Obesità: abbiamo "magre" possibilità?

23 - 24 ottobre 2020 - WEBINAR - XXII Riunione
Scientifica Annuale Regionale SID AMD -
Regione Sardegna Il labirinto della diabetologia:
cerchiamo assieme il filo di Arianna
Le controversie e i dubbi nella pratica clinica del
diabetologo

    Obesità: abbiamo “magre” possibilità?

Dottssa Stefania Deiana
Diabetologia Territoriale Distretto Sarcidano
Barbagia di Seulo Trexenta
ASSL Cagliari

La Dr./sa Stefania Deiana dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o
finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche:

- Lilly ………………..
- Astra Zeneca………..
- Takeda……………....
- Alfa Sigma………….

Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito dell’evento, dal nominare,
in qualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale
e di non fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse
sanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).

• Obesity and overweight
• 1 April 2020

• Key facts
• Worldwide obesity has nearly tripled since 1975.
• In 2016, more than 1.9 billion adults, 18 years and older, were overweight. Of these over 650
  million were obese.
• 39% of adults aged 18 years and over were overweight in 2016, and 13% were obese.
• Most of the world's population live in countries where overweight and obesity kills more
  people than underweight.
• 38 million children under the age of 5 were overweight or obese in 2019.
• Over 340 million children and adolescents aged 5-19 were overweight or obese in 2016.
• Obesity is preventable.

Figure 3. A schematic model of the intermediary mechanisms for
      dyslipidemia, insulin resistance, T2DM, heart disease, ...

Endocr Rev, Volume 39, Issue 2, April 2018, Pages 79–132, https://doi.org/10.1210/er.2017-00253
The content of this slide may be subject to copyright: please see the slide notes for details.

Figure 2. BMI and all-cause mortality. Vertical bars are 95% CI.
               The Global Mortality Collaboration, 2016 (142).

Endocr Rev, Volume 39, Issue 2, April 2018, Pages 79–132, https://doi.org/10.1210/er.2017-00253
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Indicazioni al trattamento farmacologico per l’obesità

• Il trattamento farmacologico dovrebbe essere preso in considerazione solo dopo che è stata
  valutata l’efficacia della dieta, dell’esercizio fisico e, dove indicato, della terapia cognitivo-
  comportamentale e tali approcci terapeutici si siano dimostrati inefficaci o nell’indurre perdita di
  peso o nel mantenimento del peso perso.
• Livello di Prova II, Forza delle Raccomandazioni B

• I farmaci anti-obesità sono indicati, come parte di un programma globale che includa la dieta e
  l’attività fisica, in soggetti con indice di massa corporea BMI >/=30, oppure in soggetti con BMI >/=
  27 che presentino altri fattori di rischio o altre patologie correlate all’obesità

Istituto superiore di Sanità

 • Allo stato attuale, i farmaci approvati in Italia per il trattamento dell’obesità
   e del sovrappeso negli adulti sono tre: Orlistat, Liraglutide,
   Bupropione/naltrexone.
 • Spesso per la perdita di peso si ricorre anche ad integratori alimentari o a
   preparazioni galeniche magistrali. A differenza dei farmaci sopra citati, i
   principi attivi prescritti nei galenici magistrali a scopo dimagrante non
   hanno indicazioni terapeutiche specifiche approvate per il trattamento di
   sovrappeso e obesità; mentre gli integratori alimentari sono dei prodotti
   alimentari che non hanno alcuna indicazione terapeutica per il trattamento
   di nessuna patologia. In entrambi i casi il ricorso a tali prodotti, per il
   trattamento di sovrappeso e obesità, non è supportato da prove di efficacia
   clinica e il loro profilo di sicurezza non è definito.

• Il trattamento del paziente obeso, con le diverse modalità terapeutiche oggi a disposizione, deve
  proseguire anche dopo avere ottenuto un significativo calo ponderale.
• Il successo della terapia, sia per il medico che per il paziente, consiste nel raggiungimento e
  mantenimento dell’obiettivo clinico stabilito.
• Per obiettivo clinico si intende una riduzione del peso corporeo sufficiente a migliorare in modo
  sensibile i rischi legati all’obesità, specie quelli cardiovascolari.
• In alcuni soggetti ben selezionati si potrebbe suggerire l’utilizzo di «cicli terapeutici» da
  somministrare nel lungo termine. In particolare, dopo il successo di un primo ciclo di terapia con
  risultati soddisfacenti, al ripresentarsi nel tempo di situazioni o circostanze negative che
  comportino un recupero/aumento del peso, si può riprendere la somministrazione di un nuovo
  ciclo di terapia farmacologica, al fine di aiutare il paziente nella gestione del momento critico.
  Questo tipo di approccio farmacologico “a cicli” di terapia sarebbe ovviamente più facile se
  avessimo a disposizione un numero maggiore di farmaci con bersagli molecolari diversi e
  integrabili fra loro.

Orlistat

Orlistat

• Orlistat è di norma ben tollerato, la comparsa di effetti collaterali quali crampi
  addominali , flatulenza con borborigmi, feci grasse e incontinenza fecale, è
  principalmente legata alla non aderenza del paziente alle indicazioni dietetiche,
  in quanto correlati fondamentalmente alla quantità di grasso eliminato con le
  feci.
• Dato il suo profilo di sicurezza, l’uso di Orlistat è soprattutto indicato nei
  pazienti obesi affetti da patologie cardiovascolari, da diabete e dislipidemia.
• Il suo utilizzo è autorizzato dalla FDA anche a partire dai 12 anni di età
• La terapia dovrebbe essere continuata oltre i 3 mesi, solo se il paziente ha perso
 almeno il 5% del peso dall’inizio della terapia farmacologica.

Orlistat e diabete

• I risultati dello studio XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in
  Obese Subjects) indicano che Orlistat determina a 4 anni una evidente
  riduzione del peso (circa - 3 kg rispetto al placebo ) e una significativa
  riduzione dell’incidenza di diabete mellito di tipo 2 (-37%) rispetto alle sole
  variazioni dello stile di vita e ad una significativa e sostanziale riduzione
  lipidico e dell’ipertensione )

The burden of obesity in the current world
                                                                            and the new treatments available: focus
                                                                            on liraglutide 3.0 mg
                                                                            Diabetology & Metabolic Syndrome 2017

Mechanism of action of antiobesity drugs. 5-HT2C-R: 5-hydroxytryptamine (serotonin) 2C receptor; ARC arcuate
nucleus, CART cocaine and amphetamine-regulated transcript, D1 dopamine receptor D1, D2 dopamin receptor D2, DAT dopamine
transporter, GABA gamma-aminobutyric acid, GLP-1R glucagon-like peptide-1 recepto, NPY/AgRP neurons expressing
neuropeptide Y and agouti- related peptide, POMC proopiomelanocortin, μ-OR μ-opioid receptor

Liraglutide
• L’efficacia del farmaco è stata dimostrata da studi di fase III “Liraglutide Effect and Action
  in Diabetes (LEAD)”.
• In seguito ai positivi risultati di questi studi, sono stati condotti una serie di trial clinici
  randomizzati, in doppio cieco, controllati contro placebo, denominati Satiety and Clinical
  Adiposity-Liraglutide Evidence in Nondiabetic and Diabetic Subjects (SCALE), al fine di
  valutare l’efficacia e la sicurezza di liraglutide per la gestione del peso corporeo.
• Il programma SCALE ha coinvolto circa 5.300 soggetti con sovrappeso (BMI >/=27 con
  ipertensione arteriosa, dislipidemia, sindrome delle apnee notturne, o diabete mellito di
  tipo 2) o con BMI >/=30.
• Nel programma SCALE, Liraglutide 3,0 mg ha determinato un calo ponderale dell’8%
  mentre il gruppo che assumeva placebo ha perso il 2,6%.
• Liraglutide 3,0 mg ha prodotto un miglioramento dei parametri metabolici e una
  riduzione del numero dei pazienti nei quali è insorto il diabete.

• Liraglutide 2,4 e 3,0 mg induceva e manteneva un calo ponderale superiore a
  Orlistat (5,3 vs 2,3 kg)
• Liraglutide 1,2 mg si è dimostrata inferiore a Orlistat nell’indurre calo ponderale
  dopo un anno di trattamento
• Negli studi SCALE il farmaco è stato in genere ben tollerato e gli eventi avversi più
  frequenti sono stati nausea, vomito, diarrea e stipsi. Inoltre, si è osservato un
  aumento della frequenza cardiaca di 2-3 battiti al minuto, reversibile con la
  sospensione del trattamento, da attribuire verosimilmente alla presenza di
  recettori per il GLP-1 a livello del nodo seno-atriale.
• La sicurezza di Liraglutide è stata confermata anche dai risultati dello studio
  LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular
  Outcome Results).
• I pazienti diabetici, ad alto rischio cardiovascolare, trattati con Liraglutide hanno
  avuto una minore incidenza di eventi cardiovascolari e di morte per qualsiasi
  causa rispetto ai pazienti trattati con placebo

Bupropione /naltrexone

• Associazione di bupropione (un antidepressivo usato anche nella disuassuefazione dal fumo) e
  naltrexone (un antagonista dei recettori degli oppioidi, usato in clinica per il trattamento della
  dipendenza da oppioidi e da alcol
• Nel nucleo arcuato vi è una popolazione di neuroni che producono proopiomelanocortina dal
  quale viene liberato alfa MSH, un peptide che si lega ai recettori MC4-R (espressi nel nucleo
  ipotalamico laterale e nel tessuto adiposo) avviando una cascata di azioni che si traduce in un
  ridotto introito calorico e una maggiore spesa energetica. Si ipotizza che il naltrexone sia in grado
  di bloccare questo fenomeno favorendo, in tal modo, lo stimolo del bupropione sui neuroni POMC
  che determina una riduzione dell’assunzione di cibo. Infatti, la somministrazione contemporanea
  di bupropione e naltrexone produce un effetto stimolatorio sui neuroni POMC maggiore rispetto a
  quello che si determina con la somministrazione dei singoli farmaci, suggerendo quindi un’azione
  sinergica della loro combinazione

Bupropione/naltrexone

• L’efficacia dell’associazione è stata valutata in quattro studi di fase 3
  denominati Contrave Obesity Research (COR), che includevano
  pazienti obesi e in sovrappeso trattati per 56 settimane.
• L’efficacia della combinazione nell’indurre calo ponderale era
  maggiore del 4,8% rispetto al gruppo placebo (COR 1 study), anche se
  il tasso di abbandono è stato piuttosto elevato.
• Gli effetti collaterali maggiormente riscontrati sono stati nausea,
  stipsi, cefalea, vomito e vertigini.

Controindicazioni all’uso di Bupropione/naltrexone

• Pazienti per i quali sia nota una patologia tumorale del sistema nervoso centrale
• Pazienti in stato di astinenza da alcol o benzodiazepina
• Pazienti con anamnesi di disturbo bipolare
• Pazienti in trattamento con altri medicinali che contengano bupropione o naltrexone
• Pazienti con diagnosi attuale o pregressa di bulimia o anoressia nervosa
• Pazienti in fase di dipendenza da oppiacei cronici o antagonisti degli oppiacei (ad
  es. metadone) o pazienti in sindrome acuta di astinenza da oppiacei.
• Pazienti che ricevono somministrazione contemporanea di inibitori della
  monoaminossidasi (IMAO).
• Fra l’interruzione del trattamento con IMAO e l’inizio del trattamento con
  naltrexone/bupropione devono trascorrere almeno 14 giorni
• Pazienti con compromissione epatica severa Pazienti con insufficienza renale allo
  stadio terminale

Lorcaserina

• Agonista selettivo dei recettori 5-HT2C della serotonina, per il trattamento dell’eccesso ponderale
  in pazienti con BMI ≥30 kg/m2 o in pazienti con BMI ≥27 kg/m2 in presenza di complicanze.
• Nell’uomo i recettori 5-HT2C sono espressi in modo predominante nel sistema nervoso centrale
  (SNC), in modo particolare nell’ipotalamo, nel plesso corioideo, nell’ippocampo, nei gangli della
  base e sono deputati, oltre che al controllo dell’assunzione di cibo anche al controllo dell’umore e
  dei processi cognitivi. La stimolazione dei recettori 5-HT2C del nucleo arcuato dell’ipotalamo
  induce l’attivazione dei neuroni proopiomelanocortina (POMC) e CART (cocaine amphetamine
  regulated transcript).
• Tale attivazione determina l’inibizione dell’assunzione di cibo, oltre all’aumento della spesa
  energetica

LORCASERINA

• Negli studi condotti con lorcaserina verso placebo non si è
  evidenziato un aumentato rischio di insorgenza di valvulopatia (2,7%
  nel gruppo lorcaserina contro 2,6% nel gruppo placebo).
• Dopo un anno di trattamento la differenza di peso perso raggiungeva i
  3,0 Kg.
• Depressione e ideazione suicidaria non hanno avuto sostanziali
  differenze nei due gruppi, anche se nella pratica clinica quotidiana
  l’uso di questo farmaco impone cautela. In particolare se ne sconsiglia
  l’uso nei pazienti che assumono inibitori della ricaptazione di
  serotonina, inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori della
  ricaptazione di noradrenalina e serotonina, per la possibile insorgenza
  di sindrome serotoninergica.

Fentermina/ topiramato

• L’uso combinato di più farmaci con diverso meccanismo d’azione permette di
  ottenere un’azione sinergica utilizzando dosi inferiori dei singoli farmaci, con una
  riduzione del rischio di effetti collaterali
• Il farmaco, fra quelli in commercio, è quello che produce l’effetto più marcato
  sulla perdita di peso.
• Le formulazioni in commercio sono quindi fentermina – topiramato: 3,75/23 mg,
  7,5/46 mg, 15/92 mg.
• La fentermina riduce l’assunzione di cibo aumentando i livelli di catecolamine a
  livello delle sinapsi neuronali e conseguente stimolazione dei recettori β2-
  adrenergici a livello dell’area perifornicale dell’ipotalamo laterale e riduzione
  della sensazione di fame

Fentermina/topiramato

• Il topiramato è un monosaccaride correlato al fruttosio, utilizzato
  come antiepilettico e per la profilassi dell’emicrania.
• Si tratta di un debole inibitore dell’anidrasi carbonica, ma possiede
  meccanismi d’azione multipli, tra cui l’inibizione dei canali del sodio e
  del calcio voltaggio-dipendenti, una riduzione dell’eccitazione
  glutamatergica e una modulazione degli effetti dei recettori per
  l’acido gamma-aminobutirrico (GABA)

Fentermina/topiramato

• Nei due studi principali (EQUIP e CONQUER), il calo di peso ottenuto
  nei pazienti trattati è stato notevole, raggiungendo in coloro che
  avevano completato lo studio (completers) una media del 12,4%
  contro il 2,1% del placebo, mentre a due anni (lo studio SEQUEL) i due
  gruppi fentermina/topiramato 15/92 mg e 7,5/46 mg avevano perso
  mediamente il 10,5% e il 9,3% rispettivamente e il gruppo placebo
  l’1,8%

Fentermina/topiramato

• Un buon risultato è stato ottenuto con la dose media (7,5 mg di
  fentermina e 46mg di topiramato), dose che viene pertanto
  normalmentetale raccomandata.
• Nei pazienti obesi ipertesi si è verificata una riduzione dei valori
  pressori e un miglioramento del profilo lipidico rispetto al placebo.
• I pazienti con diabete, nei gruppi trattati col farmaco rispetto al
  placebo, ha ridotto la necessità di aumentare la dose giornaliera dei
  farmaci antidiabetici nel corso del tempo.
• Riduzione netta del rischio relativo di contrarre la malattia

Fentermina/topiramato

• Nessun soggetto ha mostrato sintomi di abuso o dipendenza dopo la
  sospensione del farmaco.
• In sintesi, gli eventi avversi riportati più frequentemente in seguito a
  trattamento con fentermina-topiramato sono stati: parestesia
  (17,0%), secchezza delle fauci (16,6%) e stipsi (15,1%).
• L’incidenza di parestesia, secchezza delle fauci, stipsi, disgeusia,
  insonnia, irritabilità e alopecia è risultata più alta nei gruppi in
  trattamento col farmaco rispetto al gruppo placebo e aumentata in
  modo dose-correlato

Semaglutide

Semaglutide pharmacology

 Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5
                                                                Obesity (2020) 28, 1050-1061

• Semaglutide is a long-acting GLP-1 analogue that mimics the effects of native GLP-1,
  which promotes WL by reducing energy intake, increasing satiety and satiation, and
  reducing hunger, as well as enhancing glycemic control Many GLP-1s have been approved
  for the treatment of T2D, but only liraglutide 3.0 mg daily has been approved for WM.
• Semaglutide is approved for treatment of diabetes at the dosage of ≤ 1.0 mg once
  weekly subcutaneously or in oral tablet form at a dosage of up to 14 mg (2,17-20).
• Current phase 3 trials are investigating semaglutide as a new GLP-1 analogue for the
  treatment of obesity because greater WL was observed with semaglutide than liraglutide
• In the phase 2 trial of semaglutide in adults with obesity, a 0.4-mg dose daily was well
  tolerated, and patients experienced a mean WL at week 52 from baseline of –13.8%
  compared with –7.8% for liraglutide 3.0 mg and –2.3% for placebo .

SGLT2 action

• In diet-induced obese rats treated with SGLT2 inhibitors, lipolysis and circulating ketone
  body levels are increased . In patients with T2D or with obesity without diabetes, SGLT2
  inhibitor-induced glycosuria lowers plasma glucose and insulin levels and raises fasting
  and post-meal glucagon concentrations. The reduction in the circulatory glucose
  concentration, together with the hormonal changes, results in mobilization of lipid
  storage . This leads to changes in energy substrate use, favoring the utilization of lipids
  for energy production . Under conditions of reduced portal insulin-to-glucagon ratio,
  lipolysis increases in adipose tissue and releases non-esterified fatty acids which are
  converted to ketone bodies in the liver through mitochondrial beta oxidation and
  ketogenesis resulting in a metabolic condition resembling a prolonged fast .

• Furthermore, SGLT2 inhibitors have been shown to reduce adipose tissue inflammation
  and to increase brown adipose tissue in rodent models Reduction of inflammation in
  adipose tissue would be especially important in obesity, as low-grade chronic
  inflammation in adipose tissue is an important mediator in the development of obesity-
  related complications, such as insulin resistance and T2

Emerging Role of SGLT-2 Inhibitors for the Treatment of Obesity
                                                                                            Drugs. 2019; 79(3): 219–230

                                          Effects of SGLT2 inhibition in combination with a drug that reduces food
                                          intake (e.g., GLP1-RA) on energy intake and energy expenditure and
                                          compensatory effects

Future Pharmacotherapy for Obesity: New Anti-obesity Drugs on the Horizon
                                                      Current Obesity Reports volume 7, pages147–161(2018)

• Recent Findings
• Though there are approved anti-obesity drugs available in the USA, newer drugs
  are now in the pipeline for development given the urgent need. This review
  focuses on anti-obesity drugs in the pipeline including centrally acting agents
  (setmelanotide, neuropeptide Y antagonist [velneperit], zonisamide-bupropion
  [Empatic], cannabinoid type-1 receptor blockers), gut hormones and incretin
  targets (new glucagon-like-peptide-1 [GLP-1] analogues [semaglutide and oral
  equivalents], amylin mimetics [davalintide, dual amylin and calcitonin receptor
  agonists], dual action GLP-1/glucagon receptor agonists [oxyntomodulin], triple
  agonists [tri-agonist 1706], peptide YY, leptin analogues [combination
  pramlintide-metreleptin]), and other novel targets (methionine aminopeptidase 2
  inhibitor [beloranib], lipase inhibitor [cetilistat], triple monoamine reuptake
  inhibitor [tesofensine], fibroblast growth factor), including anti-obesity vaccines
  (ghrelin, somatostatin, adenovirus36).

Grazie per
l’attenzione