NOVITA' SULLA VITAMINA D - DR. R. GIANNATTASIO D M I LIVELLO UOC MEDICINA NUCLEARE E CMM PSP ELENA D' AOSTA - ASL NA1 CENTRO - Raffaele Giannattasio
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NOVITA’ SULLA VITAMINA D
DR. R. GIANNATTASIO D M I LIVELLO UOC MEDICINA
NUCLEARE E CMM PSP ELENA D’ AOSTA – ASL NA1
CENTRO
VITAMINA D3 E D2
Deriva dal colesterolo, Deriva dall’ergosterolo,
dall ergosterolo,
sintetizzato dagli organismi presente nelle piante
animali
7 DIIDROCOLESTEROLO
FOTOLISI UV CUTE
PREVITAMINA D
TEMPERATURA CORPOREA
VITAMINA D
VITAMINA D3 E D2
METABOLISMO DELLA VITAMINA D
RUOLO DEL FEGATO NEL
METABOLISMO DELLA VITAMINA D
• IDROSSILAZIONE IN POSIZIONE 25
• MITOCONDRI: IDROSSILASI (CYP27, CITOCROMO P450)
• MICROSOMI: CITOCROMI P450 AD ATTIVITA’ VARIABILE PER D2 O D3 E
METABOLITI
• SINTESI DELLA VITAMIN D BINDING PROTEIN (DBP)
• SINTESI DELL’ ALBUMINA
• INIBIZIONE DELLA 25 IDROSSILASI DA LIVELLI ELEVATI DI 1.25 (OH)2 D
RUOLO DEL RENE NEL METABOLISMO DELLA VITAMINA D • PRODUZIONE DI VENTI METABOLITI (PRINCIPALI 24.25 D E 1.25 D) • CITOCROMOSSIDASI MITOCONDRIALE (1-ALFA E 24) DEI TUBULI PROSSIMALI • STIMOLAZIONE: PTH, IGF-1 • INIBIZIONE: CALCIO, 1.25 D3, FOSFATO, FATTORE DI CRESCITA 23 DERIVATO DAI FIBROBLASTI (FGF23)
PRODUZIONE DI 1,25(OH)2 E 24,25(OH)2 VITAMINA D
LA 1α
1α IDROSSILASI IN SEDE
EXTRARENALE
• COLON • PROSTATA
• MAMMELLA • OSTEOBLASTI
• CERVELLO • EPIDERMIDE
• PLACENTA • MACROFAGI
• POLMONE • CHERATINOCITIAZIONE SULLA 1α
1α IDROSSILASI NEI
MACROFAGI E NEI CHERATINOCITI
• GAMMA-INTERFERONE (GAMMA-IFN): STIMOLAZIONE
(FASE ATTIVA DELLA MALATTIA)
• TUMOR NECROSIS FACTOR-ALFA (TNF-ALFA):
STIMOLAZIONE
• 1,25(OH)2-VIT D E CALCIO: AZIONE MODESTA
• IPERCALCEMIA ED AUMENTO DI 1,25 (OH)2 VIT D IN
SARCOIDOSI, LINFOMI E MALATTIE GRANULOMATOSEM. GRANULOMATOSE CON IPERCALCEMIA
DA AUMENTO DI 1.25(OH)2 VIT D
GRANULOMATOSI INFETTIVE
• TUBERCOLOSI
• COCCIDIOMICOSI DISSEMINATA
• ISTOPLASMOSI
• CANDIDIASI
• LEBBRA
GRANULOMATOSI NON INFETTIVE
• M. DI HODGKIN E LINFOMI NON-HODGKIN
• BERILLIOSI
• GRANULOMATOSI SILICONE INDOTTA
• GRANULOMATOSI DI WEGENER
• GRANULOMA EOSINOFILOSARCOIDOSI • IPERCALCEMIA NEL 10% DEI PAZIENTI • IPERCALCIURIA (FINO AL 50%) • AUMENTO DEI LIVELLI DI 1.25 (OH)2 VIT D • ATTIVITA’ 1ALFA IDROSSILASICA DEI MACROFAGI POLMONARI E DEL TESSUTO LINFOIDE
Scintigrafia con 67Ga-C nella sarcoidosi Segno scintigrafico definito come “panda” cefalico, dovuto all’intensa e simmetrica captazione naso- oculo-parotidea
Scintigrafia con 67Ga-citrato nella sarcoidosi Segno scintigrafico definito come “lambda” intratoracico, dovuto alla simmetrica captazione linfonodale ilare bilaterale e dei linfonodi dell’azygos, retrocavali o della loggia di Barety.
IDROSSILAZIONE EPATICA E RENALE
ORMONE
PRODUZIONE ENDOGENA
REGOLAZIONE METABOLICA CON FEEDBACK DELLA SINTESI
AZIONE SU ORGANI LONTANI DALLA SEDE DI PRODUZIONE
MECCANISMO D’ AZIONEVITAMIN D RECEPTOR (VDR)
VDR RXR
COMPLESSO VDR-RXR (ETERODIMERI)
VDR
REGIONI REGOLATRICI DEI GENI SOTTO CONTROLLO
DELLA VIT D: ELEMENTI DI RISPOSTA ALLA VIT D (VDRE)AZIONI RAPIDE DELLA 1,25(OH)2 VIT D • FLUSSO INTRACELLULARE DI IONI CALCIO • ATTIVITA’ DELLA PROTEINCHINASI C • RECETTORE DI MEMBRANA NON IDENTIFICATO?
LIVELLI DI VITAMINA D ED
ESPOSIZIONE AL SOLE
VITAMINA D DOPO ESPOSIZIONE DI TUTTO IL CORPO AGLI UV
V ITAMINA D (nmol/L)
100
80
60
40
GIOVANE
20
ANZIANO
0
0 1 2 3 4 5 6
GIORNI
Holick et al. Lancet 1989TESSUTI E CELLULE CON PRESENZA DI
VITAMIN D RECEPTOR (VDR)
• INTESTINO • CHERATINOCITI DELLA
• RENE CUTE
• OSSO • MELANOCITI
• TESSUTO EMOPOIETICO • FIBROBLASTI CUTANEI
• TESSUTO IMMUNITARIO • IPOFISI
• MIOCARDIO • PARATIROIDI
• MUSCOLO LISCIO • PANCREAS (CELLULE
• CERVELLO BETA)
• FEGATO • CORTICALE SURRENALE
• MAMMELLA • MIDOLLARE SURRENALE
• ENDOTELIO • OVAIE
• TESTICOLIEFFETTI EXTRASCHELETRICI DELLA VITAMINA D Holick MF e coll. New Engl J Med 2007
AZIONE DELLA VITAMINA D
Azione antitumorale
Mineralizzazione ossea
Azione immunomodulante
Funzionalita’
Funzionalita muscolare
Protezione CardiovascolareRELAZIONE FRA RISCHIO DI EVENTI
CARDIOVASCOLARI E LIVELLI DI VITAMINA D
IL DEFICIT DI
VITAMINA D
RADDOPPIA IL
RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
Wang TJ et al., Circulation 2008VITAMINA D E DIABETE?
IN BAMBINI E ADOLESCENTI CON DIABETE MELLITO DI TIPO I L’ HbA1c PUO’
ESSERE RIDOTTA DALLA SOMMINISTRAZIONE DI VITAMINA D SENZA
MODIFICARE LA DOSE DI INSULINA
LA SUPPLEMENTAZIONE CON VITAMINA D NON MODIFICA LA MASSA GRASSA
E LA HbA1c MA PUO’ MIGLIORARE LE COMPLICANZE DEL DIABETEVITAMINA D E RIDUZIONE DEL
RISCHIO DI NEOPLASIE?
• AUMENTA L’
L’ APOPTOSI
• FAVORISCE LA DIFFERENZAZIONE DELLE CELLULE
TUMORALI
• RIDUCE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE (NEOPLASIE
MAMMARIE, INTESTINALI)
• RIDUCE L’
L’ ANGIOGENESI E LA FORMAZIONE DI
METASTASI
• MINORE RISCHIO DI MALATTIE VIRALIDOSAGGIO DELLA VITAMINA D:
CONTROVERSIE
L’ IMPRECISIONE DEI METODI DI DOSAGGIO DELLA 25 VIT D RENDE
DIFFICILE DEFINIRE I LIVELLI DI VIT D OTTIMALI PER L’ OSSO
I DOSAGGI ATTUALMENTE IMPIEGATI PER LA DETERMINAZIONE
DELLA 25 (OH) VITAMINA D POSSONO INCLUDERE ALTRI
METABOLITI DELLA VITAMINA DVITAMINA D E NEOPLASIE?
ESISTE UNA CORRELAZIONE INVERSA FRA BASSI LIVELLI DI 25 VIT.D E
RISCHIO DI SVILUPPARE CANCRO DEL COLON-RETTO
IL RISCHIO DI CANCRO AL SENO PUO’ ESSERE ASSOCIATO A
SPECIFICI POLIMORFISMI DEL RECETTORE DELLA VITAMINA D, IN
PARTICOLARE CYP24A1EFFETTI SCHELETRICI ED EXTRASCHELETRICI DELLA
VITAMINA D
Bischoff-
Bischoff-Ferrari HA et al., Am J Clin Nutr 2006VITAMINA D E NEOPLASIE?
VITAMINA D E NEOPLASIE?
NELLE DONNE LA VITAMINA D PUO’ ESSERE UN AGENTE EFFICACE
NEL RIDURRE IL RISCHIO DI CANCRO ASSOCIATO ALL’ OBESITA’
IN STUDI OSSERVAZIONALI SEMBRA CHE L’ ESPOSIZIONE AGLI UVB
SOLARI E LA VITAMINA D RIDUCANO NELLE DONNE IL RISCHIO DI
CANCRO SOPRATTUTTO AL SENO ED AL COLON-RETTOVITAMINA D ED OSTEOPOROSI
Azione antitumorale
Mineralizzazione ossea
Azione immunomodulante
Funzionalita’
Funzionalita muscolare
Protezione Cardiovascolare1,25(OH)2 VIT D E ASSORBIMENTO
INTESTINALE DI CALCIO
• DIFFUSIONE PASSIVA 15%
• TRASPORTO ATTIVO CARRIER MEDIATO 85%APPORTO DI CALCIO PRIME DECADI DI ULTIME DECADI: VITA: PICCO DI PERDITE MASSA OSSEA AUMENTATE
VITAMINA D E TESSUTO MUSCOLARE
• INDUCE LA PRODUZIONE DI PROTEINE MUSCOLARI
• ATTIVA I MECCANISMI DI TRASPORTO DEL CALCIO DEL RETICOLO
SARCOPLASMATICO NECESSARI PER LA CONTRAZIONE
MUSCOLARE
VITAMINA D
TROFISMO MUSCOLARE
Mowe M: J Am Geriatr Soc 1999; 47: 220-
220-26VITAMINA D E MUSCOLO
LA DISAMINA DI 10 LAVORI (SU 1679) HA EVIDENZIATO CHE IL
TRATTAMENTO CON VIT D (DOSE = > 800 UI), CON O SENZA
SUPPLEMENTO IN Ca, RIDUCE NEGLI ANZIANI IL RISCHIO DI CADUTE
NEL MUSCOLO DELLE DONNE ANZIANE LA VIT D3 AUMENTA DEL 30%
IL VDR E DEL 10% LE FIBRE MUSCOLARIFRATTURE DI FEMORE NEGLI ANZIANI:
FRATTURE DA FRAGILITA’
• NEGLI OVER 65 ANNI LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI
MORTE E DISABILITA’ E’ IL DANNO DA CADUTA
• IL DANNO DA CADUTA PIU’ GRAVE E’ LA FRATTURA
DELL’ ANCA
• L’ 80% DELLE FRATTURE D’ ANCA NEGLI OVER 65 ANNI
INTERESSA LE DONNE
• LA OSPEDALIZZAZIONE PER FRATTURA D’ ANCA DI
DONNE OVER 65 ANNI E’ AUMENTATA DEL 23% DAL 1988
AL 1996TERAPIA CON Ca E VITAMINA D:
RIDUZIONE DELLE FRATTURE ?
ADEGUATO APPORTO IN CALCIO + VITAMINA D (800 UI/die) TALE DA
PORTARE LA 25 VITAMINA D A LIVELLI SIERICI SUPERIORI A 50
nmol/l RIDUCONO IL RISCHIO DI FRATTURA NEGLI ANZIANI
ISTITUZIONALIZZATI
TUTTI I PAZIENTI IN TERAPIA PER L’ OSTEOPOROSI DOVREBBERO
RICEVERE ADEGUATI APPORTI DI Ca E VIT D PER OTTENERE IL
MASSIMO BENEFICIO DAL TRATTAMENTOTERAPIA CON Ca E VITAMINA D:
AZIONE SULL’ OSSO
IN CIRCA 700 DONNE IN POSTMENOPAUSA TRATTATE PER 3 ANNI CON
Ca (1000 mg/die) E COLECALCIFEROLO (800 UI/die) LA BMD TOTAL
BODY, LOMBARE E FEMORALE AUMENTAVANO
LA VIT D DA SOLA NON PREVIENE LE FRATTURE DELLA ANCA E
VERTEBRALI MENTRE IN ASSOCIAZIONE A Ca RIDUCE LE
FRATTURE DELL’ ANCATERAPIA CON Ca E VITAMINA D:
AZIONE SULL’ OSSO
IN 20 COPPIE DI GEMELLE (9 – 13 ANNI) LA
SUPPLEMENTAZIONE CON Ca, 800 mg, E VIT D, 400 UI, HA
DETERMINATO ALLA TOMOGRAFIA QUANTITATIVA
PERIFERICA (pQCT) UN SIGNIFICATIVO GUADAGNO
NELLA DENSITA’ TRABECOLARE DI RADIO E TIBIA
DISTALI NONCHE’ DELLO SPESSORE DELLA CORTICALE
TIBIALETERAPIA CON Ca E VITAMINA D:
AZIONE SULL’ OSSO
LA TERAPIA CON Ca E VIT D RIDUCE IL RISCHIO DELLE FRATTURE
NON VERTEBRALI SOPRATTUTTO NEGLI ANZIANI OSPEDALIZZATI
SUPPLEMENTI DI VIT D E CALCIO POSSONO PREVENIRE LE FRATTURE
DELL’ ANCA E DI ALTRE SEDI. LA TERAPIA CON Ca E VIT D NON
AUMENTA IL RISCHIO DI MORTETERAPIA CON VITAMINA D E RISCHIO
DI MORTE
L’ AUMENTO DELL’ APPORTO DI VIT D NEI BAMBINI E NEGLI ADULTI
OLTRE A MIGLIORARE IL SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO RIDUCE
IL RISCHIO DI MORTALITA’, DI ALCUNI TUMORI E DI MALATTIE
AUTOIMMUNI
NONOSTANTE I LIVELLI DI VIT D VARIANO PER PAESE, SESSO E
STAGIONE LA RELAZIONE INVERSA FRA LIVELLI DI VIT D E
MORTALITA’ E’ MOLTO CONSISTENTEAMBULATORIO OSTEOPOROSI
PSP ELENA D’ AOSTA ASL NA1
CENTRO
MOC DEXA FEMOREAMBULATORIO OSTEOPOROSI PSP ELENA D’ AOSTA
25 VD 25VD 1.25 VD 1.25VD
ANNO NUMERO MEDIA +/- NUMERO MEDIA +/-
CAMPIONI DEVIAZIONE CAMPIONI DEVIAZIONE
STANDARD STANDARD
2006 1579 18.7 +/- 290 40.4 +/-
10.6 19.9
2007 1570 19.4 +/- 208 36.8 +/-
11.1 23.9
2008 1698 25.7 +/- 97 56.1 +/-
13.9 28.1
2009 1985 26.4 +/- 142 51.3 +/-
11.9 25.4
2010 1914 27.3 +/- 103 58.1 +/-
12.7 26.9
2011 1710 30.2 +/- 137 53.6 +/-
13.2 21.7ASL NA1CENTRO: SUPPLEMENTAZIONE CON VIT D
NELL’ AREA METROPOLITANA DI NAPOLI
AMBULATORIO OSTEOPOROSI PSP E. D’ AOSTA
25 VD 25VD 1.25 VD 1.25VD
ANNO NUMERO MEDIA +/- NUMERO MEDIA +/-
CAMPIONI DEVIAZIONE CAMPIONI DEVIAZIONE
UOMINI/DONNE STANDARD STANDARD
2006 1579 18.7 +/- 290 40.4 +/-
136/1443 10.6 19.9
2011 1710 30.2 +/- 137 53.6 +/-
272/1438 13.2 21.7
R GIANNATTASIO ET AL, BIFOSFONATI, GIBIS, SET 2013; XIV, 2: 30VITAMINA D: 2006 VS 2011
METABOLITA 2006 2011 DELTA
19.2 30.2
25 VIT. D +/- 10.6 +/- 13.2 + 11.0
57.3%
40.4 53.6
1.25 VIT. D +/- 19.9 +/- 21.7 +13.2
32.7%25 VITAMINA D
35,00
30,00 30,16
25,00
v. n. 30 - 60 ng/ml
20,00
18,72
15,00
10,00
5,00
0,00
1 2
2006 2011FABBISOGNO DI VIT D: 1.500 – 2.300 UI/die
SUPPLEMENTAZIONE
ANNI VITAMINA D UI/die
0.5 -1 0 - 400 (1.000?)
1 – 10 0 - 400
11 - 17 0 - 600
18 - 60 400 - 600
60 - 70 600
> 70 800CLASSIFICAZIONE DEI LIVELLI DI
25(OH)-VITAMINA D
DEFINIZIONE ng/ml nmol/L
CARENZA < 20 100 >250
INTOSSICAZIONE >150 >375
* Fattore di conversione: nmol/L : 2.5 ⇒ ng/ml Linee Guida SIOMMMS 2011PREVENZIONE DELLA
OSTEOPOROSI CON VITAMINA D
COLECALCIFEROLO (UI):
800 die, 5.600 settimana, 25.000 UI/mese
25 VITAMINA D SIERICA = 30 – 60 ng/ml
INCREMENTO DELLA 25 (OH) VIT D
SIERICA DOPO 100 UI DI
COLECALCIFEROLO (1UI = 0.025 mcg):
0.7 - 1.1 ng/mlTERAPIA CON VITAMINA D NELLE
AFFEZIONI DEL METABOLISMO
FOSFO-CALCICO
COLECALCIFERO, CALCIFEDIOLO 1-ALFA- CALCITRIOLO
ERGOCALCIFEROLO CALCIFEDIOLO
ABBREVIAZIONE VITAMINA D3, D2 25(OH)-D 1-ALFA(OH)-D 1,25(OH)2-D
DURATA D’ AZIONE 1 – 3 MESI 2 – 6 SETTIMANE 8 – 12 ORE 2 – 5 GIORNI
INDICAZIONI CARENZA DI VITAMINA MALASSORBIMENTO, INSUFFICIENZA INSUFFICIENZA
D, MALASSORBIMENTO MALATTIE EPATICHE RENALE ED RENALE ED
IPOPARATIROIDISMO IPOPARATIROIDISMO
NON GRAVI GRAVI
MALASSORBIMENTO RACHITISMOMONITORAGGIO DELLA
TERAPIA CON VITAMINA D
• CALCEMIA (E CALCIURIA)
• CALCIO IONIZZATO E/O CORRETTO
• FOSFOREMIA (E FOSFATURIA)
• 25(OH)-VITAMINA D SIERICA
• 1,25(OH)2-VITAMINA D SIERICA (SE POSSIBILE)
• PTH SIERICOOSTEOPOROSI * L’Osteoporosi é causa di più di 8.9 milioni di fratture all’anno, 1 ogni 3 secondi. Johnell O and Kanis JA, Osteoporos Int 17: 1726, 2006 * La prima frattura da Osteoporosi è associata con l’86% di rischio di conseguire una qualsiasi altra frattura. Kanis JA et Al, Bone 35: 375, 2004 * La maggior parte dei pazienti a rischio, che ha riportato almeno una frattura da osteoporosi, non é né identificata, né trattata. Nguyen TV et Al, Med J Aust: 180, 2004
PREVENZIONE DELLE RIFRATTURE DA
FRAGILITA’?
Pazienti che hanno ricevuto terapia medica
• Solo ~20% Pazienti che non hanno ricevuto terapia medica
Esiste ancora un gap tra la
riparazione della frattura da 20%
fragilità e la prevenzione delle
future fratture.5
80%
1 Dell RM, et al J Bone Joint Surg Am 2009;91(suppl 6):79-
6):79-8
2 Solomon DH, et al Am J Med 2003;115(5):398-
2003;115(5):398-400
3 Andrade SE, et al Arch
Arch Intern Med 2003;163(17):2052-
2003;163(17):2052-2057
4 Harrington JT, et al Arthritis Rheum 2002;47(6):651-
2002;47(6):651-654
5 AOA About Own the Bone
http://www.ownthebone.org/about-
http://www.ownthebone.org/about-own-own-the-
the-bone.aspx.
* La terapia per l’Osteoporosi (Ca, Vitamina D, Farmaci) riduce del
30-60% il rischio di incorrere in una ulteriore frattura…
(Jennings et Al., Osteoporosis Int., 2010)CONCLUSIONI: VITAMINA D E FRATTURE • LA VITAMINA D (ASSOCIATA A CALCIO) RIDUCE IL RISCHIO DI FRATTURE • I FARMACI IMPIEGATI NELL’ OSTEOPOROSI HANNO LA MASSIMA EFFICACIA SOLO SE E’ ASSICURATO UN ADEGUATO APPORTO DI VITAMINA D E CALCIO. • LA VITAMINA D, MIGLIORANDO IL TROFISMO MUSCOLARE, RIDUCE IL RISCHIO DI CADUTA E IL DANNO DA CADUTA E QUINDI LE FRATTURE
CONCLUSIONI:
AZIONI EXTRASCHELETRICHE DELLA
VITAMINA D
• LA PRESENZA DEL VDR IN MOLTE LINEE CELLULARI
SUPPORTA L’ AZIONE EXTRASCHELETRICA DELLA
VITAMINA D
• SEBBENE MOLTI LAVORI EPIDEMIOLOGICI SEMBRANO
CONFERMARE QUESTE AZIONI ESISTONO ANCORA
CONTROVERSIE SU ALCUNI EFFETTI
EXTRASCHELETRICI DELLA VITAMINA DPuoi anche leggere
