ANTINFIAMMATORI STEROIDEI GLUCOCORTICOIDI - Unife
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ANTINFIAMMATORI STEROIDEI GLUCOCORTICOIDI
MINERALCORTICOIDI
Aldosterone,desossicorticosterone
GLUCOCORTICOIDI
cortisolo, cortisone, corticosterone
ANDROGENI
Testosterone,androstenedione,
deidroepiandrosterone
CATECOLAMINEBiosintesi ormoni surrenalici
CORTICALE DEL SURRENE
Corticosteroidi Androgeni
Glucocorticoidi Mineralcorticoidi
(Cortisolo) (Aldosterone)
Metabolismo carboidrati Bilancio
(e altri) elettrolitico
Metabolismo delle proteine
Azione regolatoria sull’immunitàASSE IPOTALAMO-IPOFISI-
SURRENE (IIS)
La secrezione di glucocorticoidi e’
regolata dalla liberazione ACTH
(ormone adrenocorticotropo o
corticotropina) e "corre" sul
cosidetto IIS. Vi sono tre
caratteristici livelli di
regolazione dell'IIS
1) Ritmo circadiano
2) Stress
3) Regolazione a feedback negativo
da parte dei corticosteroidiRitmo circadiano della steroido-genesi basale
Incremento steroido-genesi in risposta allo stress
Asse ipotalamo-ipofisi-surrene
Stress Ritmo circadiano
Feed-back
Via recettore GRMeccanismi generali degli effetti
MECCANISMO DI AZIONE
dei corticosteroidi INTRACELLULARE
Trascrizione genica ????
Effetti non immediati….ore
GRE espressione proteine regolatorie
Transattivazione
proteine anti-infiammatorie effetti collaterali
GRE espressione proteine proinfiammatorie
Transrepressione
Citochine, enzimi ….
Effetti inibitori interazione
proteina-proteina invece che su GRE
10-20% dei geni di una cellula sono regolati
dai glucocorticoidi
CBG: globulina legante corticosteroidi
HSP: proteina shock termico
IP: immunofillina
GRE: elementi di risposta del GRGli effetti dei corticosteroidi
Generalmente non sono
immediati ma divengono
manifesti dopo alcune ore.
IMPORTANZA CLINICA ritardo
prima che si manifestino gli effetti benefici
della terapia con corticosteroidiFunzioni fisiologiche ed effetti
farmacologici
Effetti corticosteroidi- fisiologici alle dosi corrispondenti ai
normali livelli di produzione (effetti permissivi)
Effetti farmacologici- dosi superiori alla normale produzione
??????
Azioni antiinfiammatorie e immunosoppressive uso “ farmacologico ”
principale forniscono un meccanismo protettivo nello scenario
fisiologico
In presenza di stress elevato la produzione di cortisolo può
aumentare anche 10 volteAzioni fisiologiche dei corticosteroidi (numerose e diffuse)
Alterazione del metabolismo di
•carboidrati
•proteine
•lipidi
Mantenimento bilancio idro-elettrolitico
Preservazione di normale funzione di
•sistema immunitario
•rene
•muscolo scheletrico
•sistema endocrino
•sistema nervoso
Conferiscono maggiore resistenza ad eventi stressanti
(stimoli patogeni o modificazioni ambientali)Effetti dei glucocorticoidi
•Metabolismo carboidrati e proteine
fattore di protezione dal digiuno per i ts. dipendenti dal
glucosio (cuore ed encefalo).
FEGATO gluconeogenesi da AA e glicerolo
+ ez gluconeogenesi; Aumentano la
captazione di AA.
TESSUTI PERIFERICI Diminuisce utilizzo glucosio
Aumenta catabolismo pt
Attiva lipolisi (ma l’aumento
di insulina aumenta lipogenesi)
AUMENTO dei livelli di
AA e GLICEROLO GLUCOSIO
Il trattamento con glucocorticoidi PEGGIORA il
CONTROLLO GLICEMICO in pz. diabeticiEffetti catabolici
a livello del tessuto linfatico, dei muscoli, del grasso, delle
ossa, della cute ⇒ diminuzione delle masse muscolari e
debolezza da dosi massicce.
•Metabolismo lipidico
-1) ridistribuzione grasso corporeo come in ipercortisolismo
Collo, viso e zona sovraclavicolare per la diversa
sensibilità degli adipociti periferici all’insulina ed
all’effetto lipolitico
2) facilitazione effetto di altri agenti nell’indurre la
lipolisi: GH e ß-agonisti
3) induce lipolisi in adipociti con aumento di acidi grassi liberiElettroliti e bilancio idrico
MINERALCORTICOIDI
Favoriscono il riassorbimento del sodio e l'escrezione di
K+ e H+ nel rene, colon, ghiandole salivari e sudoripare
GLUCOCORTICOIDI
Aumentano l'escrezione di calcio a livello renale
Riducono l'assorbimento a livello intestinale con riduzione dei
depositi corporei totali di calcio
Modificazioni della produzione di osteoprotegerina e RANK-
ligandoSistema cardiovascolare
MINERALCORTICOIDI
Azione indiretta: Ipertensione arteriosa conseguente all'azione renale.
GLUCOCORTICOIDI
Ipertensione arteriosa da meccanismi ????
Potenziamento della reattività vascolare a sostanze
vasoattive
(es.dopamina, adrenalina, noradrenalina, angiotensina II).
Muscolo scheletrico (conc. permissive utili)
MINERALCORTICOIDI
Iperaldosteronismo primario: astenia e affaticablità conseguenti
all'ipokaliemia
GLUCOCORTICOIDI (lunghi periodi di terapia)
Azione diretta: perdita di fibre muscolari ??? Miopatia steroidea
(Cushing)Elementi corpuscolati del sangue
Scarsi effetti su emoglobina ed eritrociti
Riduzione di linfociti, eosinofili, basofili e monociti entro 4-6 ore dalla
somministrazione di una dose di idrocortisone, per almeno 24 ore
Aumento dell'immissione in circolo di leucociti PMN da parte del midollo
Attivazione della morte cellulare programmata in alcuni tumori del
sistema linfaticoSistema nervoso centrale
Effetti indiretti : mantenimento pressione arteriosa,
concentrazione glucosio ed elettroliti
Influenza sul tono dell'umore e sul
comportamento (meccanismo poco noto:
presenza di neurosteroidi come regolatori
dell'eccitabilità neuronale !)Azioni antinfiammatorie e immunosoppressive
non scindibili in quanto inibiscono specifiche
funzioni leucocitarie
Immenso valore nel trattamento di patologie derivanti da una indesiderata
reazione immunitaria……reazione umorale es. orticaria…. a reazioni di
immunità cellulare es. rigetto ai trapianti
Riduzione della secrezione di fattori
vasoattivi e chemiotattici
Riduzione della secrezione di citochine pro-
infiammatorie
Riduzione della migrazione extravasale di
leucociti nelle aree danneggiate
Riduzione della fibrosiI glucocorticoidi, al contrario dei FANS, inibiscono anche la
sintesi dei leucotrieni
X glucocorticoidi
X FANSLe modifiche chimiche apportate ai composti di sintesi hanno permesso la perdita degli effetti mineralcorticoide. Non si e’ separata l’attivita’ antinfiammatoria da quella regolante il metabolismo glucidico
Terapia sostitutiva
Insufficienza corticosurrenalica
Insufficienza surrenalica primitiva (m. Addison)
Insufficienza surrenalica secondaria
(lesioni ipotalamo o ipofisi)
Iperplasia surrenalica congenita
(patologie genetiche con deficit di enzimi per la produzione di glucocorticoidi)Usi in patologie non endocrine
(Uso più frequente)
Patologie reumatiche: LES, sclerodermia, artriti idiopatiche, dermatomiositi
Patologie allergiche: febbre da fieno, malattia da siero, orticaria, dermatite da
contatto, punture di insetti, edema angioneurotico
Asma
BPCO
Patologie oculari: congiuntiviti (aumentano la pressione endoculare!!)
Patologie cutanee: dermatosi infiammatorie
Patologie infiammatorie intestinali: colite ulcerosa cronica, morbo di Crohn
Patologie epatiche: epatiti autoimmuniUsi in patologie non endocrine Patologie tumorali: leucemie, linfomi Trapianti d'organo: carico+mantenimento Traumi colonna vertebrale (riduzione dei deficit neurologici in pazienti con trauma spinale acuto trattati entro 8 ore dal trauma)
Alcuni corticosteroidi sistemici Betametasone: Bentelan; Celestone; Desametasone: Capital; Megacort; Soldesam Desossicortone: Cortiron; Idrocortisone: Cortop; Flebocortid; Solucortef Prednisone: Deltacortene; Metilprednisolone: Depomedrol; Medrol; Supresol Triamcinolone: Dirahist ; Kenacort
Le vie di somministrazione possono
essere diverse
Orale, ev, im per effeti sistemici
terapia locale per affezioni
cutanee (pomate, creme lozioni,
spray)
preparati oftalmici per affezioni
oculari
iniezioni intraarticolari
clisteri per coliti ulcerative
aerosol (beclometasone
diproprionato e nuovi GCs) nella
terapia dell’asma
spray nasali (triamcinolone
acetonide) nel trattamento di riniti
allergicheI GC di nuova generazione (fluticasone, budesonide, mometasone) vengono utilizzati prevalentemente nel trattamento topico dell’asma, infiammazioni cutanee e infiammazioni intestinali: caratteristiche farmacocinetiche particolari: emivita e effetto di primo passaggio che assicura un’alta efficacia locale e scarsi effetti sistemici Diversita’ tra i vari GCs sembra derivare anche dal diverso sottotipo di recettore GC coinvolto.
Effetti avversi
dei
corticosteroidiI corticosteroidi hanno effetti su ogni
sistema dell’organismo
L’uso clinico e la successiva sospensione
della terapia sono complicati da un gran
numero di effetti collateraliDa sospensione della terapia ??
Riacutizzazione della patologia per cui sono
stati prescritti
Insufficienza surrenalica acuta da soppressione
dell’asse HPA
ripresa anche dopo mesi…anno..
Sindrome da sospensione di corticosteroidi
caratterizzata da febbre, mialgia, artralgie e
astenia.Tossicità
•Effetto legato alla sospensione acuta terapia dopo terapia
prolungata per soppressione asse HPA
Insuff. Surrenalica acuta
febbre,mialgia,astenia,
artralgia SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO CON
GLUCOCORTICOIDI
Complicanze (trattamento > 7 gg):
insufficienza surrenale acuta
(soppressione dell'asse IIS)
Sospensione graduale della terapiaDa uso continuato di dosi sovrafisiologiche
Alterazioni idroelettrolitiche: alcalosi ipokaliemica, edema,
ipertensione.
Alterazioni metaboliche: iperglicemia con glicosuria.
Aumento della suscettibilità ad infezioni
Ulcera peptica !! Acceso dibattito ………..Fans?
Miopatia
Modifiche comportamentali
Cataratta – Glaucoma (in individui predisposti)
Osteoporosi tutte le età correlata dose e durata terapia (coste e vertebre)
Osteonecrosi (testa del femore, omero e tratto distale femore)
Alterazioni della crescita e dello sviluppo (bambino)
Caratteristico habitus da sovradosaggioPeriodi superiori alle 2 settimane
CONTROINDICAZIONI ALL’ USO DEI
GLUCOCORTICOIDI
Diabete
Osteoporosi
Ulcera peptica
Infezioni croniche (TBC)
Miopatie degenerative
Psicopatie
idrocortisoneConclusioni Ad eccezione dei pazienti che sono sottoposti a terapia sostitutiva i glucocorticoidi non sono né specifici né curativi, ma offrono un supporto di tipo palliativo sulla base delle loro azioni antinfiammatorie e immunosoppressive. Una singola dose, anche se elevata, è virtualmente priva di effetti avversi, come pure una terapia di breve durata (~ una settimana). Per una terapia più prolungata la comparsa di effetti collaterali aumenta in modo tempo- e dose-dipendente.
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