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06/05/2010
Epidemie
Pandemie
i fl
influenza
Vaccinazioni
Modena 14 aprile 2010
Donato Greco
Il virus:
“Cattive notizie in un involucro
proteico”
Peter Medawer Nobel
“Un ricciolo di acido nucleico in una
pallina di muco”
J. Brilsaw
1
06/05/2010
Se siamo normalmente puliti
Abbiamo 100.000 batteri per cm2
Nel nostro apparato digerente lavorano
100
trilioni
ili i di microbi
i bi
100.000.000.000.000.000.000!!
Nel corpo umano ci sono circa
10 quadrilioni di cellule
ma
100 q
quadrilioni di batteri
100.000.000.000.000.000.000.000.000
Quanti quadriliardi di virus?
2
06/05/2010
I batteri ed i virus hanno vissuto
Almeno 3 miliardi di anni senza di noi
ma al contrario
non potremmo vivere un’ora senza di loro
La terra è il loro pianeta e noi la abitiamo
Perché loro ce lo consentono.
Dalla preistoria al medioevo
L’uomo cacciatore e raccoglitore della preistoria vive in piccoli gruppi
isolati ed in continuo movimento: non sono un “terreno fertile” per la
circolazione di agenti infettivi patogeni
6
3
06/05/2010
Dalla preistoria al medioevo
Circa 14.000 anni fà, nella
“mezzaluna fertile” inizia la
domiciliazione delle comunità
umane e quindi l’agricoltura e
l’allevamento di animali.
Gli “incontri” tra specie
microbiche ed uomo aumentano
considerevolmente fino allo
sviluppo di specie microbiche
“umanizzate”
7
L’ aumento delle popolazioni e
l’esaurimento della fertilità della
terra avviano grandi migrazioni di
popolazioni con :
Viaggi ovestÆest
•Guerre ovestÆest
•Agenti patogeni ovestÅest
8
4
06/05/2010
Dal medioevo ai giorni nostri
A partire dal XV secolo gli abitanti del continente
europeo iniziarono ad “esportare” vari agenti infettivi
in America, Australia, Africa.
La diffusione dei vari agenti infettivi tra popolazioni
immunologicamente “vergini” determinò, nell’arco di un
solo secolo, il decesso di migliaia di persone,
soprattutto per influenza, morbillo e vaiolo.
Il commercio di schiavi introdusse in America malaria e
febbre gialla.
9
Lo sviluppo epidemico
• La verginità immunologica delle popolazioni di recente
aggregazione rende possibili “epidemie”
epidemie :
• Un contagio si diffonde rapidamente in una
popolazione ed un numero consistente di individui si
ammala in un breve tempo.
• Si instaura un meccanismo periodico : ogni n. anni si
ricostruisce il serbatoio dei suscettibili e scoppia una
nuova ondata epidemica.
epidemica
10
5
06/05/2010
Dal medioevo ai giorni nostri
1330: grande epidemia di peste
Origine: India
Via di diffusione: vie commerciali
Paesi interessati: Astrakhan, regioni del Caucaso,
Azerbaijian, Costantinopoli, Impero bizantino, Egitto,
Siria Palestina
Siria,
Circa 25.000.000 di morti solo in Europa
Procopio, nel De Bello Persico, fornisce una descrizione della
sintomatologia:
“Avevano una febbre improvvisa, alcuni durante il sonno, altri
mentre camminavano ed altri mentre erano occupati, senza
riguardo a quale fosse l’attività”
Da allora l’Europa fu interessata da periodiche epidemie di peste
che, per un secolo, si ripresentavano ogni 10 anni.
Le epidemie di peste interessarono tutta l’Europa per 5 secoli
12
6
06/05/2010
Pandemics of influenza
Recorded human pandemic influenza
(early sub‐types inferred)
H2N2 H2N2
H1N1 H1N1
Pandemic
H3N8 H3N2 H1N1
1895 1905 1915 1925 1955 1965 1975 1985 1995 2005 2010 2015
1889 1900 1918 1957 1968 2009
Russian Old Hong Kong Spanish Asian Hong Kong Pandemic
influenza influenza influenza influenza influenza influenza
H2N2 H3N8 H1N1 H2N2 H3N2 H1N1
Recorded new avian influenzas H9* 1999
H5 1996
1997 2003
H7 1980 2002
1955 1965 1975 1985 1995 2005
14
Animated slide: Press space bar
7
06/05/2010
La storia delle pandemie
“I saw hundreds of young stalwart men in uniform coming
into the wards of the hospital. (Victor Vaughan,
generale medico dell’esercito)
15
La storia delle pandemie
16
8
06/05/2010
17
La storia delle pandemie
“Influenza Spagnola” – Le tappe
Campo militare di Fort Riley, Kansas, 11 marzo 1918: più di cento persone
lamentavano sintomi influenzali.
Alla fine della settimana 500 persone malate!!!!
Tra marzo ed aprile del 1918, sbarcano in Spagna circa 200.000 soldati americani:
nel maggio dello stesso anno in Spagna muoiono circa 80.000 persone.
pp
In America l’infezione si diffonde tra le truppe: campi
p militari di Hancok,, Lewis,,
Sherman, Fremont e molti altri.
Nel giugno del 1918 in Inghilterra vengono “notificati” più di 30.000 casi di influenza.
18
9
06/05/2010
Influenza aviaria
-immagini dalla Turchia-
D.G. Prevenzione Sanitaria – Ufficio Malattie Infettive e Profilassi Internazionale 19
1006/05/2010
1106/05/2010
Di che numeri parliamo ??
• Dal 5 al 20 % della popolazione
• Da 3 a 12 milioni di casi
• In meno di due mesi !!!
Quante complicanze ?
• Da 5000 ad 8000 decessi in eccesso
• Da 50mila ad un 100 mila ricoveri ospedalieri
• Da 1 a 8 milioni di visite mediche
• 5 giorni in media di assenza dal lavoro del
malato e, per i bimbi, di un suo genitore (da
15 a 50 milioni di giornate lavorative perse)
Sempre in due mesi !
1206/05/2010
Quali costi ?
• I morti non costano
• I malati (studio simg ) costano 35 € di spese
sanitarie
• L’assenza dal lavoro costa un centinaio di € al
giorno (media 4,5 gg)
• Insomma parecchi miliardi di euro in due mesi !
1306/05/2010
1406/05/2010
1506/05/2010
1606/05/2010
1706/05/2010
1806/05/2010
L’A/H1N1 swl : un epidemia bufala ?
• 250 decessi
• 2000 ricoveri in rianimazione
• 10.000 ospedalizzazioni
• Sei milioni di casi
• 25 milioni di giornate di lavoro perse ?
Quanto di questo sarebbe stato evitabile da una
vaccinazione ?
37
Cattive notizie !!
• Il virus è nuovo
• Colpisce I giovani e gli adulti
• Vi sono recettori specifici anche nelle basse
vie respiratorie
• Vi sono stati decessi in gravide
• Il 25% dei decessi in persone SENZA
comorbidità
1906/05/2010
Buone notizie !!
• Il virus è sensibile a Tamiflu e Relenza
• Provoca malattia moderata a bassa letalità
• Finora è geneticamente stabile
• E’ disponibile un vaccino sicuro ed efficace
Antivirali ?
• Accorciano la malattia di un giorno
• Utili se somministrati nelle prime 48h dei
sintomi
• Non più indicati per la profilassi
• Sono disponibili in buona quantità
gratuitamente e perifericamente
2006/05/2010
Pandemics of influenza
Recorded human pandemic influenza
(early sub‐types inferred)
H2N2 H2N2
H1N1 H1N1
Pandemic
H3N8 H3N2 H1N1
1895 1905 1915 1925 1955 1965 1975 1985 1995 2005 2010 2015
1889 1900 1918 1957 1968 2009
Russian Old Hong Kong Spanish Asian Hong Kong Pandemic
influenza influenza influenza influenza influenza influenza
H2N2 H3N8 H1N1 H2N2 H3N2 H1N1
Recorded new avian influenzas H9* 1999
H5 1997 2003
H7 1980 1996 2002
1955 1965 1975 1985 1995 2005
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Reproduced and adapted (2009) with permission of Dr Masato Tashiro, Director, Center for Influenza Virus Research,
National Institute of Infectious Diseases (NIID), Japan. Animated slide: Press space bar
I limiti del piano italiano
• Mancanza di una sperimentazione sul campo
• Limitata indipendenza della componente tecnica dalla
competenza politica
• Assenza di una chiara definizione della “catena di comando”
distribuita in più corpi dello Stato e delle regioni.
• Presenza di diversi interlocutori sanitari con diverse modalità
di partecipazione (es.MMG e Pediatri)
• Carenza di chiare indicazioni sulla comunicazione.
• Limitato coinvolgimento delle istituzioni non sanitarie del
paese.
2106/05/2010
Alcune azioni Centrali pre‐pandemia
• Rinforzo della sorveglianza epidemiologica e
virologica
i l i (1 (1,5
5 M€)
• Contratti di prelazione per l’acquisto di vaccini
pandemici (5 M€)
• Acquisto di piccola scorta (150 mila dosi)di
prototipo di vaccino H5N1
• Acquisto di 40 milioni di dosi di antivirali.
ACQUISTO VACCINI
• DELLE 3 DITTE CON CONTRATTO DI PRELAZIONE SOLO UNA HA PRODOTTO
E REGISTRATO IL VACCINO PANDEMICO (Novartis, nel 2007).
• La quantità necessaria è stimata dal numero di persone nelle categoried di
popolazione a rischio, nei servizi essenziali, e nella proporzione di
popolazione sana giovane che avrebbe limitato la circolazione del virus
(dai modelli matematici fino ad un totale del 40%)
• Il prezzo è simile al prezzo del vaccino stagionale.
• Ad oggi almeno 15 vaccini pandemici sono stati registrati nel mondo.
2206/05/2010
La tabella degli “altri”
Sistematicamente le ditte farmaceutiche si presentano
alle autorità politiche di un paese con la “tabella
tabella
degli altri”
Aquisti : Francia nn milioni
UK : mm milioni
USA : uno scatafascio !
Belgio : tantissimi
………………………….
e l’Italia ? Figli di un Dio minore ???
Maggon, Krishan; Djelouat, Salim; Jenkins, Garry; Lahaye, Patrick.
Influenza ( 2009 H1N1 ) Vaccine Market:Influenza, 2009 H1N1, Pandmic,
Seasonal, Vaccine, Adjuvants, Preservative, Global Market [Internet].
Versione 183. Knol. 2009 dic 11. Available at:
http://knol.google.com/k/krishan-maggon/influenza-2009-h1n1-vaccine-
market/3fy5eowy8suq3/79.
2306/05/2010
Pandemic Influenza (2009 H1N1) Vaccine Orders
Country Doses Ordered million Market Value $ million
USA 251 3750
UK 132 1980
France 94 1500
China* 65 650
Japan 53 840
Germany 50 900
Canada 50 800
Italy 48/24 765/184.8
Spain 37 590
Netherlands 34 540
Portugal 28 440
Greece 24 380
Australia 21 340
Hungary 20 320
Sweden 18 290
Switzerland 13 210
South Korea 13 210
Belgium 12 190
Italy 24 184.8
Cose che non sembravano necessarie
• Ricorso alla legge di protezione civile per gli acquisti
• S
Segretezza
t d
deii contratti
t tti
• Responsabilità allo Stato degli effetti collaterali
• Penali per lo Stato ma non per l’azienda
• Contratto di acquisto in blocco
• Non p previsione di condizioni di rescissione da pparte
dell’acquirente
2406/05/2010
Illusioni non infondate
• Entusiastica accettazione in tempi brevi dell’offerta di
vaccinazione a fasce di popolazione mai contattata
precedentemente
• Buon funzionamento della macchina organizzativa in
assenza di una capillare e convincente
comunicazione
• Immediata attuazione di raccomandazioni variabili di
settimana in settimana circa il target prioritario da
vaccinare (essenziuali, anziani, a rischio etc)
• Messaggi molto tranquillizzanti (Topo Gigio)
avrebbero promosso la vaccinazione
Problemi organizzativi
• Frattura del rapporto concertato Stato‐Regioni
• Eliminazione di commissioni tecniche di
consulenza al Ministero
• Tardiva ed incompleta concertazione con I
medici di famiglia
• Lentezza nella comunicazione dei primi dati su
efficacia e sicurezza dei vaccini
2506/05/2010
2606/05/2010
Niente baci ed abbracci ?
• Il 95% dei contagi flu avviene per via
respiratoria
• Laa trasmissione per contatto indiretto è
evenienza rara frutto di varie combinazioni
• emissione di cellule infette con la tosse sulla mano,
• trasporto di cellule dalla mano su un oggetto
• Sopravvivenza delle cellule sull’oggetto
• Raccolta delle cellule dalla mano di un suscettibile
• Aereosolizzazione del raccolto ed inalazione nel suscettibile
• Sfregarsi gli occhi !
2706/05/2010
Lo zaino scolastico
Libri e quaderni
Telefonino
Merendina
Gel disinfettante
Ma….. Mettiamoci una bella MELA !!
2806/05/2010
un pò d’educazione !!
• Non tossiamo in faccia al prossimo
• Laviamoci spesso le mani
• Stiamocene a casa se ammalati
• Niente mascherine inutili e scortesi
• Spegniamo il panico !!!!
La vaccinazione
VACCINI
VACCINAZIONI58
INFLUENZA
2906/05/2010
Storia delle vaccinazioni in Italia
Variolizzazione > vaccinazione antivaiolosa (1798):
•ambienti ecclesiastici e conservatori: contrari
•Illuminismo e post
post--rivoluzione francese: favorevoli
Introduzione della vaccinazione (1799) nella Repubblica Cisalpina,
poi Regno d’Italia, primo “programma vaccinale” controllato dallo
Stato
In contrapposizione, ostacoli alla vaccinazione nel Papato
59
La storia dei vaccini in breve
Empirismo Concetto Progresso tecnico Biotecnologia
Imm. cellulare (Metchnikof) Attenuazione tossine Colture cellulari
Imm attiva et passiva (Erhlich)
(Erhlich Colture su uova embrionate Purificazione antigenica (PS)
Ricombinazioone genetica
Riassortimento
asso t e to genetico
ge et co
Pertosse acellulare
Estratti, mucosse, croste vaccinali
Rosolia, parotite
Epatite A e B
Colera Tetano Hib + Hib Coniugato
Cina, India, Paesi arabi
Tifo Difterite Pneumo PS et
Peste Flu Pneumo coniugato
Rabbia F gialla Meningo HPV
(Pasteur)
(Pasteur Pertosse Tifo Vi
Rotavirus
Vaiolo Varicella
(Jenner) Morbillo
HZ
Polio
1798 1885 1900 1945 2007
60
3006/05/2010
Vantaggi a livello sanitario ed economico del “sistema”
vaccini
Raccomandazioni ufficiali
Copertura
Individuo vaccinale
Impatto sullaSanità
Impatto sulla Sanità Pubb.
Pubblica
Ricoveri
Cure mediche
Complicazioni in fase acuta
Sequele permanenti
Recrudescenze ed epidemie
Costi indiretti
Vaccinazione
Impatto economico
61
Origine biologica e produzione biofarmaceutica dei vaccini
Controllo qualità:il 70 % del
totale dei processi produttivi
Produzione: 1 persona su 3 è
occupata nel controllo qualità
Sono necessari oltre 50 test di
controllo per la produzione di un
solo lotto di vaccini
Controllo di sterilità: ≥ 14 giorni
62
3106/05/2010
Componenti dei vaccini inattivati
63
Il vaccino
determina la
comparsa di
cellule della
memoria negli
umani
64
3206/05/2010
Regolazione delle risposte Th1 Th2 e TR1
65
ragioni per vaccinare
* beneficio diretto per singolo individuo
* beneficio diretto per gruppo
particolare
* parte di una attività di controllo più
ampia rivolta
l all’intera
ll’ popolazione
l
66
3306/05/2010
ragioni ulteriori per vaccinare (i richiami)
* rinforzare un’immunità declinante
* catch up
* potenziare le attività di controllo o di
eliminazione di una malattia
* combattere un rischio specifico
67
Obiettivi degli interventi di
vaccinazione
9Eradicazione
della malattia
9Eliminazione
bersaglio
9Controllo
D.G. Prevenzione Sanitaria – Ufficio Malattie Infettive e Profilassi Internazionale
68
3406/05/2010
“con l’eccezione dell’acqua potabile
nessun altro
l strumento, neppure gli
li
antibiotici, ha avuto un maggiore
effetto sulla riduzione della mortalità e
la crescita della popolazione” (Plotkin &
Plotkin, 1994)
69
I vaccini Pandemici
3506/05/2010
I vaccini influenzali A/H1N1
“pandemici”
• Ceppo seme consegnato l’11 giugno 2009
• Produzione su uova embrionate
• Prodotte molte centinaia di milioni di dosi
• Registrazioni ottenute : sett‐dic 2009
• Risultati clinici pubblicati : Nov 2009 –gen
2010
I vaccini influenzali A/H1N1 “pandemici”:
un elenco in crescita
N Nome Ditta Coltura Metodo Adiuvante Dose
1 Focetria Novartis Uova Gene MF50 o 0 7,5
MDCK cells technology
2 Pandemix Glaxo Uova Split ASO3 o 0 3,75‐7,5
3 Hualan Cina Uova split Alum o 0 30‐15‐7,5
4 CSL USA Uova Split 0 15‐30
Australia
5 Sanofi Uova Split 0 15
Pasteur
6 Vaccino Medimmune uova Vivo 0 10°7 virus
intranasale attenuato
7 Celvapan Baxter Vero cells Intero 0 7,5
ucciso
3606/05/2010
I vaccini influenzali A/H1N1 “pandemici”:
produzioni nazionali
Nome Produttore Paese
Fluval P Omninvest Ungheria
Panenza Sanofi Pasteur Francia
Panvax CSL Germania
Cantgrip Catacuzigno Romania
Celtura Novartis Svizzera‐Germania
3706/05/2010
Come sono prodotti I vaccini influenzali
A/H1N1 “pandemici”
• Ceppo seme ricevuto dall’OMS
• Coltivazione su allantoide di uova di pollo embrionate
• Harvest del virus
• Separazione in gradiente di saccarosio
• Inattivazione con (formaldeide, betapropriolactone et al.)
• Frammentazione (split) chimica
• Purificazione
• Sospensione ed additivi
Medodi uguali alla produzione stagionale
Risultati clinici del Focetria in ultra 60 enni : HI a
22 gg da una dose da 7,5
• Tasso di sieroprotezione: 72% (richesto EMEA : 60%)
• Rapporto della Media geometrica : 4% (richiesto 2)
• Sieroconversione + aumento significativo : 43% ( richiesto
+30)
• Sieroconversione in soggetti già con anticorpi : 65%
• Sieroconversione in precedentemente vaccinati : 70%
• Sieroconversione
Si i (18
(18‐60
60 anni)
i) in
i maii vaccinati
i i : 82%
3806/05/2010
Risultati clinici del Focetria in 18‐60 enni :
Mironeutralizzazione MN a 22 gg da una dose da 7,5
Aumento del titolo di 4 volte :
• Adulti 18‐60 95%
• Oltre 60 74%
in soggetti già con anticorpi :
• Adulti 18‐60 98%
• Oltre 60 79%
Risultati clinici del Focetria in bambini 3‐17 enni :
Sieroconversione HI a 22 gg da una dose da 7,5
% sieroconversione 3‐8 anni 9‐17 anni
HI
Adiuvato 92 98
Non Adiuvato 72 96
3906/05/2010
Sicurezza del Focetria : effetti attivamente
ricercati a 22 gg. Da una dose di 7,5
Età media 40 66
Reazioni Locali 55% 28%
Reazioni sistemiche 49% 33%
Altri effetti collaterali 27% 25%
Effetti collaterali possibili o 17% 7%
probabili
Nei bambini 3‐8 anni 9‐17 anni
Locali 47% 70%
sistemiche 55% 45%
Sicurezza del Focetria : effetti notificati
all’AIFA Ott‐dic 2009
• Su 820 mila dosi somministrate, 891
segnalazioni
l i i : 1 per mille.
ill
• Su 22 mila gestanti : 19
• 105 su 150 mila bimbi > 11 anni
gravità :
Non gravi : 762 (85,5%): 0,9 per mille
Non definite : 68 (7,6%) :
Gravi : 59 (6,6%) : 0,07 per mille
4006/05/2010
Sicurezza del Focetria : l’adiuvante MF59 :
Squalene
• Grasso naturale precursore del colesterolo
• Ne mangiamo 25 grammi algiorno !
• Presente naturalmente nel nostro organismo
• Attiva le cellule dendridiche
• Usato in vaccini influenzali dal 1997
• Oltre 45 milioni di dosi somministrate
• Effetti collaterali non diversi dai vaccini senza
MF 59
Sicurezza del Focetria : il Thiomersale
• Presente in tracce nelle confezioni multidose
• In forma di Etil Mercurio che non si accumula
nell’organismo ma viene metabolizzato ed
eliminato
• Numerosi studi decennali, anche italiani,
hanno escluso qualsiasi associazione con
patologie
4106/05/2010
Sicurezza del Focetria : la contemporanea
vaccinazione con vaccino stagionale : tassi di
sieroconversione HI
Focetria+ stagionale Focetria senza stagionale Focetria+ stagionale nella
stessa seduta
94% 89% 99%
Risultati clinici del Pandemix glaxo in 18‐60
enni : HI a 22 gg da una dose da 7,5 mcrg
Tipo % sieroconversione
HI
La precedente
L d t storia
t i di
Adiuvato 5,25 mcrg 98,2 vaccinazione antinfluenzale
è ininfluente
Non Adiuvato 21 95
mcgr
Reazioni avverse a Adiuvato Non adiuvato
22 gg da una
singola dose
locali 89% 59%
sistemiche 41% 27%
4206/05/2010
Il vaccino 2010‐11
A/California/7/2009 (H1N1)‐like virus;
A/Perth/16/2009 (H3N2)‐like virus;*
B/Brisbane/60/2008‐like virus.
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