Terapia dell'ansia con farmaci anticonvulsivanti e il ruolo del pregabalin
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Giorn Ital Psicopat 2007; 13: 105-127
Farmacologia clinica
Clinical pharmacology
Terapia dell’ansia con farmaci anticonvulsivanti
e il ruolo del pregabalin
Anticonvulsants in anxiety disorder and the role of pregabalin
A. Palma Summary
P. Pancheri
Introduction
Fondazione Italiana per lo Studio della Generalized Anxiety Disorder (GAD) is an increasing phenomenon and it is one of
Schizofrenia (FIS), Università di Roma the principal reasons for seeking help in the out-patient setting, but above all that of
“La Sapienza” first medical assistance. Its 8% prevalence, in the services of primary care, is greater
compared to that observed in the general population (1.9-5.1%) and confirms how the
Key words greatest number of users of medical services are patients with anxiety, often also under
conditions of urgency.
Anticonvulsants • Antiepileptic • Phe-
nobarbital • Phenytoin • Primidone • Objective
Ethosuccimide • Carbamazepine • Val- The present research proposes a revision of the scientific literature on the use of anti-
proate • Phelbamate • Gabapentin • epileptic drugs in the treatment of anxiety disorders according to the classification of the
Lamotrigine • Topiramate • Tiagabine • DSM-IV-TR. Special attention is focused on the use of anti-epileptic and anticonvulsants
Levetiracetam • Oxcarbazepine • Zonisa- drugs in the GAD. Another objective is to offer an analysis of the still unsolved problems
mide • Pregabalin • Generalized Anxiety concerning the choice of treatment of the GAD in relation to the times of intervention and
Disorder • Posttraumatic Stress Disorder to the rational that subtends symptomatic, in comparison to a pathogenic treatment, but,
above all, to the diagnostic criteria of reference that show a tendency to distinguish the
• Obsessive Compulsive Disorder • Sub-
demands of a primary anxiety in comparison to the secondary type and, moreover, to the
stance-Induced Anxiety Disorder • Alcol therapeutic proposal of anticonvulsive drugs of new synthesis.
Withdrawal • Social Phobia • Panic Dis-
order • Treatment Guidelines for Anxiety Method
Disorder A revision of the data is proposed, concerning the use of anticonvulsive drugs in GAD
using as a source of data the data bank archives of the National Library of Medicines
(Pub Med). The keywords used in the bibliographical research were the names of the
Correspondence: Dr. Adalgisa anticonvulsive drugs, the name of the anxiety disorder (DSMIV-TR). A critical analysis
Palma, Fondazione Italiana per lo has also been made concerning the use of pregabalin in GAD and on the potentialities
Studio della Schizofrenia (FIS), of a dimensional clinical approach in the treatment of the phenomenological heteroge-
via Tacito 90, 00193 Roma, Italy neity of GAD (Table II) with respect to that established in the DSM-IV (Table I).
de.felice@flashnet.it Results
fis.psichiatria@flashnet.it
The treatment of GAD, for the majority of the anti-epileptic drugs, appears to be confined to
anecdotal observations, open or even controlled studies, but always concerning the records
of subjects which are numerically limited and not really comparable (Table III). It often
deals with studies that involve patients showing co-morbidity for affectivity disorders or
with use of/dependency on alcohol or other substances. The anti-epileptic drugs are those
most frequently selected in psychiatric and medical practice and have been shown to control
behavioural disorders characterized by irritability, tension, restlessness, aggressiveness,
often also in the elderly. Even if the carbamazepine and valproate have indications for the
treatment of mania, experimental evidence appears to support the therapeutic effect on
the anxious component of other anti-convulsivants. Six studies controlling placebo versus,
benzodiazepine or antidepressants (5HT-NA), support the efficacy of pregabalin in reduc-
ing both the somatic and psychic components of anxiety in GAD already at dosages of 400
mg/die (Table IV).
Conclusions
In the clinical studies there is a general tendency to show an interesting relation be-
tween the therapy of add-on of the anticonvulsants and the positive results in reducing
symptoms of anxiety. Pregabalin shows an efficacy to improve and to solve somatic and
psychic components of anxiety. The advantages of treatment of GAD with pregabalin is
related to the rapidity of action, the tolerability, but, above all, to a reduction of the risk
of tolerance and dependency as occurs for some benzodiazepines. A part o the thera-
peutic effects of pregabalin on GAD, probabily, are related to its specific mechanism
of action that is based on a direct blockade of a2-d subunits of voltage-gated calcium
channels. The preventive effects of pregabalin in chronic anxiety, to the recurrence and
the evolution toward other mental and somatic disorders, still remain to be established
with future studies and with a longer period of valuation.
105A. Palma, P. Pancheri
Il disturbo d’ansia generalizzato (GAD) è un feno- Alcune stime epidemiologiche descrivono, infatti,
meno in crescente aumento e costituisce uno dei una prevalenza dei disturbi d’ansia del 15% dopo un
principali motivi di richiesta di aiuto nei contesti follow-up di un anno, mentre riportano valori del 21%
ambulatoriali, ma soprattutto nei centri di prima nelle valutazioni life-time 6.
assistenza medica come descritto anche dalle recenti Wittchen osserva che la prevalenza life-time del GAD,
stime epidemiologiche della World Health Organi- calcolata pari al 5,1%, si mantiene superiore al distur-
zation 1 2. L’alta prevalenza di GAD (8%) nei servizi bo di panico (DAP) (3,8%), all’agorafobia (3,8%),
di primary care rispetto a quanto osservato nella al disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) (0,8%) e al
popolazione generale (1,9-5,1%) conferma, inoltre, disturbo post-traumatico da stress (PTSD), mentre si
come i pazienti con ansia costituiscano i maggiori dimostra inferiore alla sola diagnosi di fobia specifica
utilizzatori dei servizi medici, spesso anche in condi- (13,2%).
zioni d’urgenza 3. Tra le categorie più a rischio, con un primato per que-
Secondo recenti stime, derivate da una meta-analisi sto disturbo, sono indicate inoltre il genere femminile
di 27 studi clinici, che hanno interessato 16 paesi e i soggetti con età superiore ai 35 anni, con un’inci-
Europei, per un totale di oltre 150.000 partecipanti, denza che sembra raggiungere le maggiori stime tra i
circa 1/3 dei soggetti che richiedono una visita medica 50 e i 65 anni 6.
presentano sintomi psichici e somatici inquadrabili al- Dati più recenti che confrontano la “disabilità” da
l’interno di un disturbo d’ansia generalizzato secondo disturbo mentale rispetto a quella da malattia fisica
i criteri diagnostici del DSM-IV (Tab. I) 4 5. confermano come, nella popolazione generale, l’ansia
Gli indici di prevalenza del GAD (DSM-IV) dimo- costituisca la maggiore causa di compromissione del
strano, inoltre, la tendenza generale ad aumentare, funzionamento socio-familiare e lavorativo, seguono,
in modo esponenziale, nelle osservazioni life-time in ordine di frequenza, i disturbi affettivi e i disturbi
rispetto alle valutazioni limitate a un anno. da uso/abuso di alcol 7.
Tab. I. Criteri diagnostici del disturbo d’ansia generalizzato secondo il DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000). Diag-
nostic Criterion of the generalized anxiety disorders according to the DSM-IV-TR (APA, 2000).
F41.1 Disturbo d’ansia generalizzato [300,02] (include il disturbo iperansioso dell’infanzia)
A Ansia e preoccupazione eccessive (attesa apprensiva), che si manifestano per la maggior parte dei giorni per
almeno 6 mesi, a riguardo di una quantità di eventi o di attività (come prestazioni lavorative o scolastiche).
B La persona ha difficoltà nel controllare la preoccupazione.
C L’ansia e la preoccupazione sono associate con tre (o più) dei sei sintomi seguenti (con almeno alcuni sintomi
presenti per la maggior parte dei giorni negli ultimi 6 mesi). Nota: Nei bambini è richiesto solo un item.
1) irrequietezza, o sentirsi tesi o con i nervi a fior di pelle;
2) facile affaticabilità;
3) difficoltà a concentrarsi o vuoti di memoria;
4) irritabilità;
5) tensione muscolare;
6) alterazioni del sonno (difficoltà ad addormentarsi o a mantenere il sonno, o sonno inquieto e insoddisfa-
cente).
D L’oggetto dell’ansia e della preoccupazione non è limitato alle caratteristiche di un disturbo di Asse I, per es.,
l’ansia o la preoccupazione non riguardano l’avere un attacco di panico (come nel disturbo di panico), rimanere
imbarazzati in pubblico (come nella fobia sociale), essere contaminati (come nel disturbo ossessivo-compulsivo),
essere lontani da casa o dai parenti stretti (come nel disturbo d’ansia di separazione), prendere peso (come
nell’anoressia nervosa), avere molteplici fastidi fisici (come nel disturbo di somatizzazione), o avere una grave
malattia (come nell’ipocondria), e l’ansia e la preoccupazione non si manifestano esclusivamente durante un
disturbo post-traumatico da stress.
E L’ansia, la preoccupazione, o i sintomi causano disagio clinicamente significativo o menomazione del funziona-
mento sociale, lavorativo o di altre aree importanti.
F L’alterazione non è dovuta agli effetti fisiologici diretti di una sostanza (ad es. una droga di abuso, un farmaco)
o di una condizione medica generale (ad es. ipertiroidismo), e non si manifesta esclusivamente durante un
disturbo dell’umore, un disturbo psicotico o un disturbo pervasivo dello sviluppo.
106Terapia dell’ansia: il ruolo del pregabalin
Quest’ultima ricerca, promossa dall’ESEMeD (Euro- III sono relativamente scarsi, va a questo punto di-
pean Study of the Epidemiology of Mental Disorders), stinta l’ansia generalizzata di tipo secondario, di tipo
fa riferimento a una popolazione di circa 21.000 sog- reattivo alla condizione medica in atto. Ciò vale in
getti, adulti (> 18 anni), provenienti da 6 diversi paesi particolare per l’ansia secondaria a disturbi neurologi-
europei (Belgio, Francia, Germania, Italia, Olanda, ci dove spesso la lesione neuronale può indurre anche
Spagna). I risultati suggeriscono che nella popolazio- un quadro d’ansia a livello concausale.
ne generale il disagio psichico, derivato dal GAD, de- Per un disturbo che spesso dimostra un decorso con un
termina un’influenza negativa sul funzionamento glo- alto rischio di cronicità, ma che al contempo mantiene
bale giornaliero simile o addirittura superiore a quanto la necessità di gestire la gravità delle fasi acute divie-
descritto per l’artrite e per la malattia cardiaca 6. ne inevitabile valutare la specificità e le potenzialità
Gran parte dei disturbi dello spettro ansioso, inol- di un intervento o di un’associazione terapeutica sulla
tre, non sembrano presentare un’insorgenza isolata, base delle richieste della malattia, nelle sue fasi di
ma trovano una frequente associazione con quadri decorso e rispetto alle componenti psicopatologiche
depressivi, talvolta l’ansia presenta comorbidità per prevalenti in ciascun paziente.
patologie somatiche o, in altri casi, può costituire un Nei pazienti con GAD, infatti, la scelta terapeutica
fattore di rischio per patologie più gravi sia della sfera deve necessariamente rispondere all’urgenza sintoma-
affettiva che per malattie fisiche 8. Il 62% dei pazien- tica senza tralasciare di considerare il nucleo psicopa-
ti con disturbi dello spettro ansioso risponderebbe, tologico su cui si struttura il disturbo.
infatti, ai criteri per la diagnosi di un altro disturbo Alla luce delle caratteristiche di cronicità, dell’even-
psichiatrico che, secondo alcune stime, è costituito nel tuale comorbidità per altri disturbi somatici e/o psi-
33,5% dei soggetti da depressione maggiore 7. chici, dell’ampia variabilità clinica interindividuale e
C’è chi, come Kessler, mette in discussione il dato dell’urgenza di una soluzione terapeutica, anche con
che, nella popolazione generale, il GAD mostri tas- terapie d’associazione soprattutto nelle fasi acute dei
si di comorbidità più alti e più significativi per la disturbi d’ansia, questa revisione propone un’analisi
depressione piuttosto che per altre malattie psichia- critica degli studi disponibili sull’uso degli antiepilet-
triche e pone l’attenzione su di un eventuale valenza tici nei disturbi d’ansia, con uno specifico riferimento
patogenetica e sulle possibili proprietà di fattore di al GAD.
rischio dei disturbi d’ansia rispetto alla morbilità per Scopo di questo lavoro è porre una specifica atten-
depressione 3. zione sulle eventuali potenzialità di un approccio
Non sembra esistere, infatti, un’assoluta concordanza terapeutico dimensionale al GAD. Per questo è stato
di opinioni nel ritenere che i sintomi che caratterizza- svolto uno studio di revisione sull’utilità clinica di
no il GAD costituiscano un gruppo di manifestazioni farmaci anticonvulsivanti nella terapia dei disturbi
cliniche omogenee del tutto distinte, senza alcuna d’ansia con particolare attenzione alle osservazioni
continuità psicopatologica o senza condivisione di disponibili nella cura del GAD. In questa revisione
aspetti fenomenologici presenti in altri disturbi men- sono considerate pertanto molecole antiepilettiche che
tali soprattutto della sfera affettiva 9. Studi epidemio- utilizzano sistemi inibitori che agiscono indirettamen-
logici su gruppi di famiglie descrivono, al contrario, te sul sistema GABA-ergico, e quelle di più recente
profili di aggregazione dei sintomi psichici e somatici sintesi che presentano un blocco diretto dei canali vol-
per il GAD distinti da quelli osservati per la depres- taggio dipendenti per il calcio e da cui sembra dipenda
sione maggiore. in modo sostanziale la regolazione del potenziale di
Tra i fattori di rischio per il GAD, alcuni esperti membrana neuronale.
pongono maggiore attenzione sui determinanti am- Nel trattamento dei disturbi d’ansia persistono ancora
bientali, alle valenze patogenetiche dello stress psico- irrisolti alcuni problemi clinici per questo, nel corso
fisico, piuttosto che su alcuni aspetti psicopatologici della revisione, vengono discussi gli eventuali vantag-
associati a una familiarità o ad un endofenotipo e, gi di un’alternativa terapeutica o di una terapia di asso-
quindi, alla condivisione di alcuni correlati biologici ciazione con antiepilettici. Da ultimo sono presentate,
caratteristici anche della clinica della depressione in un’apposita sezione, le evidenze di efficacia sui sin-
unipolare e bipolare. tomi dell’ansia del pregabalin, il primo antiepilettico
L’ampia frequenza di comorbidità è sottolineata an- con approvata indicazione per la cura del GAD.
che in un recente lavoro di Mittal che descrive come il Un’analisi psicopatologica non costretta negli schemi
GAD e il PTSD rappresentino i disturbi dello spettro canonici di un sistema nosografico categoriale, ma
d’ansia con più alta associazione con depressione basata su criteri fenomenologici dimensionali può
maggiore e come entrambi siano causa di un peggio- fornire, probabilmente, opportunità diagnostiche e
ramento generale della qualità della vita superiore a terapeutiche di maggiore utilità ed efficacia per la
quanto osservato ad esempio nel DAP 10. cura dell’ansia. Obiettivo ultimo di questa revisione
Gli studi di comorbidità con altri disturbi psichiatrici è stimolare l’interesse scientifico verso criteri clinici
e con malattie di interesse medico classificate in Asse sempre più ispirati ad una dissezione farmacolo-
107A. Palma, P. Pancheri
gica dimensionale della psicopatologia dell’ansia. primaria”, quali condizioni di attivazione siano da
Questo per approfondire le eventuali potenzialità te- considerare nei termini di “ansia secondaria” e, so-
rapeutiche di alcuni anticonvulsivanti rispetto ad altri prattutto, quali interventi terapeutici possono trovare
in questa specifica categoria di disturbi psichiatrici e maggiore utilità clinica nella risoluzione del quadro
al fine di discutere il razionale alla base dell’evidenza psicopatologico dell’uno o dell’altro tipo o, ancora,
d’efficaica del pregabalin nel GAD. nei casi di una loro eventuale coesistenza.
L’evidenza di una risposta terapeutica del GAD a
interventi non solo di tipo ansiolitico ripropone la
La terapia farmacologia del GAD: discussione se sia più opportuno continuare a riferirsi
interventi sintomatici rispetto a all’ansia generalizzata come a un disturbo di Asse
interventi patogenetici I o, al contrario sia più corretto considerare la cen-
tralità di una vulnerabilità temperamentale, di alcuni
La terapia dei disturbi d’ansia ha subito nel corso de- tratti caratteriali, da classificare, secondo i moderni
gli ultimi anni una progressiva evoluzione sulla base riferimenti nosografici in Asse II nei termini di una
di approfondimenti clinico-sperimentali che hanno “personalità ansiosa”.
valutato l’impiego di diverse categorie di farmaci Se, per molto tempo, l’indicazione primaria della
nella gestione di un disturbo che presenta esigenze farmacologia del GAD, nella fase acuta, ha interes-
terapeutiche su un piano sia sintomatico sia patoge- sato soprattutto gli ansiolitici e, quindi lo studio del
netico. coinvolgimento del sistema GABA/benzodiazepine,
L’ansia, infatti, è una dimensione che in termini tra- l’introduzione e l’osservazione clinica delle poten-
sversali interessa aspetti sia di “tratto” sia di “stato” zialità terapeutiche di antidepressivi con un profilo
del quadro psicopatologico del paziente. farmacodinamico sempre più specifico e selettivo per
Il termine di “ansia” è utilizzato per indicare, infatti, alcuni sottotipi recettoriali noradrenergici e soprattut-
una serie di sintomi (Tab. II) che descrivono una to serotoninergici (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D e 5-
condizione di attivazione comportamentale, cognitiva HT2.) ha consentito di ampliare e in parte modificare
ed emozionale di tipo aspecifico generata da cause e l’approccio terapeutico ai disturbi della sfera ansiosa
meccanismi patogenetici molto differenti. Un’attenta o con una più importante frequenza clinica “mista”,
valutazione semeiologica delle condizioni di “attiva- ansioso-depressiva 11 12.
zione generalizzata” che giungono all’osservazione Come ricordato in gran parte delle linee guida inter-
clinica permette anzitutto di stabilire quali condizioni nazionali e nelle più recenti Consensus Conference,
sintomatologiche possono essere definite come “ansia i farmaci di prima scelta, per una terapia a lungo ter-
mine del GAD sono gli antidepressivi con prevalen-
te affinità serotoninergica (5HT), seguono in base
alla specificità del quadro clinico quelli con doppio
Tab. II. Alcuni dei sintomi più comuni a cui viene spesso attacco serotoninergico/noradrenergico (5HT-NA),
associato il termine di ansia (Pancheri P, 2005). Some of alcuni triciclici (imipramina), gli antidepressivi
the most common symptoms to which the term anxiety is
often associated (Pancheri P, 2005). inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) e il bu-
spirone 12 13. Negli algoritmi delle linee guida per la
Sintomi lamentati nel disturbo d’ansia terapia farmacologia dei disturbi d’ansia elaborati in
1 Paura-terrore occasione della Consensus Conference della Società
2 Attesa angosciante di un pericolo imminente Italiana di Psicopatologia, per il GAD è indicata una
terapia di base costituita da farmaci antidepressivi e
3 Nervosismo-irrequietezza motoria
una terapia di associazione formata da benzodiaze-
4 Tensione muscolare diffusa pine (Fig. 1) 14. Nello stesso documento viene con-
5 Acatisia psichica fermata l’opportunità di un supporto psicoterapeuti-
6 Affaccendamento motorio afinalistico
co che in alcuni casi può essere considerato persino
esclusivo, ma nella maggior parte dei pazienti con
7 Ideazione monotematica angosciante GAD la terapia psicologica viene indicata come un
8 Preoccupazioni irrealistiche ricorrenti e ripetitive intervento di associazione parallelo o sequenziale
9 Umore disforico con rapidi cambiamenti all’intervento farmacologico. La terapia cognitiva
immotivati comportamentale è considerata, inoltre, l’intervento
con maggiore significatività d’efficacia rispetto ad
10 Irritabilità-iperattività
altri trattamenti psicologici e con una durata che
11 Disturbi fisici senza base organica viene indicata tra 6 mesi e un anno.
12 Preoccupazioni ipocondriache iterative Anche nel DSM-IV-TR TM Mental Disorders Dia-
gnosis, Etiology and Treatment, l’intervento di prima
13 Agitazione
scelta per la terapia del GAD è costituito da antide-
108Terapia dell’ansia: il ruolo del pregabalin
Fig. 1. Algoritmi della terapia del GAD, presentati nelle linee guida per la terapia dei disturbi d’ansia ed elaborati nel corso
della Consensus Conference della Società Italiana di Psicopatologia tenuta a Roma il 27-28 aprile del 2001. Nella figura
sono riportati gli algoritmi 3 e 7 relativi rispettivamente alla farmacoterapia di base, alle terapie associate e alla farma-
coterapia di mantenimento del Disturbo d’Ansia Generalizzato. Algorithms of the therapy of the GAD, presented in the
Guidelines for the Therapy of Anxiety Disorders and elaborated during the Consensus Conference of the Italian Society of
Psychopathology held in Rome, 27-28 April 2001. Figure shows algorithms 3 and 7 related, respectively to the associated
therapies and to the maintenance pharmacotherapy of the Generalized Anxiety Disorder.
pressivi serotoninergici o da inibitori selettivi della Attualmente gli antidepressivi per i quali l’Agenzia
ricaptazione di serotonina e noradrenalina o infine Italiana del Farmaco (AIFA) riconosce una specifica
da antidepressivi triciclici ‘nonsedativi’. Nei casi di indicazione per il GAD sono la paroxetina e dall’ago-
mancata risposta alla terapia antidepressiva viene sto 2006 anche l’escitalopram. Per la venlafaxina,
suggerito, inoltre, l’associazione di benzodiazepine inoltre, è prevista l’indicazione al trattamento a lun-
che costituiscono, comunque, un valido aiuto nelle go termine dell’ansia e anche dell’ansia associata a
reazioni acute d’ansia, con l’esplicita indicazione a depressione. C’è da aggiungere che per la terapia di
non mantenerle in terapia per un lungo tempo. Qua- altri disturbi d’ansia (disturbo da attacchi di panico,
lora l’associazione di ansiolitici non determinasse disturbo post-traumatico da stress, fobia sociale),
una sufficiente risoluzione del quadro clinico, viene classificati secondo la tassonomia del DSV-IV-TR,
indicata la sospensione della terapia antidepressiva e sono suggeriti anche altri antidepressivi soprattutto
l’inizio di un nuovo trattamento con buspirone. Anche quelli con prevalente profilo serotoninergico.
in questo caso la psicoterapia cognitivo-comporta- Per il disturbo di panico, con o senza l’agorafobia,
mentale rappresenta un’ulteriore strategia terapeutica viene indicata terapia con paroxetina, sertralina, ci-
per la quale sono previsti tempi medi variabili tra i 6 talopram, escitalopram, clomipramina, nella fobia
mesi e un anno a differenza della terapia farmacolo- sociale viene mantenuta l’indicazione solo per la
gica che viene suggerito di mantenerla mediamente paroxetina, mentre nel disturbo ossessivo-compulsi-
per 6 mesi 15. vo lo spettro di farmaci antidepressivi è più ampio
109A. Palma, P. Pancheri
è comprende la fluoxetina, la fluvoxamina, la paro- serotoninergico/noradrenergico, ma anche di triciclici
xetina, la sertralina e la clomipramina. Nella terapia come sottolineato proprio per il GAD, nel 2001 12,
del disturbo post-traumatico da stress trovano infine dall’International Consensus Group on Depression
indicazione la paroxetina e la sertralina. and and Anxiety (Tab. III) 16.
La tendenza generale dei maggiori organi internazio- Un dato di particolare interesse clinico riguarda, inol-
nali di farmacovigilanza, pertanto, è quella di sugge- tre, quanto proposto nelle linee guide dell’American
rire interventi antidepressivi e sedativi che possono Psychiatric Association (APA) a proposito del tratta-
variare sostanzialmente nella specificità della risposta mento del disturbo depressivo.
terapeutica dimostrata da ciascun individuo e che, Nel documento americano viene indicato di seguire lo
comunque, considerano il diverso coinvolgimento dei stesso approccio terapeutico sia che si tratti di pazienti
sistemi biologici (GABA/benzodiazepine, noradre- che presentano quadri di comorbidità per ansia e de-
nergico, serotoninergico) interessati nella fisiopatolo- pressione, sia che si tratti di soggetti con diagnosi di
gia dell’ansia generalizzata. disturbo depressivo isolato in entrambe le sue espres-
Le linee guida elaborate dalle task force internazio- sioni bipolare e unipolare.
nali e dalle associazioni psichiatriche concordano, Attualmente, sembrano prendere sempre più consi-
infatti, nell’indicare per la cura dei disturbi d’ansia stenza i dubbi già avanzati da alcuni autori sull’esi-
un progetto terapeutico costituito da una terapia stenza di un probabile endofenotipo che potrebbe
cognitivo comportamentale associata secondo i casi sostenere forme di disturbo bipolare che con diversi
ad antidepressivi serotoninergici, a doppio attacco gradienti di gravità e con una variabile soglia di
Tab. III. Linee guida per la terapia dei disturbi d’ansia e del disturbo ossessivo-compulsivo (tradotta e modificata da Bandelow B
et al., 2002 16). Guidelines for the therapy of anxiety disorder and obsessive compulsive disorder (translated and modified from
Bandelow B et al., 2002 16).
Disturbo d’ansia Sintesi delle indicazioni Durata minima indicata
Autori
(DSM-IV) terapeutiche per la farmacoterapia
Disturbo di panico American Psychiatric Asso-
CBT o farmacoterapia 12-18 mesi
ciation (APA, 1998)
I nternational Consensus
Group on Depression and
SSRI 12-24 mesi
Anxiety (Ballenger et al.,
1998)
Disturbo d’ansia International Consensus
generalizzata Group on Depression and Nessuna indicazione
SSRI, SNRI, TCA e CBT
Anxiety (Ballenger et al., (mancanza di dati)
2001)
Disturbo d’ansia sociale International Consensus
Group on Depression and
SSRI 12 mesi
Anxiety (Ballenger et al.,
1998b)
Fobia specifica Linee guida non disponibili Dati disponibili
non attendibili
Disturbo Expert Consensus Panel for CBT o SSRI/clomipramina in
ossessivo-compulsivo Obsessive-Compulsive Disor- monoterapia o in 12-24 mesi
der (1997) associazione
American Academy of Child
CBT o CBT associata con SSRI
and Adolescent Psychaitry 12-18 mesi
o clomipramina
(AACAP, 1998)
Disturbo post-traumatico International Consensus
da stress Group on Depression and
SSRI, CBT 12-24 mesi
Anxiety (Ballenger et al.,
2000)
CBT = terapia cognitiva comportamentale; SSRI = inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina; SNRI = inibitori selettivi ricaptazione
della noradrenalina e serotonina; TCA = antidepressivi triciclici.
110Terapia dell’ansia: il ruolo del pregabalin
espressione clinica può coesistere con disturbo di pa- Il problema principale è tuttavia la terapia delle forme
nico e/o con disturbo d’ansia generalizzata o ancora d’ansia generalizzata che rispondono ai criteri del
con una fobia sociale 17-19. DSM-IV, con caratteri fenomenologici che le fanno
Indipendentemente dall’oggettività dell’osservazio- considerare indipendenti da altri disturbi psichiatrici.
ne scientifica rispetto ad alcune di queste teorie Sono queste le forme per cui è possibile ipotizzare una
psicopatologiche appena ricordate c’è da osservare terapia specifica di tipo patogenetico.
che di fronte all’ambiguità dell’uso terapeutico e Un crescente numero di studi controllati ha dimo-
dell’evidenza dell’efficacia clinica di alcuni anti- strato un’efficacia di alcuni SSRI (Selective Seroto-
depressivi sia nel GAD sia nel disturbo depressivo nin Reuptake Inhibitors) in questi casi di GAD. Va
persistono ancora importanti problemi aperti nella rilevato che la mancanza in scheda tecnica di questa
terapia dell’ansia. indicazione in altri SSRI non significa inefficacia ma
semplicemente mancanza di studi di conferma della
Problemi aperti nella terapia del GAD loro efficacia nel GAD.
Il GAD è inserito nel DSM-IV come sindrome Gli SSRI hanno un’efficacia dimostrata in quasi tutti
indipendente, tra i disturbi d’ansia. Tra i criteri dia- i disturbi dello spettro d’ansia e il GAD fa parte di
gnostici è specificato che il quadro sindromico non questo spettro. Ciò fa perdere evidentemente speci-
deve essere una conseguenza di altri disturbi clas- ficità all’intervento farmacoterapeutico. Infatti, se
sificati in Asse I o in Asse II (malattie somatiche). una molecola, o un gruppo di molecole con analoghe
Ciò comporta la distinzione a livello diagnostico caratteristiche è efficace in più disturbi dello stesso
con relative conseguenze sul piano terapeutico, tra gruppo nosografico, ciò può porre dubbi sulla reale
quadri di ansia generalizzata primaria e secondaria. indipendenza, da un punto di vista patofisiologico, di
Nell’ansia generalizzata “primaria” è ipotizzabile tali disturbi. Sorge così l’ipotesi che esista una matri-
una farmacoterapia specifica di tipo “patogenetico”. ce patofisiologica comune per tutti i disturbi d’ansia
Nell’ansia “secondaria” la terapia patogenetica è (e il GAD è tra questi) dove agiscono tutti i farmaci
rivolta al disturbo primario di base (ad esempio una inibitori del reuptake della serotonina, e alcuni farma-
malattia somatica o un altro disturbo di Asse I) e la ci inibitori del 5HT-NA.
terapia ansiolitica ha di conseguenza un carattere Questi farmaci, a parte la loro aspecificità nei con-
sintomatico. fronti dei vari disturbi d’ansia pongono i medesimi
L’autonomia sintomatica del GAD come disturbo di problemi riscontrati nel trattamento dei disturbi de-
Asse I è stata, ed è tuttora oggetto di discussione per pressivi: latenza terapeutica (2-4 settimane), fenomeni
varie ragioni. Anzitutto, per l’elevata incidenza, nella indesiderati (impotenza, aumento di peso, iperatti-
pratica clinica di quadri d’ansia misti dove è difficile vazione-ipersedazione), inefficacia nel 20-40% dei
distinguere tra componenti di ansia libera, sintomi casi.
fobici e somatoformi. In secondo luogo, per l’elevata In particolare per quanto riguarda il GAD, manca una
incidenza di diagnosi di comorbidità in genere e in terapia patogenetica specifica ad azione relativamente
particolare con i disturbi dello spettro depressivo. È rapida e a buona tollerabilità. I farmaci antiepilettici
opportuno notare che il DSM, nelle sue ultime edi- sembrano aprire una nuova prospettiva.
zioni ha inserito, tra i disturbi d’ansia non altrimenti
specificati (NAS) il disturbo ansioso depressivo, non Evidenza clinico-sperimentale dell’uso degli
previsto in precedenza. Infine, per gli incerti confini antiepilettici nei disturbi d’ansia
tra il temperamento ansioso, configurabile nei suoi L’uso di alcuni antiepilettici al di fuori della terapia
casi più gravi in un potenziale disturbo ansioso di delle crisi comiziali parziali e generalizzate è divenu-
personalità. to, negli ultimi anni, un risorsa molto importante nella
Un altro problema è dato dall’elevata incidenza di gestione delle alterazioni comportamentali in diversi
quadri clinici di ansia generalizzata, con apparenti disturbi psichiatrici e nelle varie fasce d’età.
caratteristiche “primarie”, ma che rispondono solo Nella pratica psichiatrica gli anticonvulsivanti sono
parzialmente ai requisiti diagnostici del GAD secondo impiegati, da lungo tempo, come stabilizzatori del-
DSM-IV. Le forme “subsindromiche” del GAD spes- l’umore e per alcuni di essi ne è stata già riconosciuta
so rappresentano accentuazioni di un temperamento l’indicazione al trattamento del disturbo bipolare
ansioso a seguito di eventi stressanti. In questi casi nelle fasi di acuzie maniacale, ma anche a scopo di
si pone il problema della diagnosi differenziale e, del profilassi per ridurre le recidive o limitare la rapidità
relativo trattamento nei confronti della categoria dia- della ricorrenza e la tendenza a una ciclicità con cui
gnostica dei Disturbi dell’Adattamento. si esprimono le modificazioni di polarità dell’umore
Gran parte delle forme di ansia generalizzata se- nelle loro diverse espressioni di gravità.
condaria, subsindromica e reattiva-situazionale han- Una relativa novità sembrerebbe l’impiego degli anti-
no un’indicazione terapeutica nelle benzodiazepine convulsivanti nella terapia del GAD. È noto, tuttavia,
(BDZ) utilizzate a breve termine. che i primi impieghi degli antiepilettici in psichiatria
111A. Palma, P. Pancheri
sono stati decisi sulla base di criteri clinici che consi- metabolita attivo che costituisce il principale respon-
deravano la loro attività sedativa e ansiolitica. sabile dei suoi effetti tossici. A distanza di un mese e,
In letteratura sono descritti interessanti esempi sul- quindi nei trattamenti cronici, questo farmaco subisce
l’uso degli antiepilettici nella terapia dei disturbi il fenomeno dell’autoinduzione per cui è necessario
d’ansia. Si tratta prevalentemente di studi “in aperto”, incrementare i suoi dosaggi. Per le sue caratteristiche
spesso retrospettivi o ancora di osservazioni su single lipofiliche dimostra una rapida distribuzione ai tessuti
case. Per gran parte degli antiepilettici le osservazioni periferici. L’età, inoltre, è una variabile che ne modi-
standardizzate e controllate verso placebo restano, fica in parte i processi metabolici e la distribuzione.
purtroppo, molto limitate. Questo farmaco ha un assorbimento lento, in parte
Di seguito viene presentata una sintesi dei dati sul- spiegato dall’attività anticolinergica che modifica la
l’uso degli anticonvulsivanti nei disturbi d’ansia con sua cinetica già nel tratto gastrointestinale, ma che
particolare riferimento alla valutazione della loro effi- migliora nelle somministrazioni associate ai pasti.
cacia nella terapia del GAD (Tab. IV). La carbamazepina si lega per il 75% alle proteine
Per questa revisione è stato considerato come fonte plasmatiche, inoltre viene eliminata per il 70% con le
di notizie scientifiche l’archivio della banca dati della urine e per il resto con le feci.
National Library of Medicine (PubMed). La ricerca I dati sull’uso della carbamazepina nella terapia del-
ha riguardato, inoltre, il periodo compreso tra il 1970 l’ansia risalgono prevalentemente alla prima metà degli
e dicembre 2006. anni ’90. Gli studi disponibili sono in prevalenza “non
Le parole chiave, utilizzate, sono stati i nomi dei far- controllati”, “in aperto”, riguardano prevalentemente
maci anticonvulivanti (fenobarbital, fenitoina, primi- popolazioni numericamente ridotte e fanno riferimento
done, etosuccimide, carbamazepina, sodio valproato, soprattutto alle potenzialità dell’antiepilettico nel ridur-
felbamato, gabapentin, lamotrigina, topiramato, tia- re i sintomi delle sindromi ansiose secondarie ad asti-
gabina, levetiracetam, oxcarbamazepina, zonisamide, nenza da alcol, da sedativi-ipnotici o, da altre sostanze
pregabalin) associati con le definizioni diagnostiche psicolettiche, inclusi gli oppiacei 20. Più scarse sono
dei disturbi d’ansia secondo l’inquadramento del le evidenze sull’uso dell’antiepilettico nel disturbo di
DSM-IV. I dati sono presentati a partire dagli an- panico e nel disturbo post-traumatico da stress e, inol-
tiepilettici che dimostrano una maggiore obiettività tre, nell’ansia primaria, di tipo generalizzato e in gran
scientifica sull’argomento, seguono pertanto apposite parte dei restanti disturbi dello spettro d’ansia.
sezioni dedicate alla descrizione dei dati disponibili Nel disturbo d’ansia secondario all’uso di sostanze sono
sull’uso di ciascun antiepilettico nella terapia dei di- disponibili circa una trentina di studi clinici. Alcuni di
sturbi d’ansia. Da ultimo viene dedicata una specifica questi hanno considerato l’utilità della carbamazepina
attenzione alla discussione dei dati disponibili riguar- come terapia di associazione ad altri farmaci come ad
do il ruolo e i dati di efficacia clinica del pregabalin esempio la clonidina 21, la tiapride 22, altri propongono
nella terapia del GAD. l’antiepilettico come intervento “alternativo”, al pari
della oxacarbazepina 23, nei casi di ansia secondaria ad
Carbamazepina astinenza da alcolici. Negli studi in aperto e in quelli
La carbamazepina è un antiepilettico con una formula controllati verso placebo o altro farmaco attivo, l’in-
chimica simile a quella degli antidepressivi classici troduzione dell’antiepilettico nella terapia di soggetti
come ad esempio la clorimipramina e l’imipramina. Il con uso cronico di alcol o dipendenza da benzodia-
suo meccanismo d’azione promuove processi di stabi- zepine ha dimostrato di migliorare in particolare le
lizzazione selettiva dei canali del sodio da cui dipende mioclonie, l’irrequietezza psicomotoria, la tensione,
una delle fasi principali nella genesi del potenziale l’aggressività, la disforia.
d’azione neuronale. Altre osservazioni oltre a confermare i vantaggi di una
Il legame dell’antiepilettico ai canali del sodio, nello terapia con carbamazepina, prevalentemente in add-on,
stato inattivato, inibisce la riattivazione voltaggio sul miglioramento dei sintomi dell’ansia da astinenza
sensibile in corso di depolarizzazione (kindling) o alcolica, riportano somiglianze di efficacia rispetto a tia-
di focolai epilettogeni con successiva riduzione del- neptina 24, lorazepam 25 e solo in un caso è descritta una
l’afflusso dello ione. Questo meccanismo, definito sua superiorità rispetto a clormetiazolo 26. L’associazione
antikindling, rappresenta la modalità principale attra- della carbamazepina con tiapride risulterebbe, inoltre, un
verso cui la carbamazepina controlla i processi elet- intervento efficace e sicuro anche nel corso di un’intos-
trofisiologici considerati patogenetici per l’esordio sicazione alcolica 27. L’efficacia ansiolitica, il migliora-
di crisi epilettiche parziali. Secondo alcune ipotesi mento delle alterazioni del sonno e una normalizzazione
psicopatologiche, scarsamente condivise, dallo stesso dell’asse timico dopo l’introduzione di carbamazepina
meccanismo sembra che derivi l’attività antimaniaca- sono effetti confermati in più di una ricerca controllata su
le del farmaco anche se con tempi di latenza superiori pazienti con astinenza oltre che da alcol anche da oppioi-
rispetto all’attività antiepilettica. La carbamazepina è di 28 29. Nella disintossicazione da oppioidi, la mianserina
metabolizzata a livello epatico e produce inoltre un associata alla carbamazepina sembrerebbe produrre,
112Terapia dell’ansia: il ruolo del pregabalin
Tab. IV. Sintesi dell’evidenza clinico sperimentale dell’efficacia clinica dei farmaci anticonvulsivanti nel GAD e nei disturbi d’ansia.
Una revisione della letteratura su dati provenienti dall’archivio della National Library of Medicine (PubMed) nel periodo compre-
so tra il 1970 e dicembre 2006. Clinical experimental evidence of the use of the anticonvulsants in the GAD and in the anxiety
disorders. A revision of the literature based on the data of the data bank archives of the National Library of Medicine (Pub Med)
from 1970 to December 2006 inclusive.
Principio attivo Nome commerciale Evidenza degli AC nel GAD e in altri disturbi dello spettro d’ansia
(DSM-IV-TR) sulla base dei dati dell’archivio PubMed
Fenobarbital Gardenale (Aventis); Dati non disponibili
Luminale (Bracco);
Luminalette (Bracco)
Fenitoina Aurantin (Pfizer); Documentazione scientifica scarsa, limitata prevalentemente a studi sul distur-
Dintoina (Recordati) bo d’ansia indotto da sostanze, solo una ricerca riguarda rispettivamente l’uso
dell’antiepilettico nel disturbo post-traumatico da stress e nel DAP. Del tutto
assenti sono gli studi sul GAD
Primidone Mysoline Dati non disponibili
(Sit Laboratorio
Farmac)
Etosuccimide Zarontin Dati non disponibili
(Pfizer/Parke Davis)
Carbamazepina Tegretol (Novartis); Mancanza di studi sul GAD, prevalenza di studi sul disturbo d’ansia indotto
Carbamazep. Ratio da sostanze (33) e quindi sull’uso dell’antiepilettico nella terapia dell’ansia in
(Ratiopharm Italia) corso di sindromi d’astinenza da ansiolitici, oppioidi, alcol. I lavori sul disturbo
di panico e disturbo post-traumatico da stress sono limitati rispettivamente a
3 e a 1. In gran parte delle osservazioni cliniche sono descritti vantaggi tera-
peutici della CBZ sul controllo dell’ansia e sulla riduzione della dipendenza da
benzodiazepine
Sodio valproato; Depakin Mancanza di studi sul GAD. La prevalenza di studi riguarda la terapia d’associazio-
sodio valproato/ (Sanofi-Synthelabo); ne nel disturbo d’ansia indotto da sostanze (10) e nel disturbo post-traumatico
acido valproico Depakin Chrono da stress. i lavori sul disturbo di panico sono 2. In letteratura è presente 1 sola
(Sanofi-Synthelabo) ricerca sull’impiego dell’antiepilettico nella fobia sociale. La tendenza generale
descrive effetti terapeutici a favore del valproato sul controllo dell’ansia
Felbamato Taloxa (Essex Italia) Dati non disponibili
Gabapentin Neurontin (Pfizer) Mancanza di studi sul GAD, prevalenza di studi sul disturbo d’ansia indotto da
sostanze (8). I lavori sul disturbo post-traumatico da stress e sul disturbo di
panico sono rispettivamente 3 per il primo e 1 per il secondo, mentre si limita a
una ricerca l’impiego del gabapentin sia nel disturbo ossessivo-compulsivo che
nella fobia sociale. La tendenza generale dei risultati descrive un’interessante
utilità clinica del gabapentin nel migliorare i sintomi dell’ansia e ridurre l’assun-
zione di ansiolitici. Mancano studi di controllo d’efficacia verso altri farmaci
Lamotrigina Lamictal (GlaxoSmith- Dati non disponibili nel GAD. Uno studio nel disturbo post-traumatico da stress
Kline/SmithKlineBee- descrive effetti positivi sui sintomi di evitamento e sui pensieri intrusivi
cham)
Topiramato Topamax Dati insufficienti. Non sono disponibili studi nel GAD. Uno studio nel disturbo
(Janssen Cilag) post-traumatico da stress e uno studio nella fobia sociale, entrambi in aperto,
supportano un’attività ansiolitica del farmaco
Tiagabina Gabitril Nel GAD due studi forniscono dati a favore dell’efficacia terapeutica dell’anti-
(Chiesi Farmaceutici) convulsivante. In un caso è equiparata agli effetti clinici ottenuti con la paroxe-
tina. Nel disturbo post-traumatico da stress sono disponibili 3 studi, in aperto,
che tuttavia non forniscono dati esaustivi e richiedono futuri approfondimenti.
Tre studi sul disturbo di panico sembrano supportare l’utilità clinica del farmaco
sui sintomi dell’ansia
Levetiracetam Keppra (Ucb Pharma) Dati insufficienti
Oxcarbamazepina Tolep (Novartis) Dati non disponibili
Zonisamide Zonegran Dati non disponibili
Pregabalin Lyrica (Pfizer) Nel GAD 6 studi clinici controllati verso placebo descrivono l’efficacia del prega-
balin nel ridurre la componente psichica e somatica dell’ansia con una generale
buona tollerabilità (si rimanda alla Tab. V). Solo uno studio riguarda inoltre la
valutazione dell’anticonvulsivante nella fobia sociale
AC = anticonvulsivanti; GAD = disturbo d’ansia generalizzato; tra parentesi vengono riportati il numero degli studi relativi a ciascun an-
ticonvulsivante.
113A. Palma, P. Pancheri
inoltre, effetti psico-comportamentali simili a quanto ne di alprazolam nei soggetti con disturbo di panico
ottenuto da una monoterapia con clonidina 30. rispetto a quanto emerso in un gruppo di controllo con
Nei soggetti con astinenza da più sostanze psicoattive, disturbo d’ansia generalizzata 37.
l’associazione di carbamazepina con buprenorfina ha In conclusione, l’impiego della carbamazepina nel
dimostrato infine risultati superiori a quanto emerso GAD è privo di riscontri clinici. Una maggiore dispo-
con una terapia costituita da carbamazepina e oxaze- nibilità di dati riguarda l’impiego dell’antiepilettico
pam sia sull’umore depresso sia sulle somatizzazioni nel disturbo correlato all’uso di sostanze con una
dell’ansia 31. Nell’ansia da astinenza, il confronto tendenza generale a favore di una sua utilità clinica.
d’efficacia verso alcune benzodiazepine come alpra- Mancano osservazioni controllate che confrontano le
zolam e oxazepam propone osservazioni talvolta a fa- differenze dell’attività clinica della carbamazepina
vore dell’anticonvulsivante, altre volte viene descritta sull’ansia rispetto ad altri antiepilettici. Maggiori, al
una parità di effetti clinici. Si tratta, purtroppo, di contrario, sono le ricerche che propongono un con-
studi con una scarsa omogeneità metodologica riferiti fronto verso alcune benzodiazepine, dove sembrereb-
a popolazioni ridotte e con evidenti limiti temporali be prevalere una lieve superiorità della carbamazepina
dell’osservazione clinica che spesso tralasciano di sugli ansiolitici.
considerare un follow-up superiore a una settimana. Del tutto assenti sono le ricerche che prevedono un
In alcuni casi il confronto dell’indice terapeutico follow-up a lungo termine in gran parte dei disturbi
della carbamazepina verso altri convulsivanti come il d’ansia. Eventuali, futuri approfondimenti potrebbero
valproato presenta dati discordanti e, comunque, esi- fornire una maggiore stabilità e oggettività all’ipotesi
gui per elaborare conclusioni a favore di un farmaco di un ruolo stabilizzante e preventivo della carbama-
piuttosto che dell’altro 20. zepina nella cronicizzazione del disturbo d’ansia, ma
Un solo studio clinico ha considerato l’impiego della soprattutto sul rischio prognostico di un’evoluzione
carbamazepina in pazienti con DPTS 32. Da questa verso l’uso di sostanze psicoattive sia disinibenti
ricerca emergono dati interessanti sull’efficacia della sia sedative o verso altri disturbi mentali e persino
carbamazepina nel ridurre i sintomi con carattere di somatici.
intrusività, mentre un’assenza di attività clinica è stata In gran parte degli studi viene trascurata, purtroppo,
descritta verso i comportamenti di evitamento. una valutazione sistematica della componente affet-
Sul DAP sono disponibili tre studi controllati. Due tiva.
di questi descrivono i vantaggi dell’associazione I disturbi d’ansia nella loro eterogeneità clinica con
di carbamazepina sull’ansia da sospensione di ben- prevalente componente psichica o somatica trovano,
zodiazipine 33 34. In uno di questi studi il problema infatti, una ricorrente relazione e comorbidità con
dell’abuso di ansiolitici viene valutato inoltre rispetto alterazioni dell’umore anche se spesso non vengono
alla presenza di tratti temperamentali e di personalità raggiunti i criteri diagnostici di un disturbo psichiatri-
come “permalosità”, “suscettibilità”, “evitamento del co dello spettro affettivo.
pericolo o di danni”, “harm avoidance” che, secondo
la ricerca, sembrerebbero più caratteristici dei pazienti Valproato di sodio o acido valproico
con DAP. Da questi tratti di personalità, secondo al- Il valproato di sodio fonda il suo meccanismo d’azio-
cuni esperti, potrebbe dipendere sia una resistenza al ne sull’aumento della disponibilità del GABA, attra-
trattamento sia una scarsa compliance alla sospensio- verso più processi. L’antiepilettico facilita infatti la
ne dell’ansiolitico. sintesi e il rilascio del GABA, inoltre limita il suo
Un lavoro di Uhde & Stein, del 1988, descrive al catabolismo riducendo il suo turn over. Il valproato
contrario i limiti e, in alcuni soggetti, persino gli di sodio, come altri antiepilettici, è in grado di con-
effetti peggiorativi della carbamazepina sul distur- trollare il fenomeno del kindling grazie all’attività di
bo di panico 35. Altre ricerche portano l’attenzione blocco che agisce sul firing neuronale ripetitivo. Que-
sull’eventuale ruolo predittivo della risposta clinica sto processo sembra trovare una maggiore relazione
alla carbamazepina nel DAP in soggetti che vedono con un’azione del farmaco sui canali del potassio e
l’associazione di alterazioni aspecifiche elettroence- sull’attività indiretta sui canali per il sodio voltaggio
falografiche 36. dipendenti. Il valproato oltre a potenziare la sintesi e
Nel complesso, la terapia con carbamazepina non la disponibilità della serotonina, della noradrenalina
avrebbe un’efficacia assoluta nella terapia del DAP, e, della dopamina della quale ne riduce il turnover,
con l’eccezione dei casi dove la presenza di specifiche dimostra somiglianze con il meccanismo d’azione del
alterazioni elettroencefalografiche possono far sospet- litio, poiché sembra influenzare i processi correlati
tare la presenza di crisi ictali di tipo comiziale. all’attività della proteina G, della protein kinasi C e
Sul GAD mancano studi clinici elaborati ad hoc. dei rispettivi substrati.
Interessante, tuttavia, quanto descritto da Klein 34 e L’antiepilettico ha un buon assorbimento gastrointe-
confermato da Noyes a proposito dell’efficacia della stinale, presenta percentuali di biodisponibilità pros-
carbamazepina nel migliorare i sintomi da sospensio- simi al 100% e il legame alle proteine plasmatiche
114Terapia dell’ansia: il ruolo del pregabalin
è calcolato intorno al 75-90%. Il suo metabolismo è logiche e nel coinvolgimento delle stesse dimensioni
principalmente epatico, viene eliminato in prevalenza psicopatologiche che caratterizzano anche i quadri da
con le urine e le feci (97%), mentre in una quantità astinenza da alcol o da sedativi ipnotici 20.
inferiore al 3% viene liberata immodificata attraverso Un interessante studio di Mintzer pone l’attenzione,
l’emuntorio renale. inoltre, sul dato che spesso nell’anziano i distur-
L’uso del valproato nei disturbi d’ansia riguarda bi comportamentali definiti esclusivamente come
soprattutto la terapia d’associazione nei soggetti con agitazione condividano, in realtà, parte della sinto-
diagnosi di DPTS e il controllo dei sintomi d’ansia matologia clinica descritta per il disturbo d’ansia
associati alla discontinuità dell’assunzione d’alcolici, generalizzato.
piuttosto frequente nei soggetti con disturbi di perso- Questa osservazione trova un riscontro clinico sull’ef-
nalità del cluster B. ficacia del valproato, spesso utilizzato a bassi dosaggi
In una recente revisione sulla terapia del DPTS a e off label nel controllo dell’ansia psichica dell’anzia-
“lungo termine”, con osservazioni protratte oltre le no nell’esordio o nei casi conclamati di demenza tipo
14 settimane, Davis et al. concordano nell’attribui- Alzheimer.
re i maggiori indici d’efficacia sul miglioramento L’assenza di studi sull’efficacia del valproato di sodio
dei sintomi d’ansia agli interventi che utilizzano nella clinica del GAD non permette alcuna osserva-
antidepressivi SSRI, nello stesso lavoro viene riba- zione specifica sull’argomento. La scarsità dei dati
dita, inoltre, l’importanza di un approfondimento inoltre non consente una valutazione oggettiva delle
delle ricerche che considerino l’impiego di terapie potenzialità terapeutiche dell’antiepilettico in gran
psicotrope alternative con antipsicotici atipici, an- parte dei disturbi d’ansia. Una terapia d’associazione
tidepressivi non serotoninergici e anticolvulsivanti con valproato trova correlazione, tuttavia, con un
compreso il valproato di sodio che in diverse osser- interessante miglioramento dei sintomi somatici e
vazioni sperimentali, ha mostrato ridurre soprattutto psichici dell’ansia e, i vantaggi clinici sembrerebbero
la componente “ansia-aggressività” rispetto al pla- simili e probabilmente superiori a quelli ottenuti con
cebo 38. Per la fobia sociale esiste un unico studio una monoterapia a base di antidepressivi o con ben-
condotto, in aperto, su 17 soggetti, dalla quale è zodiazepine.
difficile trarre indicazioni d’efficacia del valproato
per questo specifico disturbo psichiatrico 39. Il gabapentin
L’osservazione sull’uso clinico del valproato nel Il gabapentin è un derivato dell’acido gamma amino-
DAP riguarda due ricerche che presentano una scar- butirrico (GABA) uno dei più noti neurotrasmettitori
sa attendibilità dal momento che si tratta di studi in con attività inibitoria sul sistema nervoso centrale e
aperto o non controllati 40 41. In entrambi i casi viene periferico e nonostante le loro somiglianze strutturali
confermata l’opportunità di un approfondimento delle l’attività dell’antiepilettico sul GABA viene descritta
ricerche dal momento che queste osservazioni preli- come indiretta. Il meccanismo d’azione del farmaco
minari sembrano supportare l’evidenza di una ridu- si basa, principalmente, sul blocco diretto delle su-
zione per frequenza delle crisi di panico settimanali bunità α2-δ dei canali del calcio voltaggio dipendenti
e un generale miglioramento dello stato d’ansia come da cui deriva la sua attività sedativa e la modulazione
è evidenziato dalla moderata-marcata riduzione dei tonica, diffusa e inibitoria rispetto alla liberazione di
punteggi della Hamilton Rating Scale for Anxiety e più neurotrasmettitori e, quindi, gli effetti analgesici,
del Brief Symptom Inventory. ansiolitici oltre che anticonvulsivanti.
Come ricordato anche in una recente revisione di L’antiepilettico determina inoltre, per via indiretta, un
Rogawski & Loscher, l’uso del valproato di sodio nei aumento della sintesi del GABA grazie all’influenza
disturbi d’ansia presenta una ridotta evidenza clinico- che dimostra sull’attività dell’acido glutammico de-
sperimentale soprattutto quando non sussiste l’evidenza carbossilasi. Ai dosaggi terapeutici il gabapentin ha
di una comorbidità con altri disturbi psichiatrici e più una farmacocinetica di tipo lineare, le concentrazioni
frequentemente con disturbi affettivi o con sindromi da ematiche, infatti, sono direttamente correlate alle dosi
astinenza da psicofarmaci o da altre sostanze 42. assunte fino ai dosaggi giornalieri di 1,8 mg. Nelle
Quando i dati si riferiscono all’osservazione di casi somministrazioni che superano i 1,8 mg/die, infatti
singoli, vi è una scarsa confrontabilità, anche se al- come descritto da McLean, non è più possibile con-
cune valutazioni sembrerebbero favorire il valproato siderare lineare la farmacocinetica del gabapentin 43.
alla carbamazepina nel controllo della sintomatologia Il farmaco, inoltre, non viene metabolizzato per via
ansiosa del DAP. epatica e la sua escrezione è prevalentemente renale.
In una revisione di Roy-Byrne et al. viene suggerito Scarse sono le evidenze cliniche sull’uso di questo
che la specificità terapeutica e la sensibilità della antiepilettico nei disturbi d’ansia, gli studi sperimentali
risposta clinica degli anticonvulsivanti nel GAD, riguardano la fobia sociale (FS) 44, il disturbo di pa-
nelle sue componenti psichiche e somatiche, sia da nico (DAP) 45 e la terapia d’associazione nel disturbo
ricercare probabilmente nelle similitudini fenomeno- post-traumatico da stress (DPTS) 46-48. A proposito del
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