CancerStat Umbria - Registro tumori umbro di popolazione
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CancerStat Umbria
Anno IV No. 9
Settembre 2013
Registro Tumori
ISSN 2039-814X
Umbro di Popolazione
Registro Nominativo
delle Cause di Morte
Registro Regionale
dei Mesoteliomi
Direttore:
Francesco La Rosa
Coordinatore:
Fabrizio Stracci
Il cancro del retto
Dipartimento di
Medicina sperimentale.
Sezione di Sanità
Pubblica.
Università degli Studi M. Lupattelli, E. Corgna,
di Perugia.
V. Lancellotta, C. Aristei
Regione dell’Umbria.
Direzione regionale
Salute, coesione sociale
e società della
conoscenza
CancerStat Umbria
Registro Tumori
Umbro di Popolazione
Anno IV No. 9, Settembre 2013
Registro Nominativo ISSN 2039-814X
delle Cause di Morte Codice CINECA-ANCE E205269
Registro Regionale Pubblicato da:
dei Mesoteliomi
Registro Tumori Umbro di Popolazione
Direttore:
Francesco La Rosa Dipartimento di Medicina sperimentale.
Sezione di Sanità Pubblica.
Coordinatore:
Fabrizio Stracci Università degli Studi di Perugia.
Via del Giochetto
Collaboratori: 06100 Perugia
Anna Maria Petrinelli
Daniela Costarelli
Fortunato Bianconi
Tel.: +39.075.585.7329 - +39.075.585.7366
Valerio Brunori Fax: +39.075.585.7317
Daniela D’Alò
Silvia Leite
Email: rtupop@unipg.it
Chiara Lupi
Rosaria Palano URL: www.rtup.unipg.it
Maria Saba Petrucci
Francesco Spano
Regione dell’Umbria.
Direzione regionale
Salute, coesione sociale
e società della
conoscenza
Emilio Duca
Paola Casucci
Marcello Catanelli
Mariadonata GiaimoIL CANCRO DEL RETTO
Il cancro del retto
Marco Lupattelli1, Enrichetta Corgna2,
Valentina Lancellotta1, Cynthia Aristei3
1
S.C. Radioterapia Oncologica, Azienda Ospedaliera, Perugia
2
S.C. Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera, Perugia
3
S.C. Radioterapia Oncologica, Azienda Ospedaliera e Università
degli Studi, Perugia.
EPIDEMIOLOGIA sopravvivenza dei pazienti con cancro del retto è
altamente dipendente dallo stadio della malattia
E’ difficile separare dal punto di vista alla diagnosi e in Europa è del 54% a 5 anni (1,
epidemiologico il cancro del retto da quello del 4). Nei pazienti con malattia localizzata la
colon perché gli studi non considerano sopravvivenza a 5 anni è intorno al 90%, nella
separatamente le due patologie; infatti, in genere, malattia a localizzazione regionale intorno al 70%
si parla sempre di cancro del colon-retto. E’ il e nella malattia metastatica circa il 10%.
terzo tumore più frequente in entrambi i sessi in
Europa, dove si stima che nel 2012 vengano FATTORI DI RISCHIO
diagnosticati circa 215.000 nuovi casi, il 30% dei
quali ha origine nel retto (1). L’incidenza è di Numerosi sono i fattori di rischio associati
circa il 9.4% per il sesso maschile e del 10.1% per all’incidenza del cancro del colon-retto, alcuni
il sesso femminile (2, 3). C’è una differente non sono modificabili come l’età e i fattori
distribuzione geografica dell’incidenza che va da ereditari, mentre i fattori ambientali e quelli legati
un valore superiore a 40 per 100.000 abitanti nei allo stile di vita possono essere modificati.
paesi occidentali (Stati Uniti, Australia, Europa L’incidenza del cancro del colon-retto aumenta
occidentale) a un valore inferiore a 5 per 100.000 con l’età, dai 40 anni aumenta progressivamente
abitanti in Africa e in alcune zone dell’Asia. e oltre il 90% dei tumori si presenta in pazienti
Mentre nei paesi del Nord Europa e della sua con età superiore ai 50 anni, anche se è in
parte occidentale l’incidenza rimane stabile, si aumento nelle persone più giovani; infatti negli
osserva una tendenza alla riduzione negli Stati Stati Uniti il tumore del colon-retto è uno dei 10
Uniti ed una tendenza all’incremento nei paesi tumori più frequenti tra i 20 e 49 anni di
asiatici e dell’Europa dell’Est a rapido sviluppo entrambi i sessi (5).
economico. La mortalità complessiva nel mondo Circa il 95% dei casi di cancro del colon-retto
per cancro del colon-retto è circa la metà sporadico si sviluppa da polipi adenomatosi che
dell’incidenza e la neoplasia rappresenta la quarta costituiscono lesioni precancerose. Il periodo di
causa di morte per cancro. Nei paesi occidentali latenza per la trasformazione maligna di un
la mortalità è in riduzione sia nel sesso maschile polipo è stimato dai 5 ai 10 anni, la scoperta e la
che nel sesso femminile a causa di una diagnosi rimozione di un adenoma prima della sua
precoce e per l’accesso a migliore trattamento trasformazione maligna riduce il rischio del
chirurgico e a terapia adiuvante, mentre è in cancro del colon-retto anche se c’è una maggiore
incremento nei paesi dell’Europa dell’Est. La probabilità, rispetto alla popolazione generale, di
409IL CANCRO DEL RETTO
sviluppare in futuro un tumore metacrono. Un patologia è necessaria per la definizione di
individuo con una storia di adenoma ha un adeguati programmi di sorveglianza clinica.
rischio maggiore di sviluppare un cancro del Alcune evidenze suggeriscono che lo sviluppo
colon-retto rispetto a un altro che non ha mai del tumore del colon-retto può essere associato a
avuto adenomi (6, 7). un alto consumo di carni rosse e a basso
Anche i pazienti affetti da malattie infiammatorie consumo di fibre e vegetali. Anche una vita
dell’intestino, come la retto-colite ulcerosa o il sedentaria con scarsa attività fisica, e di
morbo di Crohn, hanno un rischio di sviluppare conseguenza, il sovrappeso e l’obesità, sono
un cancro del colon-retto da 4 a 20 volte fattori che incrementano il rischio di ammalarsi
superiore ai soggetti normali. di cancro del colon-retto, mentre un regolare
La maggior parte dei tumori del colon-retto si esercizio fisico riduce il rischio. Il fumo di
presenta in soggetti che non hanno una storia sigarette è responsabile di circa il 12% delle morti
familiare di cancro del colon-retto o malattie per cancro colo-rettale poiché le sostanze
predisponenti, tuttavia circa il 20% dei pazienti cancerogene presenti sono importanti per lo
ha un altro membro della famiglia che è stato sviluppo dei polipi adenomatosi. Anche l’abuso
affetto da questa malattia. Le persone con una di alcool, che agendo da solvente permette la
storia di cancro del colon-retto o di polipi penetrazione di altre molecole cancerogene e
adenomatosi in uno o più parenti di primo grado genera radicali liberi e quasi sempre si associa ad
hanno un rischio aumentato di ammalarsi di una dieta povera di nutrienti essenziali, è un
cancro; il rischio aumenta se la storia familiare è fattore che favorisce lo sviluppo di cancro del
più forte come avere un parente di primo grado colon-retto soprattutto tra i soggetti di età più
ad un’età < ai 60 anni o due o più parenti di giovane. Alcuni studi prospettici hanno suggerito
primo grado ad ogni età. Circa il 5-10% dei l’esistenza di una correlazione tra la carenza di
cancri del colon-retto dipendono da malattie vitamina D, l’incidenza di cancro del colon-retto
ereditarie. Le più comuni sono le sindromi e un’aumentata mortalità specie negli III-IV stadi
poliposiche comprendenti la FAP (Familial di malattia. Attualmente però non vi sono
Adenomatous Polyposis) e le sue varianti, la evidenze che supportino il ruolo terapeutico della
MAP (MYH-Associated Polyposis) e le poliposi vitamina D in ambito oncologico (11-13).
amatromatose (PJS-Peutz-Jeghers Syndrome-e Il tumore del colon-retto può essere rivelato
JPS-Juvenile Polyposis Syndrome) e la sindrome dallo screening, di conseguenza la diagnosi e la
di Lynch definita anche Hereditary Non cura possono essere applicate in maniera
Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC). Sono tempestiva e condurre alla riduzione della
stati identificati anche i geni responsabili di mortalità che è l’obiettivo principale dello
queste 2 forme ereditarie: la FAP, così come le screening. I metodi usati per lo screening sono i
sue varianti, è una sindrome a trasmissione seguenti: FOBT (test del sangue occulto), la
autosomica dominante legata a una mutazione sigmoidoscopia, la colonscopia, la colonscopia
del gene oncosoppressore APC (adenomatous- virtuale. Le indicazioni sulle modalità dello
polyposis-coli), mentre la HNPCC è associata a screening non sono univoche. Gli strumenti più
mutazione a carico dei geni del “mismatch aggressivi come la colonscopia avrebbero una
repair” (principalmente MLH1 ed MSH2, meno maggiore sensibilità diagnostica ma a scapito
frequentemente MSH6 e più raramente PMS2) della accettabilità del test, la sigmoidoscopia che
che codificano proteine coinvolte è meno aggressiva avrebbe una migliore
nell’identificazione e riparazione del DNA (8-10). accettazione ma identifica il 30-40% delle lesioni.
L’identificazione dei pazienti affetti da tale La ricerca di sangue occulto nelle feci è più
accettabile ma ha bassa sensibilità e deve essere
410IL CANCRO DEL RETTO
ripetuto ogni due anni perché risulti efficace. Per clinica e patologica considerata di riferimento è
la determinazione del sangue occulto il test quella aggiornata di recente dall’AJCC secondo la
immunologico sembra superiore al test al classificazione TNM 7a edizione del 2010 (14),
guaiaco. L’uso di marcatori fecali e della anche se alcuni autori suggeriscono la 5a edizione
colonscopia virtuale sono ancora sperimentali e e spesso si utilizza ancora la stadiazione secondo
non codificati. Per i soggetti che presentano un Dukes modificata secondo Astler-Coller.
rischio aumentato di sviluppare un tumore del
colon-retto per storia familiare, pregresso tumore
o polipo, malattie infiammatorie intestinali lo DIAGNOSI
screening con colonscopia va iniziato in età più
precoce e condotto con maggiore frequenza. Per Il cancro del retto può essere diagnosticato in un
i pazienti con sindromi familiari ereditarie paziente che presenta sintomi o può risultare in
esistono protocolli di sorveglianza più intensivi un soggetto sottoposto a screening. Nel sospetto
(11-13). di una neoplasia del retto i pazienti devono
essere sottoposti a colonscopia totale. La
ANATOMIA pancolonscopia è considerata l’esame più
importante per la diagnosi delle neoplasie colo-
In relazione alla sede di insorgenza si distinguono rettali con una sensibilità del 96-97% e una
tumori del retto alto, medio e basso. Il retto alto specificità del 98% (I, A). La colonscopia deve
inizia a una distanza dal margine anale superiore escludere lesioni sincrone o altre condizioni
a 11-12 cm e si estende per 3-4 cm (questa patologiche del colon o del retto e consente di
misurazione può variare in base alla metodica eseguire un prelievo bioptico. In caso di stenosi
utilizzata) fino alla giunzione con il sigma. Questa che renda impossibile la colonscopia totale
parte è rivestita da peritoneo e le neoplasie questa deve essere prevista entro 6-12 mesi
insorte in questa sede hanno un comportamento dall’intervento chirurgico. In alternativa alla
biologico simile a quelle insorte nel colon e come colonscopia totale si può impiegare la
tali possono essere usualmente trattate (neoplasie rettosigmoidoscopia associata al clisma con
del retto intraperitoneale). Il retto medio è situato doppio contrasto. La colonscopia virtuale può
tra gli 11 e i 7 cm, mentre il retto basso a una essere utile nello studio del colon in alternativa al
distanza inferiore ai 7 cm dal margine anale. Il clisma opaco nei pazienti che non hanno una
limite distale è rappresentato dalla linea pettinea colonscopia completa. Nei tumori del retto è
(o linea dentata) che definisce l’inizio del canale fondamentale l’esecuzione dell’esplorazione
anale. Il retto medio e basso o retto rettale che consente di valutare clinicamente
extraperitoneale è avvolto dal mesoretto che è un neoplasie fino a 6-7 cm dall’orifizio anale.
tessuto linfovascolare, adiposo e nervoso. Esso è Macroscopicamente il tumore del retto si
delimitato dalla fascia viscerale, che origina dal presenta come lesione ulcerata, ulcero-vegetante
promontorio sacrale e termina a livello della o stenosante il lume intestinale. Istologicamente
fascia che ricopre i muscoli elevatori dell’ano. Il la variante più frequente è costituita
drenaggio linfatico e satellite delle arterie avviene dall’adenocarcinoma; forme più rare come il
principalmente in tre direzioni: a) il primo livello linfoma, il tumore neuroendocrino, il carcinoma
è localizzato nel mesoretto e drena in senso epidermoidale e il tumore stromale gastro-
craniale verso i linfonodi mesenterici inferiori; b) intestinale rappresentano solo il 3% dei tumori
lateralmente nei linfonodi iliaci interni e, con rettali.
minore incidenza, c) caudalmente nei linfonodi
iliaci esterni e negli inguinali. La stadiazione
411IL CANCRO DEL RETTO
PRESENTAZIONE CLINICA E STADIAZIONE
SINTOMI
Poiché il carcinoma del retto extraperitoneale
Molto simili a quelli del tumore del colon, nel presenta delle peculiarità sia da un punto di vista
tumore del retto possono manifestarsi i seguenti diagnostico che terapeutico, che lo distinguono
sintomi: sanguinamento, modificazioni delle fun- dal carcinoma del retto intraperitoneale, è
zioni intestinali, dolore addominale, ostruzione fondamentale identificare la posizione del tumore
intestinale, perdita di peso, calo dell’appetito, rispetto alla riflessione peritoneale. La sede e
debolezza. L’esame clinico (esplorazione rettale) l’estensione locale di malattia vengono infatti
può far rilevare una massa palpa-bile e la utilizzati per definire l’approccio terapeutico più
presenza di sangue rosso vivo nel retto. Nella adeguato sia da un punto di vista chirurgico (tipo
malattia metastatica possono essere presenti e intento) che non chirurgico (eventuale
adenopatie palpabili, epatomegalia o segni clinici trattamento preoperatorio radioterapico o radio-
di malattia polmonare. Gli esami di laboratorio chemioterapico) (III, A) (17-21). Un’accurata
possono rilevare la presenza di anemia ferro- stadiazione ci permette inoltre di definire la
carenziale o alterazioni della funzione epatica (15, presenza di metastasi a distanza che indirizza il
16). paziente verso un trattamento chemioterapico.
Tutti i pazienti con cancro del retto devono
essere sottoposti a valutazione clinica adeguata,
esami di laboratorio (profilo emato-biochimico) e
412IL CANCRO DEL RETTO
valutazione dello stato di salute (cosiddetto endoscopia è l’alto grado di dipendenza
“performance status”) rapportato anche ad dall’operatore e la presenza di lesioni stenosanti
eventuali comorbidità concomitanti. Complessi- (24). Inoltre l’eco-endoscopia ha una minore
vamente per una adeguata stadiazione di malattia accuratezza diagnostica nelle neoplasie
è raccomandato eseguire l’eco-endoscopia rettale, localmente avanzate del retto medio-superiore.
RM pelvi con mdc e TC torace-addome con mdc Viceversa il vantaggio della RM è la capacità di
(17-21). Parametro T e N. Come detto, la ottenere immagini di alta qualità per lo studio del
neoplasia viene identificata con l’esplorazione mesoretto e della fascia mesorettale (24); per tale
rettale (completata nella donna con la visita motivo tale esame viene considerato di scelta nei
ginecologica) e la rettoscopia (endoscopio rigido pazienti con malattia localmente avanzata (cT3-
o flessibile) con biopsia. Il riferimento anatomico T4) (18, 25-27). I dati di letteratura dimostrano
per esplorazione rettale e rettoscopia è il margine che l’eco-endoscopia è da preferire nelle lesioni
anale, mentre per la RM è la giunzione anorettale iniziali (cT1-T2), mentre nelle forme localmente
ossia lo sfintere anale interno (SAI). La avanzate (cT3-T4) l’utilizzo della RM consente
definizione della sede (retto inferiore vs medio vs una migliore definizione del grado d’infiltrazione
superiore) è più attendibile e accurata con del mesoretto, della fascia mesorettale e degli
l’endoscopio rigido piuttosto che con quello organi circostanti. Eco-endoscopia e RM hanno
flessibile (22). La RM rappresenta l’esame più la stessa accuratezza nel definire l’infiltrazione
accurato per l’identificazione della neoplasia e la dell’apparato sfinterico (17, 20, 21) (III, A). Ai
posizione rispetto alla riflessione peritoneale e fini della valutazione del parametro N, tutte le
all’apparato sfinterico. L’estensione transparietale indagini diagnostiche disponibili (eco-
della neoplasia (grado d’infiltrazione della parete, endoscopia, TC, RM) presentano limitazioni,
coinvolgimento fascia mesorettale, interessa- essendo la diagnosi basata su criteri dimensionali
mento organi circostanti) viene valutata con eco- (diametro ≥ 8 mm). Se le indagini strumentali
endoscopia e RM (23). Dati provenienti da una non documentano linfonodi di dimensioni ≥ 8
meta-analisi di 90 studi che hanno valutato il mm con caratteristiche radiologiche di malignità
ruolo di eco endoscopia, RM e TC nella ma solo linfonodi più piccoli, l’accuratezza
stadiazione preoperatoria del cancro del retto, diagnostica, indipendentemente dalla metodica
dimostrano che eco endoscopia e RM hanno impiegata, si riduce ulteriormente perché la
grado di sensibilità sovrapponibile (94%) nel maggior parte delle metastasi linfonodali si
definire l’interessamento parietale di malattia verificano in linfonodi di diametro inferiore ai 6
quantunque l’eco-endoscopia sia risultata più mm rendendo pertanto non adeguato il criterio
specifica nel definire infiltrazione neoplastica (86 dimensionale. Dati derivanti da una meta-analisi
vs 69%) (24). La TC non è attualmente consi- dimostrano che sensibilità e specificità delle tre
derata l’opzione diagnostica ottimale per definire metodiche sono sovrapponibili: TC 55% e 74%,
l’estensione locale di malattia; anche se quando la eco-endoscopia 67% e 78%, RM 66% e 76% (21,
RM non è disponibile, rappresenta una valida 24, 28). La PET-TC con FDG non migliora
alternativa per i tumori del retto medio-superiore l’accuratezza diagnostica linfonodale (IV, D).
(21). Il limite principale dell’eco-endoscopia e Pertanto per la capacità di studiare tutte le
della RM è la capacità di differenziare il T2 dal stazioni linfonodali pelviche (intra- ed extra-
T3; infatti il rischio di sovrastimare l’estensione mesorettali) la RM viene considerato l’esame di
di malattia arriva fino al 30-40% (21). Il cT3 scelta (26, 27) (II, B). Parametro M. La TC
rappresenta un sottogruppo estremamente torace-addome superiore rappresenta l’esame di
eterogeneo con rischi differenti di ripresa locale e elezione per la definizione dell’estensione di
a distanza. Una limitazione all’uso dell’eco- malattia extrapelvica (IV, A) (17-21). Infatti la TC
413IL CANCRO DEL RETTO
è superiore in termini di accuratezza diagnostica, - presenza o assenza di malattia nei linfonodi
sia all’ecografia epatica che all’Rx del torace nella loco-regionali e numero dei linfonodi interes-
definizione del coinvolgimento rispettivamente sati
epatico e polmonare. Non vi è indicazione all’uso - adesione o invasione degli organi adiacenti
routinario della PET o alla RM per lo studio del - presenza o assenza di metastasi a distanza
fegato. In particolare la PET va riservata a casi - grado di differenziazione tumorale G3-4, l’in-
particolari (es. pazienti candidabili a resezione di vasione linfatica, venosa e perineurale e l’in-
metastasi epatiche o polmonari o esclusione di teressamento del margine di resezione.
metastasi in pazienti con valore molto elevato di - Perforazione o ostruzione dell’organo
CEA alla diagnosi oppure per la definizione di
- Interessamento del margine di resezione cir-
adenopatie pelviche) (I,C) e la RM dell’addome
conferenziale
superiore con mdc può essere utilizzata in
alternativa alla PET per chiarire la natura di Ci sono altri potenziali fattori prognostici come
lesioni epatiche di incerto significato (con mdc p53, k-ras, espressione bcl-2, l’indice di
epatospecifici) o quando vi è controindicazione proliferazione cellulare e l’aneuploidia che sono
all’uso di mdc iodati (IV, A). La scintigrafia ossea in studio per valutare la condizione ad alto
e lo studio dell’encefalo (TC/RM) devono essere rischio.
utilizzati solo in pazienti con sintomi specifici di Anche la presenza di elevati valori preoperatori
localizzazione di malattia (IV, B) (17-21). di CEA può rappresentare un indice di prognosi
sfavorevole.
MARCATORI TUMORALI Tuttavia solo lo stadio di malattia (tumore,
linfonodi e metastasi a distanza) è parametro vali-
Il marcatore tumorale più studiato è l’antigene dato. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti
carcinoembrionale o CEA che può essere utile affetti da cancro del retto è maggiore del 90% per
nella stadiazione preoperatoria, nel monitoraggio lo stadio I, del 60-85% per lo stadio II e del 25-
dei pazienti in trattamento chemioterapico o 80% per lo stadio III. I pazienti con stadio IV di
chemio-radioterapico e nel follow-up dei pazienti malattia presentano una sopravvivenza a 5 anni
operati e sottoposti a terapie adiuvanti. Tuttavia il inferiore al 10%. Nell’ambito di ogni stadio il
CEA presenta un basso valore predittivo per la rischio di ripresa della malattia e la sopravvivenza
diagnosi in pazienti asintomatici legato alla globale variano in base ai differenti sottogruppi
relativa bassa specificità e sensibilità. Quan- definiti dal parametro T e N (31).
tunque parimenti impiegato, la determinazione
del CA 19-9 non è sostenuta da uguali evidenze
CLASSIFICAZIONE TNM
scientifiche (29, 30).
Il TNM è un duplice sistema che include una
PROGNOSI classificazione clinica (pre-trattamento) e
patologica (istopatologica post-chirurgica). E’
La ripresa di malattia (sia come metastasi a necessario distinguere le due classificazioni
distanza o loco-regionale) dopo chirurgia radicale poiché sono basate su differenti metodiche di
è il problema più importante e molto spesso è
esame e si propongono scopi diversi. La classi-
causa di morte. La prognosi del cancro del retto ficazione clinica è definita cTNM, mentre quella
dipende da numerosi fattori, in particolare dallo patologica pTNM. Quando la sigla TNM viene
stadio del tumore e dalla sua biologia ma anche
impiegata senza alcun prefisso si intende quale
da fattori relativi al paziente: classificazione clinica. In generale il cTNM rap-
414IL CANCRO DEL RETTO
presenta la base per la scelta di trattamento e il M1b metastasi in più di un organo o nel
pTNM la base per la valutazione prognostica. peritoneo
Classificazione TNM-American Joint
Committee on Cancer (AJCC) 7th edition Suddivisione in stadi.
2010 (14). Stadio 0 Tis N0M0
Stadio I T1N0M0
TX Tumore primitivo non definibile T2N0M0
T0 Tumore primitivo non evidenziabile Stadio IIa T3N0M0
Tis Carcinoma in situ: intraepiteliale o invasione Stadio IIb T4aN0M0
della lamina propria [comprende cellule tumorali Stadio IIc T4bN0M0
confinate all’interno della membrana basale Stadio IIIa T1-2, N1a-c, M0
ghiandolare (intra-epiteliale) o della lamina pro- T1, N2a, M0
pria (intramucosa) che non raggiungono la sotto- Stadio IIIb T3, T4a, N1a-c,M0
mucosa] T2-3, N2a, M0
T1 Tumore che invade la sottomucosa T1-2, N2b, M0
T2 Tumore che invade la muscolare propria Stadio IIIc T4a, N2a-b, M0
T3 Tumore con invasione attraverso la musco- T3, N2b, M0
lare propria nella sottosierosa o nei tessuti T4b, N1-2, M0
pericolici e perirettali non ricoperti da peritoneo Stadio IVa Ogni T, ogni N, M1a
T4 Tumore che invade direttamente altri organi o Stadio IVb Ogni T, ogni N, M1b
strutture e/o perfora il peritoneo viscerale
T4a tumore che perfora il peritoneo viscerale Note.
T4b tumore che invade direttamente altri organi cTNM: classificazione clinica.
o strutture pTNM: classificazione patologica.
Prefisso “y”: tumori rettali classificati dopo
NX Linfonodi regionali non valutabili trattamento neoadiuvante.
N0 Non metastasi nei linfonodi regionali Prefisso “r”: tumori rettali recidivati dopo un
N1 Metastasi in 1-3 linfonodi regionali intervallo libero da malattia.
N1a metastasi in 1 linfonodo
N1b metastasi in 2-3 linfonodi DEFINIZIONE DEL TRG (Tumor
N1c depositi tumorali satelliti nella sottosierosa o Regression Grade dopo terapia
nei tessuti non peritonealizzati pericolici e
neoadiuvante).
perirettali senza evidenza di metastasi linfonodali
regionali
Esistono due classificazioni speculari. E’ quindi
N2 Metastasi in 4 o più linfonodi regionali
importante definire a quale ci si riferisce.
N2a Metastasi in 4-6 linfonodi
Grado (sec. Mandard) (32):
N2b Metastasi in 7 o più linfonodi
1. non cellule tumorali residue
2. occasionali cellule tumorali residue con marca-
MX Metastasi a distanza non accertabili
ta fibrosi
M0 Assenza di metastasi a distanza
3. marcata fibrosi con cellule tumorali sparse o in
M1 Metastasi a distanza
gruppi
M1a metastasi confinate ad un organo (fegato,
4. abbondanti cellule tumorali con scarsa fibrosi
polmone, ovaio, linfonodi extraregionali)
5. non regressione tumorale
Grado (sec. Dworack) (33):
415IL CANCRO DEL RETTO
TRG 0: assenza di regressione (sm3) è raccomandata chirurgia radicale (TME)
TRG 1: regressione minore: massa tumorale con (II, A) (29, 37-40). Viceversa nella categoria
fibrosi inferiore al 25% della massa “low-risk” (rischio di metastasi linfonodali circa
TRG 2: Regressione moderata: fibrosi nel 26- 2%) caratterizzata dai dati clinici suddetti
50% della massa tumorale residua comprendenti morfologia non piatta o ulcerata e
TRG 3: Buona regressione: fibrosi superiore al associati a infiltrazione confinata agli strati
50% della massa tumorale superficiali della sottomucosa (sm1, sm2),
TRG 4: Regressione completa. assenza di invasione venolinfatica, istologia non
mucinosa, margini chirurgici negativi, l’escissione
CHIRURGIA locale va ritenuta un trattamento adeguato (III,
B) (37-39, 41-44). Nelle lesioni cT2 (ovvero dove
La chirurgia rappresenta la principale opzione c’è l’infiltrazione della parete muscolare) non vi
terapeutica con intento curativo dei tumori del sono dati di letteratura che possano giustificare
retto. In base a sede ed estensione di malattia, si l’escissione locale nella pratica clinica quotidiana.
possono utilizzare una vasta gamma di opzioni Pertanto la chirurgia radicale TME rappresenta lo
chirurgiche. Queste includono: procedure locali standard terapeutico (II, A) (29, 36-40). La
quali polipectomia, escissione transanale e TEM limitazione principale delle procedure locali è
(transanal endoscopic microsurgery) o procedure rappresentata dall’impossibilità di definire lo
più invasive comprendenti la resezione anteriore stato patologico linfonodale. Infatti mentre il
del retto (RAR) con TME (total mesorectal rischio di metastasi linfonodali per carcinomi T1
excision) e amputazione addomino-perineale “low-risk” è dell’ordine del 2%, nei T1 “high-
(AAP) (34, 35). risk” può raggiungere il 20% (pari a quello del
L’escissione transanale o la TEM possono essere T2). In questo contesto clinico le metastasi
appropriate per tumori allo stadio iniziale (cT1) linfonodali sono di difficile identificazione con
selezionati, cioè caratterizzati da lesioni di l’eco-endoscopia. Questo giustifica il dato di
dimensioni inferiori a 3 cm situati entro 8 cm dal letteratura secondo cui i pazienti non selezionati
margine anale, adenocarcinomi ben o modera- trattati con escissione locale hanno una maggiore
amente differenziati (G1 o G2), limitati a un incidenza di recidive locali rispetto a quelli trattati
terzo della circonferenza e per i quali non vi è con chirurgia radicale (36, 45-47).
evidenza di coinvolgimento linfonodale (N0). I pazienti con cancro del retto che non hanno i
Tali procedure comportano l’escissione a tutto requisiti per una chirurgia locale, devono essere
spessore fino al grasso perirettale con sottoposti a chirurgia radicale standard. Il
l’ottenimento di margini di resezione profondi e controllo loco-regionale di malattia nella
mucosi liberi da malattia. Deve essere evitata la chirurgia del cancro del retto è cambiato dram-
frammentazione della lesione; il frammento maticamente negli ultimi 15-20 anni. La TME
escisso va orientato e bloccato prima della rappresenta la procedura chirurgica
fissazione per consentire una corretta valutazione raccomandata in pazienti con neoplasia del retto
anatomopatologica del pezzo. Le procedure extraperitoneale (ovvero retto medio e inferiore)
locali hanno minima morbidità e mortalità e (17-21). Essa comporta la rimozione in blocco
consentono un rapido recupero postoperatorio del mesoretto che comprende il tumore, le
(36). Se l’esame patologico documenta fattori strutture linfatiche e vascolari, il tessuto adiposo
prognostici negativi (categoria “high-risk”) fino alla fascia mesorettale con risparmio, quanto
rappresentati da margini chirurgici positivi, più possibile, del sistema nervoso autonomo (35,
grading elevato (G3), invasione venolinfatica o 48-50). Tale procedura determina in particolare la
invasione del terzo esterno della sottomucosa rimozione del tessuto di drenaggio linfatico di
416IL CANCRO DEL RETTO
tumori situati sopra il piano dei muscoli elevatori randomizzati Europei relativi a pazienti con
dell’ano. Non è raccomandata pertanto l’esten- neoplasia localmente avanzata (cT3-T4) hanno
sione della dissezione linfonodale oltre il campo dimostrato un’associazione tra la AAP e l’au-
di resezione della TME (es. stazioni linfonodali mentato rischio di recidiva e di morte (54, 55). Si
iliache interne o otturatorie), a meno che questi ritiene che tutti i pazienti candidati a intervento
linfonodi non siano clinicamente sospetti (51). di amputazione addomino-perineale debbano
C’è sufficiente unanimità nel definire 1 cm come essere sempre valutati per un eventuale
limite minimo accettabile di margine libero trattamento preoperatorio finalizzato alla conser-
distalmente al limite inferiore della neoplasia, vazione sfinterica (17, 19, 20).
tranne che nei casi trattati con terapie
preoperatorie (radioterapia o radio-chemiotera- Dati relativi a studi randomizzati, dimostrano la
pia), che possono usufruire di un margine anche fattibilità e l’efficacia della chirurgia laparosco-
sottocentimetrico in caso di risposta completa o pica. Il principale vantaggio è la minore invasività
quasi completa al trattamento preoperatorio. Può dell’atto chirurgico rispetto all’opzione standard
essere utile eseguire un esame istologico (laparotomica), con conseguente minor dolore
intraoperatorio per escludere l’infiltrazione della postoperatorio, minore perdita di sangue,
trancia di resezione distale. Nel caso in cui la precoce ripresa della funzione intestinale e delle
struttura sfinterica anale sia libera da malattia e normali attività quotidiane, unitamente ad un
ben funzionante, la procedura viene completata vantaggio estetico. Sebbene manchino dati a
con un’anastomosi colo-anale (chirurgia conser- lungo termine degli studi randomizzati relativi
vativa). La ricostruzione della continuità digestiva alla sopravvivenza sia globale che libera da
può essere diretta oppure prevedere il confezio- malattia che giustifichino l’uso della laparoscopia
namento di una neoampolla a J (J-puoch) nel nella pratica clinica, essa è già ampiamente
tentativo di migliorare la funzione sfinteriale del utilizzata in molti centri. E’ tuttavia opinione
paziente. La confezione di una stomia tempora- diffusa che l’uso della chirurgia laparoscopica
nea (ileo o colostomia) è sempre consigliata nelle dovrebbe essere riservata a chirurghi con ampia
anastomosi colo-anali o colorettali basse con esperienza che operano in centri qualificati.
TME, specie dopo trattamenti preoperatori, per Quanto alla chirurgia robotica, che negli ultimi
il maggior rischio di complicanze perioperatorie anni si è affiancata a quella laparoscopica, i
(deiscenza anastomosi) (50, 52). risultati a distanza sono ancora da valutare e i
Per lesioni neoplastiche del terzo superiore del costi restano elevati (19, 56, 57).
retto (intraperitoneale) il trattamento di scelta è Dati di letteratura dimostrano che il volume
rappresentato dalla resezione anteriore del retto operatorio del singolo chirurgo e dell’equipe in
che si estende per 4-5 cm al di sotto del limite cui lavora è un fattore collegato non solo alla
inferiore della neoplasia (escissione parziale del mortalità e alla percentuale di complicanze
mesoretto) con la creazione di anastomosi colo- perioperatorie, ma anche alla prognosi dei
rettale (50, 52). pazienti. Pertanto il chirurgo deve essere consi-
Quando la neoplasia coinvolge lo sfintere anale e derato fattore prognostico indipendente (58).
il piano dei muscoli elevatori dell’ano, è Il chirurgo deve riportare nella descrizione
raccomandata l’amputazione addomino-perinea- dell’intervento chirurgico (“report”), la tecnica
le. Tale procedura comporta l’asportazione in chirurgica eseguita (con particolare riferimento al
blocco del retto, mesoretto, ano, del tessuto tipo di chirurgia e anastomosi confezionata), sede
adiposo perianale e la creazione di una intra o extraperitoneale ed estensione della
colostomia definitiva (53). Dati di letteratura pro- neoplasia, eventuali residui di malattia. In tal caso
venienti da una “pooled analysis” di cinque studi è consigliabile posizionare clips chirurgiche
417IL CANCRO DEL RETTO
finalizzate alla migliore definizione del volume di significativamente peggiore. Questo compor-
trattamento radioterapico postoperatorio (19, tamento è documentato nel cancro del retto
20). stadio II-III (63).
Il patologo svolge un ruolo fondamentale nella
ANATOMIA PATOLOGICA definizione dei margini chirurgici, adeguatezza
della asportazione del mesoretto e stato del CRM
La stadiazione patologica di malattia si ottiene (62, 64). Il patologo dovrebbe riportare nel
dall’esame del campione chirurgico. E’ referto descrizione relativa ad adeguatezza
consigliato fare riferimento a linee guida asportazione del mesoretto e integrità della fascia
nazionali o internazionali per la processazione e mesorettale (62, 64, 65).
la refertazione patologica. A tale proposito le L’AJCC e il Collegio dei Patologi Americani
linee guida del Royal College of Pathologists del (CAP) raccomandano il campionamento rispet-
Regno Unito sono diffusamente accettate come tivamente di 10-14 e 12-18 linfonodi per una
standard minimo per il report di tale patologia corretta stadiazione di malattia (66). Il numero
(59). Sono da considerarsi criteri diagnostici dei linfonodi esaminati varia con l’età, sesso,
minimi da riportare obbligatoriamente nel referto grado di differenziazione e sede della neoplasia. Il
patologico: descrizione macroscopica del pezzo numero medio di linfonodi campionati dopo
operatorio, istotipo, grado di differenziazione, trattamento preoperatorio è significativamente
profondità di invasione tumorale ed eventuale minore di quelli ottenuti dopo chirurgia imme-
estensione a organi circostanti, invasione veno- diata. Due studi hanno definito rispettivamente
linfatica, invasione perineurale, distanza e stato in quattordici e superiore a dieci il numero
dei margini di resezione prossimale, distale e minimo di linfonodi da esaminare in pazienti non
circonferenziale, numero di linfonodi esaminati e sottoposti o sottoposti a trattamento
numero di linfonodi sede di malattia. La preoperatorio con radioterapia. Vi è consenso tra
completezza della resezione viene classificata le varie linee guida nel raccomandare il
come R0 in caso di asportazione radicale con campionamento di almeno dodici linfonodi (14,
margini chirurgici negativi; R1 per resezioni 67-69).
incomplete con coinvolgimento del/i margine/i Vi sono evidenze a favore di una retrostadiazione
chirurgico/i; R2 per resezioni incomplete con di malattia (“downstaging”) nei pazienti
residuo macroscopico di malattia non asportato. sottoposti a chemio-radioterapia preoperatoria; di
Il margine circonferenziale o CRM (circum- questi circa un quarto ottiene una remissione
ferential resection margin) è un importante patologica completa. Come già definito nella
parametro patologico che definisce lo spazio più settima edizione del TNM e nelle linee-guida
piccolo esistente tra il tumore e il margine nazionali e internazionali, quantunque non sia
chirurgico ottenuto sul tessuto adiposo circo- stato ancora documentato il suo valore
stante il retto (creato dal chirurgo lungo la fascia prognostico, il patologo deve riportare il grado di
mesorettale) o dal bordo di un linfonodo, e va regressione tumorale (TRG) ottenuto dopo
misurato in millimetri. Si definisce positivo un trattamento preoperatorio. A tale proposito è
CRM inferiore a 1 mm. Se comunque il CRM è raccomandato l’utilizzo del TRG secondo
inferiore a 2 mm il paziente ha un alto rischio di Mandard o Dworack (20, 32, 33).
ripresa di malattia. Il CRM è fattore prognostico I noduli satelliti o depositi tumorali extra-
indipendente sia per la recidiva locale che per la linfonodali, sono formazioni irregolari situate nel
sopravvivenza (19, 21, 60-62). grasso perirettale che si trovano lontane dal
Numerosi studi dimostrano che la presenza di tumore e che non contengono residui tissutali
invasione perineurale è associata a prognosi linfonodali, ma che sono all’interno dell’area di
418IL CANCRO DEL RETTO
drenaggio linfatico della neoplasia primitiva. Non della RT short-course preoperatoria in termini di
sono considerati linfonodi completamente riduzione delle recidive locali (6 vs 11%), viene
coinvolti dalla malattia, ma si pensa siano confermato anche dopo chirurgia ottimale TME,
correlati a fenomeni di invasione linfovascolare o come dimostrato dal Dutch Trial (74, 75). Dopo
perineurale. Il numero di questi depositi extra- follow-up mediano di dodici anni, la RT short-
linfonodali deve essere riportato nel referto course oltre a confermare il beneficio in termini
patologico perché la loro presenza è correlata a di recidiva locale (ridotta del 50% rispetto alla
una peggiore sopravvivenza globale e libera da sola TME) dimostra il vantaggio nella
malattia (70). I depositi tumorali extralinfonodali sopravvivenza cancro-specifica in pazienti con
sono classificati come pN1c. CRM negativo indipendentemente dalla distanza
dal margine anale e l’aumento della soprav-
MALATTIA LOCALMENTE vivenza globale a dieci anni nei pazienti con
AVANZATA (stadio II-III). CRM negativo e stadio III (76). La recidiva locale
nel sottogruppo di pazienti con linfonodi positivi
Terapia neoadiuvante. Radioterapia. resta comunque elevata (21%). Il Medical
In generale i dati di letteratura documentano Research Council (Trial CR07) dimostra la
l’efficacia della TME in termini di riduzione delle riduzione delle recidive locali e il miglioramento
recidive locali nel cancro del retto della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti
extraperitoneale, rispetto a una chirurgia che non trattati con RT short-course preoperatoria
prevede l’asportazione totale del mesoretto. rispetto a quelli sottoposti a TME seguita da
Nonostante l’introduzione di una chirurgia TME chemio-radioterapia adiuvante nel sottogruppo
certificata (studi Dutch e MRC CR07), la con CRM positivo (77). Questo studio conferma
percentuale di recidiva locale nella malattia le osservazioni riportate da una precedente
localmente avanzata resta elevata (oltre il 30% nel esperienza Nord-Europea e dallo stesso Dutch
sottogruppo CRM positivo e N+) come dimo- trial: la radioterapia postoperatoria (50Gy) non
strato anche da un recente studio Scandinavo compensa il CRM positivo (78, 79). Comples-
(71). Questo rappresenta la base razionale princi- sivamente il beneficio della RT preoperatoria
pale del trattamento preoperatorio. La maggior viene confermato da ben quattro meta-analisi
parte degli studi randomizzati di radioterapia secondo cui questo trattamento riduce
preoperatoria (senza chemioterapia) documenta significativamente le recidive locali, migliora la
una riduzione della recidiva locale rispetto alla sopravvivenza globale e causa-specifica (I, A)
chirurgia da sola; in cinque di questi la differenza (80-83).
è statisticamente significativa. Lo Swedish Rectal Radioterapia verso radio-chemioterapia. Il
Cancer Trial è l’unico studio che, oltre al beneficio ottenuto con la chemio-radioterapia
beneficio sul controllo locale, riporta un postoperatoria ha portato ad adottare tale
vantaggio in sopravvivenza a favore del braccio approccio nel “setting” preoperatorio. I vantaggi
sperimentale (RT short-course 25Gy in cinque potenziali sono rappresentati dalla riduzione della
frazioni seguita da chirurgia entro sette giorni) diffusione di malattia, maggiore radiosensibilità
rispetto al braccio di controllo (chirurgia da sola) correlata a un ambiente tissutale più ossigenato,
(72). Questo beneficio viene mantenuto dopo un minore tossicità, e secondo alcuni la possibilità di
follow-up mediano di tredici anni (73). L’alto preservare lo sfintere anale. Viceversa lo
tasso di recidive locali (27%) specie nei pazienti svantaggio principale è correlato alla possibilità di
con linfonodi positivi trattati con sola chirurgia sovrastimare l’estensione di malattia nelle forme
(46%) può essere spiegato con il tipo di chirurgia iniziali (T1-T2) o al rischio di trattare pazienti
adottata che non prevedeva la TME. Il vantaggio con neoplasia già metastatica ma non
419IL CANCRO DEL RETTO documentata. Negli Stati Uniti il trattamento può trovare conferma nei dati del Dutch trial, radio-chemioterapico preoperatorio è diventato dove la RT short-course per i tumori distali è lo standard terapeutico; mentre in Europa viene relativamente inefficace (90). In attesa di studi utilizzato sia la RT da sola che la radio- ulteriori, può essere ragionevole una politica che chemioterapia preoperatoria. Due studi rando- preveda la radiochemioterapia nelle lesioni distali, mizzati Europei hanno confrontato la radio- riservando lo short-course quando comodità, terapia e la radio-chemioterapia nel cancro del praticità, tossicità e costi rappresentano elementi retto extraperitoneale localmente avanzato. Il prevalenti del trattamento. trattamento combinato ha ottenuto l’aumento Dopo trattamento radio-chemioterapico preope- delle remissioni complete patologiche, del con- ratorio una percentuale di pazienti variabile dal trollo locale di malattia e della preservazione 10 al 25% ottiene una remissione completa sfinterica rispetto alla sola radioterapia. Viceversa patologica di malattia (pRC). Il significato l’aggiunta della chemioterapia non determina il prognostico della pRC di malattia è tuttora miglioramento della sopravvivenza (84, 85). oggetto di controversie, anche se dati derivati Due studi randomizzati hanno confrontato la dagli studi randomizzati dimostrano che radioterapia preoperatoria short-course con la l’aumentata incidenza della risposta patologica radio-chemioterapia preoperatoria “long-course” non si associa a un miglioramento della soprav- nella malattia localmente avanzata. Nonostante la vivenza globale e libera da malattia (85, 87, 91). terapia di combinazione si associ a una maggior Recentemente è stata pubblicata una meta-analisi percentuale di remissioni complete patologiche, che ha confrontato la radioterapia preoperatoria riduzione dimensionale di malattia e minor con la radio-chemioterapia preoperatoria in percentuale di CMR positivo, non vi sono pazienti con malattia localmente avanzata differenze statisticamente significative tra i due resecabile (stadio II-III). La terapia di combina- trattamenti preoperatori in termini di zione aumenta la percentuale di remissioni sopravvivenza globale e libera da malattia o di complete patologiche e migliora il controllo preservazione dello sfintere (86-88) (I, A). Per locale a cinque anni quantunque questo non si quanto attiene lo studio Polacco, si deve traduca in un aumento della preservazione sottolineare il numero limitato dei pazienti sfinterica o della sopravvivenza globale e libera arruolati, l’atteggiamento del chirurgo tendente a da malattia (92) (I, A). non modificare il tipo di chirurgia in base alla In conclusione le opzioni possibili sono risposta ottenuta e l’assenza di un controllo di rappresentate dalla radioterapia “short-course” e qualità della radioterapia. Nello studio Tedesco dalla radio-chemioterapia “long-course”. Il van- (CAO/ARO/AIO-94) la randomizzazione era taggio della RT “short-course” è costituito dalla stratificata per chirurgo e c’era un controllo di durata del trattamento (5 giorni), mentre lo qualità centralizzato con il risultato che il Centro svantaggio è dato dall’impossibilità di valutare la e il tipo di trattamento radiante sono risultati riduzione di malattia visto che la chirurgia viene fattori prognostici indipendenti per il controllo eseguita entro 7-10 giorni dalla RT. locale di malattia (89). Realmente i dati del trial Recentemente è stato dimostrato che anche con australiano indicano che la radio-chemioterapia la RT “short-course” è possibile ottenere una sembrerebbe più efficace della RT short-course retrostadiazione e riduzione dimensionale di nel ridurre il rischio di recidiva locale, malattia se la chirurgia viene ritardata a 6-8 specialmente per i tumori distali (
IL CANCRO DEL RETTO
course”, significativa riduzione di malattia (pRC), Infatti la radioterapia “long-course” permette il
resecabilità, salvataggio sfinterico e miglior rispetto di due requisiti: il tempo per il recupero
controllo locale (92, 94) (I, A). del danno radio-indotto e un tempo adeguato per
Pertanto: ottenere la riduzione dimensionale della malattia.
I risultati degli studi clinici randomizzati
- RT “short-course” e radio-chemioterapia pubblicati sono contrastanti e una recente meta-
“long-course” sono equivalenti (in termini di analisi non mostra differenza in termini di
recidive locali) in quelle neoplasie dove la preservazione sfinterica tra le due modalità
riduzione di malattia non è necessaria e che terapeutiche (87, 88, 92). Questo aspetto, come
non hanno il coinvolgimento della fascia riportato in due dei quattro studi analizzati, può
mesorettale (cT3 MRF -/N0 retto medio- essere correlato alla riluttanza del chirurgo a
alto). La RT “short-course” è caratterizzata modificare la valutazione preoperatoria sulla
da tempi di trattamento più brevi, minori necessità di effettuare una chirurgia demolitiva,
costi, minore tossicità acuta (RT costo- anche in pazienti che hanno ottenuto una
efficace) (I, A) riduzione significativa del volume di malattia
- RT “short-course” è il trattamento standard dopo trattamento preoperatorio (92).
nei casi in cui la chemioterapia è
controindicata per comorbidità (I, A) Intervallo RT-chirurgia. Nella RT “short-
- La radio-chemioterapia “long-course” è course” la chirurgia viene effettuata dopo 2-3
raccomandata nelle forme più avanzate dove giorni dalla fine del trattamento preoperatorio (I,
la riduzione di malattia è necessaria, A). Un’analisi effettuata in uno studio di RT
rappresentate da quelle neoplasie con preoperatoria “short-course” dimostra che la
coinvolgimento della fascia mesorettale o di riduzione di malattia è più pronunciata quando
organi circostanti (cT3 MRF-/+ N0 retto l’intervallo è stato di almeno dieci giorni (99). Nel
basso o cT3-4 MRF + N0-2) (I, A). Dutch Trial quando l’intervallo è stato di sette
giorni non è stata documentata riduzione di
Chemioterapia di induzione seguita da malattia. L’associazione RT “short-course” e
radiochemioterapia. La chemioterapia di indu- chirurgia ritardata (dopo 6-8 settimane) nei
zione (associata o meno a “targeted therapy”) pazienti in ottime condizioni generali deve
seguita da radio-chemioterapia preoperatoria va ritenersi sperimentale (III, C). Nei pazienti
considerata investigazionale (III, C). Gli studi anziani (età > 80 anni) o con comorbidità, che
pilota hanno dimostrato che tale opzione è ricevono un trattamento “short-course”, la
fattibile e associata a un alto tasso di risposte chirurgia dovrebbe essere ritardata a 6-8
obiettive, ma al momento deve essere utilizzata settimane (IV, A). La giustificazione per un
soltanto nell’ambito di studi clinici (95-98). intervallo maggiore tra RT e chirurgia deriva da
uno studio francese dove il passaggio da due a sei
Preservazione sfinterica. Teoricamente se settimane determina l’aumento delle risposte
l’obiettivo principale di un trattamento obiettive (riduzione dimensionale) e delle risposte
preoperatorio è rappresentato dal salvataggio patologiche complete (100). L’intervallo tra la
dello sfintere, nell’impossibilità di ottenere tale radio-chemioterapia “long-course” e la chirurgia
risultato con una radioterapia “short-course” dovrebbe essere non inferiore a sei settimane e
seguita da chirurgia entro 7-10 giorni non superiore 8-10 settimane (101, 102) (III, B).
(immediata), può essere raccomandata una radio- La maggior parte delle serie pubblicate con RT
chemioterapia “long-course” seguita da chirurgia “long-course” raccomandano un intervallo di 4-8
a 6-8 settimane dalla fine della RT (ritardata). settimane. Quantunque intervalli RT-chirurgia
421IL CANCRO DEL RETTO
più lunghi abbiano dimostrato un aumento delle localmente avanzato (T3-T4, N0-N+). Non è
risposte complete patologiche, non è tuttora stata documentata alcuna differenza in termini di
chiaro se questo si associ a un reale beneficio sopravvivenza globale e libera da malattia e
clinico (100, 103-106). Nelle esperienze suddette, percentuali di metastasi a distanza; ma il
il pro-lungamento del tempo alla chirurgia non trattamento preoperatorio ha determinato la
aumenta le complicanze perioperatorie o la riduzione delle recidive locali (6 vs 13%
percentuale di positività dei margini chirurgici p=0.006), una minore tossicità e l’aumento della
(103, 106). preservazione sfinterica rispetto alla terapia
postoperatoria (111). Tali risultati sono stati
Rivalutazione strumentale dopo radio- confermati a un follow-up mediano di undici
chemioterapia preoperatoria. E’ consigliabile anni (112). In questo studio il 18% dei pazienti,
ripetere la rivalutazione strumentale non prima di che erano stati classificati come cT3N0 e
4-6 settimane dalla fine della radioterapia. arruolati nel braccio standard, è realmente
Attualmente nessuno degli esami diagnostici risultato pT1-2N0. Nonostante il rischio di
disponibili (eco-endoscopia, RM, TC) è in grado sovrastimare l’estensione di malattia, il
di definire con precisione il grado di risposta trattamento preoperatorio è da preferire poiché
ottenuta. Quantunque sia possibile stabilire la dopo radio-chemioterapia preoperatoria una
riduzione dimensionale di malattia, l’accuratezza minor percentuale di pazienti (25%) aveva
diagnostica in termini di yT, percentuale di metastasi linfonodali rispetto a quanto
regressione e risposta istopatologia è bassa (III, documentato nel braccio di controllo (40%).
C). La RM sembrerebbe in grado di distinguere Il principale vantaggio della radio-chemioterapia
ypT0-2 da ypT3 (III, B), cosi come la RM postoperatoria è la migliore selezione del
funzionale sembrerebbe più sensibile della RM paziente perché si basa su stadiazione patologica
morfologica standard solo nella capacità di (pTNM). Gli svantaggi includono un’aumentata
predire la remissione completa patologica (pRC) tossicità sia acuta che cronica correlata alla
(107-109). Il ruolo della PET-TC è presenza di anse intestinali nel volume di
investigazionale (110). trattamento RT, un tessuto (letto chirurgico)
Nonostante dati preliminari interessanti sia in ipossico e pertanto più radioresistente e se il
termini di sopravvivenza che di qualità della vita, paziente ha effettuato l’AAP una tossicità
l’approccio che prevede una politica di attesa maggiore per la necessità di irradiare la cicatrice
(“wait and see policy”) o una chirurgia locale perineale (111, 113). Pertanto nel cancro del retto
(TEM) in pazienti che ottengono la remissione localmente avanzato i dati pubblicati supportano
completa clinico-strumentale di malattia dopo l’utilizzo della terapia di combinazione in fase
trattamento preoperatorio deve essere consi- preoperatoria (I, A).
derata investigazionale (18) (IV, C). Dati di letteratura documentano il ruolo
prognostico del CRM sul controllo locale di
Radio-chemioterapia preoperatoria vs radio- malattia. Pazienti con CRM positivo hanno una
chemioterapia postoperatoria. Il trattamento maggior percentuale di recidiva locale e peggiore
preoperatorio è stato confrontato con quello sopravvivenza rispetto a quelli con CRM
postoperatorio in tre studi randomizzati, di cui negativo. Recentemente il Medical Research
due (NSABP R-03 e INT 0147) chiusi Council ha pubblicato i risultati di uno studio
anticipatamente per insufficiente arruolamento. randomizzato che ha confrontato RT “short
Lo studio tedesco (CAO/ARO/AIO-94) ha course” (25Gy in cinque frazioni) seguita da
confrontato la radio-chemioterapia pre- vs post- chirurgia (TME) con chirurgia e radio-
operatoria in pazienti affetti da cancro del retto chemioterapia postoperatoria nei pazienti con
422IL CANCRO DEL RETTO
CRM positivo. Il trattamento preoperatorio ha modulato con l’acido folinico (126). Qualora vi
determinato un beneficio statisticamente fossero contro-indicazioni all’impiego del
significativo in termini di recidive locali e catetere venoso centrale (CVC) per l’infusione
sopravvivenza libera da malattia (77). Questo continua del 5FU, può essere considerato l’uso
studio conferma le osservazioni dei precedenti della capecitabina. Timing del trattamento
studi Nord-Europei: la radioterapia postoperatorio radio-chemioterapico. La
postoperatoria non compensa un CRM positivo. sequenza ottimale tra radioterapia e
Fattori predittivi indipendenti per CRM positivo chemioterapia non è conosciuta. La maggior
sono rappresentati dal tipo chirurgia (AAP), parte degli studi dimostra la fattibilità della
invasione venolinfatica e risposta patologica tecnica ”sandwich” in cui uno o due cicli di
minore al trattamento preoperatorio (114). chemioterapia sono seguiti dal trattamento
combinato integrato di radio-chemioterapia
Terapia adiuvante. Radioterapia. Nei pazienti concomitante e successiva chemioterapia (127).
che non hanno ricevuto una radioterapia In pazienti sottoposti ad amputazione addomino-
preoperatoria e che sono ad alto rischio di perineale sembra che la DFS a dieci anni sia
recidiva della malattia dopo chirurgia è significativamente superiore nel braccio della RT
raccomandato un trattamento adiuvante. La precoce, suggerendo che se il trattamento
chemio-radioterapia è indicata nei pazienti con preoperatorio non viene utilizzato, dopo AAP
coinvolgimento del margine circonferenziale dovrebbe essere considerato un trattamento RT
(CRM +), malattia localmente avanzata (≥T3 e/o precoce (somministrato durante 1-2 ciclo
N+), perforazione intestinale nella sede della chemioterapia) (117) [II, B]. L’efficacia del
neoplasia (115-119) (IA). Tale opzione deve trattamento combinato adiuvante deve essere
essere proposta anche in caso di chirurgia rapportata agli svantaggi rappresentati da:
inadeguata (residuo di malattia, non corretta tossicità e “compliance” del paziente. La tossicità
asportazione del mesoretto) o numero di della RT postoperatoria è correlata al danno
linfonodi esaminati < 12. La radioterapia potenziale a carico dell’intestino tenue situato nel
adiuvante da sola è in grado di ridurre le recidive volume di irradiazione, al tessuto post-chirurgico
locali ma non determina un aumento della ipossico e potenzialmente più radio-resistente, e
sopravvivenza. (80-83, 120, 121) (I, A). se il paziente ha effettuato un’amputazione
L’aggiunta della chemioterapia ha ottenuto un addomino-perineale, all’estensione del volume di
miglioramento statisticamente significativo della radioterapia a comprendere la cicatrice perineale.
sopravvivenza globale e libera da malattia a I dati di letteratura documentano che il 20-35%
cinque anni rispetto alla radioterapia da sola (115, dei pazienti non completa il programma
119). Pertanto dal 1990, la radioterapia associata terapeutico, per tossicità o rifiuto (116, 119, 125,
alla chemioterapia (5FU) adiuvante per un 127-129). Fattori prognostici. Due “pooled
periodo di sei mesi rappresenta lo standard analysis” hanno valutato la correlazione tra stadio
terapeutico di pazienti affetti da cancro del retto TNM e sopravvivenza globale e libera da malattia
operato stadio II-III. (I, A) (122, 123). I risultati e definito tre gruppi di rischio: intermedio (T1-
terapeutici ottenuti sono indipendenti dalla 2N1, T3N0), moderatamente elevato (T4N0,
modalità di somministrazione del 5FU che può T3N1, T1-2N2) ed elevato (T4N1-2, T3N2).
essere utilizzato in bolo o in infusione venosa Pertanto, considerando le differenti percentuali
continua protratta, o modulato con l’acido di sopravvivenza globale (rispettivamente 74-
folinico (124-126). Viceversa la tossicità 81% vs 61-69% vs 33-48%) e libera da malattia, è
(prevalentemente ematologica) è maggiore necessario utilizzare strategie terapeutiche
quando il 5FU viene somministrato in bolo e differenti per le tre categorie di rischio (31, 127,
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