera-
zioni morfologiche provocano ipertensione venosa con i livelli più severi nei pazienti che risultano portatori
di ostruzione a livello iliaco-femorale e reflusso distale. Le manifestazioni cliniche della MVC secondaria,
comprendenti dolore, claudicatio venosa, edema, alterazioni cutanee (es. eczema lipodermatoscerosi, etc.)
e ulcerazione, sono comunemente denominate Sindrome Post-Trombotica (SPT). Il trattamento precoce e
completo della TVP riveste un ruolo fondamentale nella prevenzione della SPT [8].
La valutazione diagnostica di MVC secondaria è simile a quella primaria ed è basata sull’esame eco-color-
doppler. La diagnosi si basa su criteri anatomici ed emodinamici e la tecnica IVUS (Intra-Vascular-Ultra-So-
nography) è superiore alla venografia nella stima del grado morfologico e della stenosi della vena iliaca [8].
Il ruolo fondamentale della compressione nel trattamento della MVC è ben riconosciuto. L’aderenza del pa-
ziente al trattamento elastocompressivo è essenziale per prevenire la SPT, per ridurre il rischio di recidive e
per il trattamento delle lesioni ulcerative. I trattamenti farmacologici associati all’elastocompressione hanno
dimostrato di poter accelerare i processi di riepitelizzazione. La chirurgia venosa nella SPT riveste un ruolo
fondamentale per il trattamento delle vene perforanti incontinenti. La ricostruzione valvolare viene eseguita
solo in pochi centri specializzati con risultati migliori nelle forme primarie. Le valvole venose artificiali, di
recente introduzione sembrano promettenti, ma modelli sperimentali precedenti hanno finora fallito [8].
Per quanto riguarda infine il trattamento chirurgico nella ostruzione venosa ileo-cavale, le tecniche di an-
gioplastica e stenting, così come by-pass per l’ostruzione ileo-femorale prossimale, assumono un ruolo
secondario [8].
La caratterizzazione diagnostica anatomica e fisiologica della Malattia Venosa Cronica secondaria è cruciale
per il successo della terapia. Infatti, anche se le alterazioni trofiche cutanee e ulcerose possono apparire
sovrapponibili fra i pazienti, spesso la fisiopatologia sottostante può essere molto diversa.
La fisiopatologia è spesso complessa, con varie combinazioni di reflusso venoso e di ostruzione che pos-
sono esitare in disfunzione endoteliale e squilibrio della funzione linfatica. Circa il 30% delle ulcere degli
arti inferiori non sono di origine venosa e un’”ulcera venosa” dovrebbe essere diagnosticata solo se i di-
sturbi venosi principali sono entrambi chiaramente dimostrati e soprattutto correlabili con la presentazione
clinica.
La valutazione del paziente con una sospetta ulcera venosa dovrebbe includere l’eco-color-doppler per
identificare il reflusso nelle vene superficiali, profonde e perforanti, nonché l’ostruzione delle vene pro-
fonde. Pletismografia, pressione venosa e flebografia possono dare un ulteriore contributo per pazienti
selezionati per la chirurgia.Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
20
Tutti i pazienti post-trombotici dovrebbero essere clinicamente valutati con lo score di Villalta, valida-
to per supportare il sospetto di SPT, possibilmente già entro il primo mese dopo l’evento trombotico,
quindi classificati con la scala CEAP aggiornata, abbinata all’esame strumentale eco-color-doppler
che può guidare sotto il profilo fisiopatologico la scelta terapeutica più adatta. Infine è essenziale
eseguire la diagnosi differenziale, misurando l’indice caviglia-brachiale (ABI), per escludere una con-
comitante patologia arteriosa che limiterebbe l’uso di un’adeguata elastocompressione. [16].
In sintesi per la diagnosi della Sindrome Post-trombotica:
Esame clinico con score Villalta (validato per supportare il sospetto clinico)
Esame eco-color-doppler con classificazione CEAP per orientare la scelta terapeutica su base fisio-
patologica ed escludere occlusioni arteriose, presenti fino al 20% dei pazienti con SPT.
Indice ABI caviglia-braccio (bracciale esclusivamente sulla caviglia)
I trattamenti della malattia venosa secondaria prevedono:
Misure generali, quali l’elevazione dell’arto a riposo, la riduzione del peso, l’esercizio fisico (camminare)
e la terapia fisica per la mobilità articolare della caviglia, l’ottimizzazione delle condizioni sistemiche che
interessano la guarigione di ulcere ed edema (diabete mellito, immunosoppressione, la malnutrizione,
insufficienza cardiaca congestizia) [8].
Terapia compressiva, che ha un ruolo fondamentale nel trattamento della insufficienza venosa cronica
(Tab. 3) e può essere realizzata con una varietà di tecniche e dispositivi in grado, da soli, di curare la mag-
gioranza delle ulcere venose. Spesso si pone il problema della compliance del paziente, poco incline ad
un uso corretto e prolungato. Molti pazienti sono inizialmente intolleranti alla elastocompressione specie
se su un’ulcera e per questo è possibile iniziare gradualmente la compressione, con l’obiettivo di fare
indossare il presidio [8].
Terapie adiuvanti alla elastocompressione: l’obiettivo di tutte le terapie adiuvanti è quello di limitare
gli effetti infiammatori scatenati dall’ipertensione severa per ridurre la severità del quadro sintomatico e
lo sviluppo di ulcerazioni, e accelerare i processi di guarigione nelle forme ulcerate. Queste terapie adiu-
vanti possono risultare particolarmente importanti laddove la ricanalizzazione lascia un residuo tromboti-
co che funge da trigger infiammatorio per il segmento venoso interessato, favorendo le alterazioni strut-
turali endoteliali e valvolari responsabili di ipertensione severa ingravescente, componendo un quadro
emodinamico e infiammatorio che si autoalimenta con peggioramento dei sintomi e del quadro clinico
locale. Fra i diversi presidi testati, la terapia medica con pentossifillina o GAGs (sulodexide) è quella
che, ad oggi, ha ottenuto le maggiori evidenze per una terapia combinata nella riduzione dei tempi di
guarigione dell’ulcera e potrebbe essere utile anche in fase di profilassi per alleviare la sintomatologia [8].Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
21
Tabella 3 - Indicazioni per la terapia elasto-compressiva
L’ostruzione venosa iliaco-femorale sembra svolgere un ruolo particolarmente importante nello sviluppo
di una IVC severa ed in particolare l’occlusione del tratto ilio-cavale sviluppa quadri sintomatici più severi
rispetto all’occlusione segmenti più distali [8].
Nella maggior parte dei pazienti post-trombotici però non si assiste ad un’ostruzione completa, ma piut-
tosto ad un’ostruzione parziale dovuta alla presenza di residui trombotici parzialmente lisati. Solo il 20-30%
delle trombosi che colpiscono la vena iliaca ricanalizzano completamente con la sola anticoagulazione
orale, mentre le restanti sviluppano ostruzione, associata a reflusso nel 55% dei pazienti con sintomi di SPT.
L’ostruzione o una ricanalizzazione incompleta, con un residuo trombotico non completamente lisato, è
la causa principale dei sintomi di SPT che colpisce 1 paziente su 3, sempre che segua una terapia profi-
lattica con elastocompressione, mentre i dati in letteratura indicano fino a 2 pazienti su 3 soggetti ad una
sintomatologia severa in assenza di un trattamento profilattico specifico. Anche nella patologia venosa
primaria esistono casi di ostruzione venosa (sindrome di May-Thurner o sindrome da compressione della
vena iliaca) [8,16,17].
L’indagine dei pazienti con sospetta ostruzione venosa si basa su informazioni cliniche e su informazioniMalattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
22
strumentali, valutando sia l’ostruzione che l’incompetenza valvolare. La ricerca della trombofilia è valida
solo per pazienti senza storia di pregressa TVP, mentre le indagini di imaging pelvico (tomografia compute-
rizzata o risonanza magnetica) servono per escludere neoplasie, fibrosi retroperitoneale e altre eziologie. La
TC può confermare la compressione della vena iliaca (sindrome di May-Thurner). Gli studi della funzionalità
venosa, come la pletismografia possono contribuire a stabilire la presenza di un’ostruzione del flusso nella
valutazione post-operatoria. La venografia, così come le misure dirette della pressione venosa, possono
suggerire un’ostruzione emodinamicamente significativa.
Non esiste ad oggi comunque un gold standard che stabilisca se una stenosi venosa è emodinamicamente
significativa, ma il reflusso può essere rilevato con le classiche modalità dell’aumento della pressione intra-
addominale (manovra di Valsalva) per la vena femorale comune o per la giunzione safeno-femorale, ovvero
con la compressione manuale ed il successivo rilascio dell’arto, distalmente al punto d’esame.
La Ultrasonografia intravascolare (IVUS) è stata impiegata con successo per valutare la compressione
della vena iliaca o l’ostruzione e per monitorare i pazienti dopo lo stenting venoso. Per i pazienti con vene
varicose, la IVUS dovrebbe essere impiegata selettivamente in coloro che hanno un’ostruzione venosa
iliaca sospetta o confermata.
La tecnica IVUS è importante per l’assessment della morfologia della parete venosa, identificando lesioni
come le trabeculazioni, le valvole “congelate”, l’ispessimento parietale e la compressione esterna che non
si vedono con la venografia convenzionale a contrasto, e che fornisce le misure per l’assessment del grado
di stenosi.
Inoltre, la tecnica IVUS può confermare il corretto posizionamento dello stent quando utilizzato per la
risoluzione della stenosi del segmento venoso.Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
23
1 1.3.1 4 La patologia cutanea nella Malattia Venosa Cronica
La fisiopatologia delle alterazioni cutanee nella Malattia Venosa Cronica (MVC) riflette una complessa inte-
razione fra ipertensione venosa cronica, infiammazione e iperattività delle metalloproteinasi della matrice
(MMPs). L’espressione endoteliale di specifiche molecole di adesione per i leucociti e la loro diapedesi a
livello del microcircolo dermico promuove la risposta infiammatoria tissutale con attivazione delle citochine
e delle proteinasi. Inoltre la disfunzione cellulare associata all’infiammazione aumenta la vulnerabilità dei
tessuti interessati, favorendo lo sviluppo dei segni cutanei della MVC. In definitiva l’attivazione infiammato-
ria e delle proteinasi (MMPs) stimola l’instaurarsi di un’Insufficienza Venosa Cronica severa e la progressione
dei segni agli stadi avanzati della malattia, con la possibile formazione di ulcere [7].
La progressione della Malattia Venosa Cronica (MVC), soprattutto secondaria, spazia dalle vene varicose
all’edema, sino alle manifestazioni cutanee (iperpigmentazione, eczema, lipodermatosclerosi, ulcere veno-
se). Le alterazioni cutanee sono il risultato di una ipertensione venosa deambulatoria persistente e rappre-
sentano una forma severa di MVC molto spesso abbinata ad Insufficienza Venosa Cronica (IVC). L’iperten-
sione venosa, come già detto, può dipendere sia da una disfunzione valvolare
con reflusso, che da una trombosi venosa non ben ricanalizzata, ovvero da una
combinazione dei due processi. Mentre il reflusso venoso primario interessa
prevalentemente il sistema superficiale ed è collegato alle forme sintomatiche
iniziali della malattia (C0-C2), l’Insufficienza Venosa Cronica delle forme avan-
zate di MVC, caratterizzate da alterazioni cutanee, spesso interessa anche le
perforanti ed il sistema venoso profondo.
In questi casi l’ipertensione venosa è severa e stimola una potente risposta in-
fiammatoria che attiva l’endotelio e, attraverso una cascata di citochine infiam-
matorie, stimola il rimodellamento vascolare attraverso le metallo proteinasi
(MMPs), con conseguente disfunzione cellulare, che provoca le caratteristiche
alterazioni cutanee (Fig. 13) [7].
Negli stadi avanzati della patologia venosa, caratterizzata da Insufficienza Ve-
nosa Cronica, il ruolo dei leucociti è legato all’interazione leucociti / endotelio
ed alla loro fuoriuscita dalla microcircolazione ai tessuti dermici (diapedesi).
Test bioptici su tessuti adiacenti ad alterazioni cutanee/ulcerazioni, confrontati
con reperti di cute sana dei medesimi pazienti, documenta nei pazienti con
IVC una up-regulation delle molecole di adesione del lume vascolare (V-CAM
Figura 13 - Schema fisiopatologico 1) e intracellulari (I-CAM 1), cioè dei mediatori dell’adesione, attivazione e mi-
delle alterazioni cutanee nella
Malattia Venosa Cronica (MVC) - grazione trans-endoteliale dei leucociti nei tessuti dermici.
MMPs: metalloproteinasi Fra i numerosi fattori di crescita coinvolti negli stadi avanzati della patologiaMalattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
24
venosa, il TGF-β1 insieme al TNF-α sono fra i più importanti per la capacità di modulare l’attività delle
MMPs, responsabili della proliferazione cellulare e della produzione della matrice extracellulare. Diversi
studi hanno evidenziato il ruolo del TGF-β1 in pazienti con alterazioni cutanee, lipodermatosclerosi e ulcere
venose, registrando un aumento del TGF-β1 nei campioni bioptici prelevati in aree cutanee alterate, ulcere
cicatrizzate o peri-ulcerative, rispetto alle aree con cute normale degli stessi pazienti.
Negli essudati delle Ulcere Venose Croniche il microambiente del letto di ferita poggia su di una microcir-
colazione più o meno vitale. L’essudato di un’ulcera venosa cronica inoltre è caratterizzato da un’abbondan-
za di enzimi proteasici, la cui attività risulta fino a 100 volte più elevata rispetto a quella di una normale ferita,
mentre si registra una riduzione di questa attività in quelle ulcere venose che guariscono rapidamente, en-
tro due settimane. Studi ulteriori sui fibroblasti delle ulcere venose rivelano una diminuzione della capacità
proliferativa e della risposta ai fattori di crescita, aspetto che trova una spiegazione plausibile nell’iperattivi-
tà proteinasica che degrada i fattori di crescita necessari alla guarigione della ferita [7,8].
La matrice extracellulare, composta da nume-
rose glicoproteine e proteoglicani, è un’im-
portante struttura funzionale necessaria per
la funzione cellulare, la riparazione tissutale,
l’epitelizzazione, che dà sostegno alla struttu-
ra vascolare, ed è particolarmente importan-
te nel fornire un substrato per la migrazione
dei cheratinociti necessari alla cicatrizzazione
tanto delle ferite acute che di quelle croniche.
Un report recente ha stimato che la differenza
di attività proteasica delle MMP-2 ed MMP-
9 nell’essudato di un’ulcera cronica rispetto
ad una ferita acuta è di ben 10 volte. Uno
studio in vitro condotto su fibroblasti prele-
Figura 14 - Riparazione tissutale fisiologica e rallentata vati dall’essudato di un’ulcera venosa in via
di guarigione e messi in coltura ha registra-
to una netta riduzione dell’attività proteasica
delle MMPs, aspetto che lascia supporre che un’attività proteasica insufficiente possa avere un ruolo nella
mancata guarigione di un’ulcera persistente.
Nella pratica clinica la recente proposta di evoluzione dello schema di monitoraggio TIME, avanzata dalla
European Wound Management Association (EWMA), è in linea con questi nuovi dati, proponendo agli ope-
ratori del wound care la valutazione della qualità degli essudati, non solo per misurare il grado d’infezione,
ma anche per stimare i livelli infiammatori, determinanti nel definire la probabilità di guarigione. Inoltre fra
i biomarker allo studio in vulnologia sono state inserite le MMPs (Fig. 14, 15) [7,8].Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
25
Figura 15 - European Wound Management Association (EWMA). Position Document: Wound Bed Preparation in
Practice. London: MEP Ltd, 2004
Figura 16 - Marker oggetto di studio per l’uso nella gestione delle ferite. World Union of Wound Healing Societies
(WUWHS). Principi di best practice: La diagnostica e le ferite. Documento di consenso. Londra: MEP Ltd,2008.
Uno studio recente su biopsie dermiche di pazienti con lipodermatosclerosi ha registrato un’iperattività
delle MMPs nel derma ed in zona peri-vascolare, con una ridotta attività degli inibitori specifici (TIMPs).
Alla luce delle evidenze sul ruolo delle MMPs, quali marker specifici della infiammazione vascolare, sono
state avanzate diverse prospettive d’intervento per la prevenzione ed il trattamento delle lesioni cutanee
nelle forme di Malattia venosa Cronica avanzate [7].Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
26
L’intervento precoce e la prevenzione di una iperten-
sione cronica, così come i trattamenti mirati a ridurre
i processi infiammatori potrebbero offrire una grande
opportunità di sollievo per prevenire future morbilità,
alleviare i sintomi del paziente e ridurre il rischio di una
progressione agli stadi più severi della malattia, caratte-
rizzati da una riduzione della qualità di vita dei pazienti e
da costi di gestione elevati (es. ulcere venose croniche).
Fra gli interventi terapeutici indagati recentemente per
la modulazione delle MMPs nella patologia venosa vi
sono i glicosamminoglicani, già noti nella fisiologia e
nella patologia venosa (differente contenuto di GAGs
fra safene sane e malate), così come nella guarigione
delle ulcere e nel rimodellamento vascolare. In partico-
lare il glicosaminoglicano sulodexide ha mostrato la ca-
pacità di modulare in modo dose-dipendente l’attività
enzimatica della MMP-9, con una significativa riduzione
della secrezione e della attività dell’enzima in studio da
Figura 17 - Schema della progressione della Malattia parte dei leucociti nel sangue (Fig. 18).
Venosa Cronica agli stadi avanzati con lesioni cutanee.
L’ipertensione venosa sostiene l’attivazione endoteliale il
rimodellamento vascolare attraverso le MMPs, favorendo la
fibrosi tissutale e infine le lesioni cutanee, fino alla ulcerazione.
Sovrapproduzione e iperattività delle MMPs sono marker
biologici di ritardo nella guarigione delle ulcere venose
croniche.
Figura 18 - Schema delle possibili applicazioni dei
glicosamminoglicani nella modulazione delle metallo
proteinasi (MMPs)Malattia Venosa Cronica e Sindrome Post-Trombotica
dalla IVC alla MVC
27
1 1.4 4 Il “peso” clinico della Sindrome Post-Trombotica (SPT)
La Sindrome Post-Trombotica (SPT) colpisce fino al 30% dei pazienti che hanno avuto una TVP e seguono
un corretto percorso terapeutico con elastocompressione dopo l’anticoagulante orale, valori che arrivano
al 60% nei pazienti che non seguono tale protocollo. Di questi pazienti il 5-10% sviluppa nel tempo Ulcere
Venose Croniche, che rappresentano fino all’80% di tutte le forme di ulcera. La sintomatologia ed i segni
che accompagnano la SPT e le ulcere hanno un impatto socio-economico rilevante in termini di Qualità di
Vita (QdV) e costi per il SSN. In Europa si stima che le ulcere riguardino lo 0,5-1,0% della popolazione gene-
rale, con un impatto sulla spesa sanitaria > 2,0%, cioè con un rapporto 4:1 spesa/prevalenza. [17-20].
Una ragione che spiega in parte un impatto economico così sfavore-
vole riguarda la mancanza di una diagnosi sufficientemente precoce
della SPT, la scarsa compliance del paziente per la terapia compressiva
tutto l’anno, la persistenza di una quota significativa di ulcere che non
guariscono, aspetto che peraltro si combina con il massimo degrado
della Qualità di Vita di questi pazienti (il dolore su tutti), per i quali
l’Associazione Europea delle Società Scientifiche nazionali dedicate
al Wound Management ha stilato un Position Document, tradotto in
numerose lingue europee, compreso l’italiano, nel quale si dichiara
Figura 19 - Probabilità (%) di sviluppo di un’ulcera la centralità di un approccio olistico al paziente con Ferite Difficili [21].
venosa cronica a 10 anni dopo un evento trombotico La Sindrome Post-Trombotica oggi è definita come l’insieme di sinto-
mi e segni secondari ad un evento di TVP e può essere formalmente
diagnosticata, dal 2009, con un semplice score clinico (score di Villalta), secondo le raccomandazioni pub-
blicate da un’apposita commissione internazionale costituita dalle due maggiori associazioni flebologiche
europee e nord-americane (American Venous Forum e European Venous Forum) e che tiene conto fra l’altro
della severità dei sintomi e dei segni registrati, consentendo l’assessment del paziente nel tempo (monito-
raggio dell’efficacia dei trattamenti adottati) [16].
I numerosi fattori predittivi coinvolti nello sviluppo della SPT nei primi 24 mesi indicano chiaramente la
necessità di un approccio al problema che non sia solo sotto il profilo della anticoagulazione, a cominciare
dalla valutazione dei segni e sintomi clinici del paziente post-trombotico durante i controlli periodici che
seguono l’evento acuto, ritenuti oggi tra i più significativi nell’inquadramento dei pazienti che svilupperan-
no SPT e ulcere nei 24 mesi successivi [17].
Sono auspicabili programmi di informazione presso la classe medica del territorio ed i pazienti post-trom-
botici, utili a stimolare la comunicazione medico-paziente per la massima aderenza alla terapia compressiva
integrata da programmi di esercizio fisico per il paziente, da combinare con i presidi vascolari specifici in
grado di limitare il problema ingravescente emodinamico e quello tessutale [17,18].Puoi anche leggere
