Malattia Celiaca: Epidemiologia, Presentazione clinica, Diagnosi, Terapia, Follow-up
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Malattia Celiaca:
Epidemiologia, Presentazione clinica,
Diagnosi, Terapia, Follow-up
A cura del Dott. Renato Caviglia, MD, PhD
Specialista in Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
Dottore di Ricerca in Scienze Epato-Gastroenterologiche
Introduzione La Malattia Celiaca (MD) è un’alterazione clinica unica nella sua specie, in quanto è un’intolleranza al cibo ma, allo stesso tempo, una patologia autoimmune. La MC è una forma di enteropatia che colpisce il piccolo intestino in soggetti (bambini o adulti) geneticamente predisposti. Si sviluppa a seguito del combinarsi di fattori ambientali (glutine) ed auto-antigeni oramai ben noti [l’enzima tissutale transglutaminasi (tTG)]. Il risultato di questa combinazione multifattoriale porta ad un danno intestinale caratterizzato dall’appiattimento dei villi intestinali e quindi ad una riduzione della superficie intestinale assorbente, con conseguente malnutrizione. Epidemiologia La prevalenza della MC nella popolazione generale è di circa l’1% (1:100), con un range approssimativo da 1.25% a 0.71% (1:80-1:140). Purtroppo ancora oggi molti casi di MC rimangono non diagnosticati. I familiari di primo grado di pazienti affetti da MC hanno un rischio superiore di essere celiaci rispetto alla popolazione generale, con una prevalenza del 10% circa. La malattia può presentarsi nella forma classica, ad esordio precoce (primi 6-24 mesi di vita), manifestandosi poco dopo lo svezzamento con diarrea cronica, vomito, addome globoso, inappetenza, arresto della crescita o calo ponderale, irritabilità. Tuttavia, la celiachia tende a manifestarsi sempre più spesso nella forma classica ad esordio tardivo o in età adulta, con disturbi intestinali quali dolore addominale ricorrente, stipsi, meteorismo ma soprattutto con manifestazioni extraintestinali. Esiste, inoltre, la forma silente, che è la tipica enteropatia da glutine riscontrata occasionalmente in individui a rischio e geneticamente predisposti e forme potenziali o latenti, in cui si ha la sierologia positiva ma architettura mucosale normale (Figura 1).
Figura 1. L’iceberg della Malattia Celiaca Genetica La suscettibilità genetica alla MC è confermata dalla presenza di una condizione di omozigosi/eterozigosi per gli alleli DQ2/DQ8 del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (HLA). Questi aplotipi sono espressi sulle cellule presentanti l’antigene nella superficie mucosale intestinale; circa il 90% dei pazienti esprime l’allele HLA-DQ2 e circa il 7% l’HLA-DQ8. Esiste, infine, una forte evidenza che genitori e fratelli di celiaci hanno un aumentato rischio di sviluppare la malattia, con una prevalenza che va dal 6 al 12%. Patogenesi La MC è una patologia autoimmune e l’enzima tissutale transglutaminasi è l’autoantigene verso il quale si sviluppa un’anomala ed abnorme risposta immunitaria. Il glutine, cioè la componente
proteica alcol-solubile presente in alcuni cereali quali grano, segale ed orzo, è il solo fattore ambientale in grado di scatenare l’attivazione immunitaria e quindi la MC. Il glutine viene metabolizzato poco a livello intestinale a causa dell’assenza di enzimi specifici e quindi assorbito solo in modestissime quantità. Il glutine è composta da glutenine e gliadine. Alcune sequenze aminoacidiche delle gliadine possono essere deamidate dall’enzima tTG. Grandi peptidi possono contenere una o più sequenze in grado di legarsi ai domini DQ2 e DQ8 del complesso maggiore di istocompatibilità HLA di classe II che si trova sulle APC (cellule presentanti l’antigene), con conseguente abnorme attivazione di linfociti CD4+ nella mucosa intestinale. Nella malattia celiaca, la risposta anticorpale è diretta sia contro gli antigeni esogeni del glutine sia contro gli autoantigeni della trans-glutaminasi tissutale (tTG). Nella malattia celiaca, la risposta immunitaria al glutine attiva una reazione infiammatoria caratterizzata dall’infiltrazione della lamina propria e dei compartimenti epiteliali da parte di elementi cellulari infiammatori e da una serie progressiva di alterazioni strutturali della superficie mucosale. La conseguenza di questo processo è la perdita di superficie assorbitiva intestinale con progressivo malassorbimento proteico-calorico. La domanda che ci si pone più frequentemente, ma senza un’adeguata risposta è: Come e quando si sviluppa la sensibilità al glutine e l’inizio del danno autoimmune? Molto poco si sa per quanto concerne i meccanismi iniziali che portano allo sviluppo della MC. E’ stato ipotizzato che una infezione gastrointestinale (di natura virale) possa determinare una compromissione della barriera epiteliale intestinale e, quindi, causare uno stato infiammatorio permanente a tale livello. Questo permetterebbe a frazioni del glutine parzialemente digerite di essere deamidate e di venire in contatto con il sistema immune di individui geneticamente predisposti perché portatori degli alleli DQ2/DQ8 del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (HLA). Il danno intestinale La conseguenza dell’attività infiammatoria immunomediata a livello intestinale è il danno architetturale della mucosa. I cambiamenti istologici a carico della mucosa del piccolo intestino possono andare da una parziale ad una totale atrofia dei villi, con un allungamento delle cripte ed un aumento del numero di linfociti intraepiteliali. In alcuni individui è presente solo quest’ultimo aspetto istologico, senza altre alterazioni strutturali della mucosa; in questo caso, la diagnosi di MC deve essere confermata dalla presenza di una sierologia positiva specifica (Tabella 1).
Tabella 1. Classificazione di Marsh delle alterazioni istopatologiche del piccolo intestino
Stadio Riscontro istologico
________________________________________________________________________________
Stadio 0 Il 5% dei pazienti con DH hanno campioni di biopsia intestinale che
sembrano normali
Stadio I Aumento del numero dei linfociti intraepiteliali (IELS) oltre il 30% degli
enterociti
Stadio II Iperpalsia delle cripte. In aggiunta alle IELS, vi è un incremento della
profondità delle cripte, senza una riduzione in altezza dei villi. L’introduzione
del glutine può indurre questi cambiamenti, che si vedono nel 20% dei
pazienti affetti da dermatite erpetiforme (DH) e con MC non trattati
Stadio III Atrofia dei villi - A parziale; B, subtotale, C, totale. Questa è la classica
lesione celiaca. Si trova nel 40% dei pazienti con DH e il 10-20% dei parenti
di primo grado di pazienti celiaci. Nonostante i notevoli cambiamenti della
mucosa, molte persone sono asintomatiche e quindi classificate come casi con
MC subclinica o silente. Questa lesione è caratteristica, ma non è diagnostica
di MC, infatti può essere riscontrata anche in forme severe di giardiasi, in
alcune forme di ipersensibilità alimentare infantile, nella malattia del
trapianto contro l'ospite (GVHD), nei casi di ischemia cronica del piccolo
intestino, nella sprue tropicale, nelle carenze di immunoglobuline.
Stadio IV Atrofia totale dei villi. Questa può essere considerata la fase finale della
lesione in un gruppo molto ristretto di pazienti che non rispondono alla dieta
priva glutine e può preludere allo sviluppo di complicanze maligne. Ci può
essere la deposizione di collagene nella mucosa e sottomucosa (i.e., sprue
collagene, un disturbo che può essere collegata alla MC). I pazienti con
lesioni di tipo IV di solito non rispondono al trattamento con steroidi, agenti
immunosoppressivi, o la chemioterapia.Presentazione clinica
La MC può presentarsi priva di sintomi e, probabilmente, questa è la forma più comune soprattutto
negli adulti. Attualmente possono riconoscersi 4 tipi di manifestazioni cliniche (Figura 1):
1. Malattia celiaca tipica: è caratterizzata da segni e sintomi a carico dell’apparato digerente. I
sintomi iniziano generalmente dopo lo svezzamento, con l’introduzione di glutine nella dieta
(9-24 mesi d’età). I sintomi tipici sono diarrea cronica, vomito, addome globoso,
inappetenza, arresto della crescita o calo ponderale, irritabilità. La variabilità nell’età di
presentazione dipende sia dalla quantità di glutine introdotto con la dieta che dalla durata
dell’allattamento materno.
2. Malattia celiaca atipica: i sintomi e segni a carico dell’apparato digerente sono minimi o
assenti e sono presenti altre manifestazioni extraintestianali. Sempre un maggior numero di
pazienti sono diagnosticati essere affetti da MC in età adulta senza presentare sintomi tipici.
In considerazione dell’età d’insorgenza dei sintomi, la presentazione clinica può essere
variabile: nei bambini e negli adolescenti i sintomi gastrointestinali prevalgono
determinando riduzione della crescita corporea lineare e ritardo della pubertà. Negli adulti
l’anemia, il gonfiore addominale e la dispepsia rappresentano i sintomi più frequenti.
3. Malattia celiaca silente: la mucosa del piccolo intestino è danneggiata e l’autoimmunità
indotta dalla MC è evidenziabile con la sierologia; tuttavia la malattia è paucisintomatica sia
per ciò che concerne i sintomi intestinali che quelli extra-intestinali.
4. Malattia celiaca potenziale: i pazienti sono asintomatici e non vi sono danni strutturali della
mucosa intestinale. Questi individui presentano una predisposizione genetica alla MC e
possono avere una positività anticorpale. In alcuni casi, la MC può presentarsi con tutte le
sue caratteristiche con l’avanzare dell’età.Tabella 2. Principali manifestazioni cliniche della Malattia celiaca
__________________________________________________________
Adulti
Diarrea cronica (sintomo più comune)
Perdita di peso
Anemia
Distensione addominale
Stanchezza e malessere
Bambini
Ritardo di crescita, perdita di peso, down-shift di peso o di altezza percentile, bassa statura
Vomito
Diarrea
Dolore addominale ricorrente
Atrofia muscolare
Intestino irritabile
Ipoproteinemia
Irritabilità e infelicità
Tabella 3. Principali manifestazioni cliniche extra-intestinale della Malattia celiaca
Dermatite erpetiforme
Anemia sideropenica
Ritardi di accrescimento staturo-ponderale
Ritardo puberale
Osteoporosi precoce o/e severa
Infertilità ed aborti ricorrenti
Ipertransaminasemia da causa non identificata
Alopecia areata
Stomatite aftosa
Ipoplasia dello smalto dentario
Disturbi neurologici: epilessia farmacoresistente, atassia, polineuropatie
Miocardiopatia dilatativaDiagnosi differenziale La presentazione clinica della MC è spesso stupefacente, anche per il medico più esperto, e può risultare in una iniziale diagnosi errata. I sintomi comunemente riportati sono clinicamente vaghi (es. astenia, depressione, flatulenza, perdita di peso, nausea etc.). Generalmente la MC è caratterizzata da perdita di peso e diarrea, tuttavia, la presenza di stipsi o di un elevato indice di massa corporea non esclude una diagnosi di MC. Infatti, la stitichezza può essere il risultato di una ridotta mobilità intestinale. In uno studio su pazienti affetti da celiachia di lunga durata , il 38% ha segnalato la presenza di alvo stitico ed il 12% era in sovrappeso (BMI: 25-29,9) mentre l’11% risultavano addirittura obesi (BMI ≥ 30). Considerando la diarrea come sintomo principale di celiachia si deve, comunque, escludere inizialmente una malattia infettiva od una diarrea farmaco- indotta (Tabella 2). L'eziologia della diarrea acuta è nella maggior parte dei casi dovuta ad un'infezione causata da virus, protozoi, batteri o loro tossine e può essere confermata da analisi di laboratorio. L’attento controllo dei farmaci utilizzati dai paziente è fondamentale per escludere una diarrea iatrogena. Le patologie che più frequentemente devono essere prese in considerazione come diagnosi differenziale rispetto alla M. celiaca sono: sindrome da intestino irritabile (IBS), Rettocolite ulcerosa, Morbo di Crohn, sprue tropicale, gastroenterite infettiva, o diarrea non altrimenti specificata. Queste condizioni possono addirittura coesistere e condividere una eziologia comune con la MC. Tra di esse, la più comune è la S. dell’intestino irritabile, caratterizzata dall’assenza di alterazioni patologiche a carico dell’intestino e caratterizzata da diarrea e/o stitichezza, gonfiore addominale, disagio, dolore e gonfiore. Tenendo conto dell’eterogeneità di questi sintomi, è comprensibile che circa il 36% dei pazienti affetti da MC siano inizialmente diagnosticati con S. dell’intestino irritabile. Storia naturale della malattia celiaca La storia naturale della MC clinicamente silente rimane poco chiara, sono necessarie ulteriori ricerche per migliorare la nostra comprensione della storia naturale in pazienti asintomatici. La maggior parte delle attuali conoscenze sulla condizione è legata alla storia naturale ed al decorso clinico di MC clinicamente manifesta in pazienti con diagnosi accertata.Se la MC rimane non diagnosticata, può aumentare il rischio di complicazioni pericolose per la vita, che sono difficili da gestire - per esempio, il linfoma intestinale.
Tabella 4. Complicanze della MC non diagnosticata
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Aumento delle neoplasie in genere
Linfomi maligni
Neoplasia del piccolo intestino
Tumori orofaringei
Adenocarcinomi grande intestino
Infertilità inspiegata (12%)
Osteoporosi (aumento del rischio per i pazienti sintomatici classicamente)
Ritardo di crescita
Malattie autoimmuni
Patologie autoimmuni associate alla celiachia
Se la MC sia una malattia infiammatoria, con secondaria risposta autoimmune o se si tratti di una
malattia di base autoimmune indotta da un noto fattore esogeno rimane ancora non del tutto chiaro.
E’ però noto che alcune malattie autoimmuni si verificano dieci volte più frequentemente nei
pazienti adulti con malattia celiaca rispetto alla popolazione generale.
Tali disturbi comprendono:
Diabete insulino-dipendente di tipo 1
Le malattie della tiroide
La sindrome di Sjögren
La Malattia di Addison
L’epatite autoimmune
Cardiomiopatia
Disturbi neurologici
Quando le malattie autoimmunitarie e la MC si verificano in un paziente, generalmente la celiachia
è silente e, di conseguenza, la patologia autoimmune viene diagnosticata prima.
Il trattamento standard
Il trattamento della MC è incentrato sull’astinenza per tutta la vita dall’ingestione del glutine
(tabella 3). Non esistono farmaci curativi a disposizione per il trattamento della MC tuttavia, diversi
farmaci possono essere prescritti per il sollievo dei sintomi. La più piccola briciola di alimenti
contenenti glutine può innescare il processo infiammatorio e causare danni al paziente,
silenziosamente, sotto forma di carenze vitaminiche, intolleranza al lattosio, anemia, osteoporosi,sviluppo di neoplasie e l'aumento del rischio di ulteriori patologie autoimmuni. Il glutine è presente
in molti alimenti e beni di consumo come ad esempio farmaci, aromi, canditi, salse, e addensanti.
Se il paziente con MC vive con familiari o altre persone, vi è la necessità di evitare la
contaminazione incrociata. Piccole molliche di pane possono rimanere nel tostapane o su un coltello
immerso in gelatina, maionese o burro e possono essere sufficienti per causare problemi ai pazienti
con MC. Inoltre, leggere l'etichetta è un elemento essenziale di uno stile di vita senza glutine.
Infatti, il glutine può essere nascosto in qualunque alimento. Una volta che il paziente ha ricevuto
una diagnosi positiva per MC dallo specialista gastroenterologo, lui o lei ha bisogno di essere
istruito per quanto riguarda la dieta e lo stile di vita. Il medico deve occuparsi della eventuale
carenza di ferro e di folato, della densità ossea ed anche di far eseguire test sierologici ai parenti di
primo grado.
Tabella 2. Linee guida per una dieta senza glutine
Cereali contenenti glutine: da evitare Cereali e amidi senza glutine: permessi
Orzo Amaranto
Malto d'orzo / estratto Grano saraceno
Crusca Mais
Couscous
Lino
Grano duro
Farro Farine a base di fagioli, noci e semi
Farina Miglio
Graham farina Fecola di patate
Kamut Quinoa
Matzo farina / pasto Riso
Orzo Crusca di riso
Segale
Sagù
Seitan
Semolino Sorgo
Farro soia (soia)
Triticale Tapioca
Grano
Crusca
Germe di grano
Amido di frumentoNuove strategie terapeutiche Il vaccino anti-celiachia Durante il Congresso Internazionale di Celiachia che si è svolto nel settembre 2008 a Genova con la partecipazione dei massimi esperti mondiali della malattia, ha fatto molto scalpore l’annuncio che entro la fine del 2008 un gruppo di ricercatori australiani di Melbourne avvierà la sperimentazione sull'uomo di un vaccino rivoluzionario che dovrebbe avere il compito di prevenire gli effetti collaterali della celiachia e addirittura di inibirli. Il vaccino, che verrà testato su 12 pazienti, avrà più precisamente il compito di riprogrammare il sistema immunitario per far sì che i pazienti riescano a “tollerare” il glutine e quindi di far regredire la celiachia. A margine del Convegno, il direttore del Centro di Ricerca sulla Celiachia dell’Università del Maryland a Baltimora, Prof. Alessio Fasano, ha affermato che “Il vaccino, attraverso un metodo molto complesso, intende bloccare la reazione autoimmune tipica della celiachia che porta alla produzione di citochine dannose per l'intestino. Il vaccino riesce a presentare i pezzettini di glutine alle cellule del sistema immunitario in maniera speciale: in questo modo “rieduca” le cellule, riprogrammandole perché tollerino il glutine e non producano citochine”. A fronte dell’ampio risalto che la stampa ha dato alla notizia, l’Associazione Italiana Celiachia si è affrettata a precisare che i tempi forniti sulle effettive aspettative dei ricercatori sul vaccino anti- celiachia sono da intendersi con la massima cautela, anche se si può oggi affermare che la speranza della comunità dei celiaci di avere un’alternativa alla dieta e un trattamento farmacologico capace di inibire la manifestazione della celiachia si è trasformata oggi in una concreta aspettativa, anche se sui tempi non si possono avere certezze. Va specificato che esiste anche un vaccino più “classico”, in grado di prevenire la comparsa della celiachia nelle persone a rischio, attualmente in sperimentazione sull’uomo: il vaccino anti- Rotavirus dovrebbe eliminare uno dei fattori che accelerano la comparsa della malattia nei soggetti predisposti, agendo contro un virus responsabile della malattia infiammatoria gastroenterica, il Rotavirus, appunto.
La pillola anti-celiachia La speranza per i celiaci di convivere serenamente con la malattia, arriva anche dall’annuncio, nel medesimo convegno, di una pillola che va assunta prima dei pasti, il cui scopo è bloccare l’effetto tossico del glutine e consentire ai celiaci di poter mangiare ciò che desiderano. La pillola, che si dice possa essere commercializzata entro 5 anni a partire dal 2008 (ma sui tempi, vale quanto sopra riportato), rappresenterebbe una soluzione semplice ed efficace per tutti coloro che oggi hanno difficoltà ad osservare rigorosamente una dieta senza glutine; si pensa soprattutto agli adolescenti per i quali le tante restrizioni alimentari possono essere anche fonte di problemi di ordine psicologico. I ricercatori, nel 2005, hanno sperimentato su un campione di ratti diabetici un farmaco inibitore della zonulina (una proteina intestinale). Il risultato è che i piccoli animali presi in esame, hanno mantenuto intatta la barriera intestinale senza produrre gli autoanticorpi che scatenano la reazione immunitaria. Da questo risultato è proseguita quindi la ricerca per arrivare alla formulazione di un farmaco per l’uomo e in soli tre anni la sperimentazione condotta su un centinaio di pazienti, ha già dato esito positivo. Altri test più approfonditi, sono stati programmati per la fine del 2008, su un numero maggiore di pazienti. Il farmaco individuato dal gruppo di ricercatori italiani e sviluppato dalla Alba Therapeutics (compagnia spin-off dell'Università del Maryland) è in grado di bloccare l'aumento della permeabilità intestinale indotto dal glutine inibendo la zonulina che “regola” il passaggio tra una cellula e l’altra nell’intestino. La pillola anti-celiachia, assunta prima di pasti potrebbe quindi “impedire” il passaggio del glutine nel corpo e frenare la conseguente reazione immunitaria, con i già citati probabili danni alla mucosa intestinale. Anche in questo caso, così come per il vaccino, è in sperimentazione un altro farmaco in grado di rendere il glutine “innocuo” per i celiaci: una proteasi capace di smantellare completamente il glutine, digerendolo del tutto e rendendolo perciò non tossico per i pazienti.
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