"La Sindrome del Bambino Azzurro": Metaemoglobinemia acquisita da Intossicazione da nitrati - Simeup
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“La Sindrome del Bambino Azzurro”:
Società Italiana
di Medicina Metaemoglobinemia acquisita da Intossicazione
di Emergenza da nitrati
ed Urgenza Eduardo Ponticiello, Angela Mauro, Thaililia Gagliardo
Pediatrica aprile 2020 Dipartimento di Emergenze Pediatriche AORN
Santobono-Pausilipon Napoli
CASO CLINICO: Alberto, di anni 9. giunge alle ore 23:30 del 8/4/2020 in
Pronto Soccorso per sincope di breve durata e comparsa di cianosi labiale ed
ungueale agli arti superiori ed inferiori. I parametri all’accettazione risultano:
Saturazione di Ossigeno 93% in aria ambiente, frequenza cardiaca 95 bpm,
frequenza respiratoria 28/min. Viene attribuito codice di priorità giallo ed
inviato nel box pediatrico. L’esame obiettivo rileva presenza di cianosi labiale
ed ungueale, ma risulta negativo per patologie respiratorie. Viene praticata
altresì visita cardiologica con ECG ed ecocardiografia risultate anch’esse
negative. Ad una più approfondita anamnesi si rileva che il piccolo paziente
aveva consumato a cena degli spinaci e pertanto nel sospetto clinico di
metaemoglobinemia acquisita da nitrati, viene praticato dosaggio della MetaHb
con coossimetro multifrequenza, rilevando un valore di 9.9%, confermato poi
con dosaggio su sangue arterioso con valore di 10%. Il piccolo ha quindi
praticato terapia antidotica con Blu di metilene, con progressivo miglioramento
clinico e dei valori di MetaHb ritornati già dopo 2 ore a valori fisiologici.
DISCUSSIONE: La Metaemoglobinemia (MetHb) consiste nell’accumulo di
emoglobina contenente ferro ferrico. L’emoglobina fissa l’ossigeno per poi
cederlo ai tessuti e rimuovere l’anidride carbonica quando l’atomo di ferro
dell’eme è nello stato ferroso (Fe++); se è allo stato ferrico (Fe+++) non può
svolgere il suo ruolo di trasportatore, variando la curva di dissociazione con
(1)
conseguente ipossiemia . L’incidenza di tale condizione, risulta essere, nelle
casistiche europee disponibili in letteratura, tra 1.17% e 3.26 %.La forma
acquisita è la forma più comune di metaemoglobinemia e si verifica in seguito
all’esposizione ad agenti ossidanti. L’intossicazione acuta da agenti
metaemoglobinizzanti si può realizzare con diverse tipologie di esposizione:
per ingestione (nitrati,farmaci), per contatto cutaneo o mucosale (anilina,
anestetici locali), o per inalazione (nitriti,anestetici). Condizioni che possono
concorrere al determinismo sono altresì rappresentati dalla diarrea e
dall’acidosi metabolica.
Gli agenti metaemoglobinizzanti possono esplicare la propria azione mediante
diversi meccanismi:
Ossidazione diretta,
Ossidazione indiretta,
Attivazione metabolica.Società Italiana Gli ossidanti diretti come la benzocaina, la prilocaina, ed i nitriti aromatici
di Medicina hanno azione diretta sull’Hb. I nitrati, invece, sono potenti agenti riducenti che
di Emergenza ossidano indirettamente l’Hb generando superossido, radicali liberi
ed Urgenza dell’ossigeno, perossido d’idrogeno, specie altamente reattive che ossidano
Pediatrica l’Hb a MetHb. Spesso i metaboliti dei farmaci e non i farmaci veri e propri sono
gli agenti causativi (es. l’anilina viene metabolizzata a fenilidrossilamina che,
come i nitriti, reagisce con l’ossigeno formando radicali liberi e quindi MetHb).
La fonte più comune di nitrati è rappresentata da:
Acque generalmente raccolte in pozzi rurali, contaminate da fertilizzanti
Vegetali ad alto contenuto di nitrati (carote,zucchine, spinaci, barbabietole)
conservati, trasportati o confezionati in modo inadeguato successivamente
utilizzati per la preparazione di pasti in particolare nell’epoca del divezzo.
Dopo l’ingestione i nitrati sono convertiti in nitriti da microrganismi fecali,
rapidamente assorbiti dall’intestino per diffusione passiva, raggiungendo la
circolazione sistemica senza sottoporsi al metabolismo di primo passaggio
epatico.
I nitriti, come illustrato in precedenza, ossidano il Fe dell’Hb con conseguente
passaggio dallo stato ferroso a quello ferrico.
La Metaemoglobinemia si può realizzare in qualsiasi fascia d’età, ma maggior
frequenza si rileva in lattanti di età inferiore ai 6 mesi. I motivi di maggiore
incidenza in tale epoca sono conseguenti al fatto che il pH gastrico dei
neonati, più elevato che in altre epoche dell’età evolutiva, rappresenta un
fattore favorente la proliferazione della flora batterica intestinale che trasforma
i nitrati in nitriti ed inoltre l’emoglobina, forma predominante nei primi mesi di
vita, si ossida più facilmente a MetHb. Inoltre l’attività del sistema enzimatico di
riduzione (citocromo b5 MetHb reduttasi) deputato alla riconversione della
MetHb ad Hb è immaturo e quindi notevolmente ridotto nei lattanti. Oltre a ciò,
uno studio prospettico ha dimostrato che il 64%dei bambini di età inferiore ai 6
mesi e con diarrea da più di 24 h presentavano livelli patologici di methb . Il
30% dei pazienti con metaemoglobinemia presentava cianosi,ed il 12%
praticava terapia con blu di metilene. La patogenesi della metaemoglobinemia
associata alla diarrea resta ancora poco chiara. Uno studio recente ha
dimostrato che il 22% dei bambini con diarrea e metaemoglobinemia
mostravano colture fecali positive per batteri patogeni potenzialmente
produttori di nitriti; altri meccanismi ipotizzati sono stati riconducibili
all’immaturità dei sistemi enzimatici di riduzione ed ai peculiari valori del pH
gastrico.I neonati che sviluppano metaemoglobinemia in corso di diarrea
Società Italiana generalmente presentano alvo dispeptico da più di 7 giorni ed un peso
di Medicina corporeo pari o inferiore al 10 percentile; presentano un colorito grigio -
di Emergenza ardesia erroneamente attribuito ad una cattiva perfusione secondaria al
ed Urgenza loro stato di shock ed acidosi ipercloremica.
Il grado di acidosi non è direttamente correlato ai livelli di metHb.
Pediatrica
La sintomatologia dipende dai livelli di metHb, dalla velocità con la quale si
forma, dall’età del paziente, da eventuali comorbilità presenti (patologie
cardiache, respiratorie, stati anemici gravi). Il sintomo caratteristico è
l’insorgenza acuta e progressiva della cianosi, caratteristica colorazione
bluastra della cute localizzata soprattutto al viso (labbra, zigomi, orecchie)
e alle estremità, che è motivo di definizione della metaemoglobinemia
nell’accezione comune di “Sindrome del Bambino Azzurro”. Tale
manifestazione compare per valori di metHb del 15-20%. La cianosi in
corso di metaemoglobinemia è caratteristica, in quanto non si modifica con
ossigeno-terapia e tipicamente si presenta in un paziente non dispnoico, al
contrario di quanto si realizza in corso di patologie respiratorie e cardiache.
Tale tipica sintomatologia è altresì spesso definita come “sindrome
assurda” per l’assenza di patologie respiratorie o cardiache che più
frequentemente sono responsabili della comparsa di cianosi. Altro
elemento peculiare è l’aspetto del sangue al prelievo venoso con una
caratteristica colorazione marrone-cioccolato.
Per valori di metHb >20% gli altri sintomi descritti comprendono:
Ansia
Cefalea
Tachicardia.
Livelli di MetHb compresi tra il 30 e 50% determinano interessamento del
SNC con sintomi quali alterazioni dello stato di coscienza, vertigini e ad
affaticamento oltre che innalzamento della frequenza cardiaca e
respiratoria.
Per valori di metHb compresi tra il 50 e 70% si manifestano:
Aritmie
Convulsioni
Acidosi
mentre valori di metHb >al 70% portano all’exitus.
Le condizioni con cui la metaemoglobinemia entra in diagnosi differenziale,
ed in particolar modo nel lattante, sono rappresentate da:
Cardiopatie congenite cianogene con shunt dx-sin. In tali condizioni la
somministrazione di ossigeno supplementare determina una bassa
pressione parziale dell’ossigeno e una bassa saturazione
dell’ossigeno; tipica invece della metaemoglobinemia è il rilievo di
un’alta pressione parziale dell’ossigeno, nonostante la presenza dicianosi e di contro valori di saturazione d’ossigeno
Società Italiana sostanzialmente nella norma.
di Medicina Patologie delle vie aeree che comportano distress respiratorio. In
di Emergenza questi casi la cianosi si giova della supplementazione di ossigeno.
ed Urgenza Sulfemoglobina (SHb): è dovuta all’incorporazione di una molecola
Pediatrica di zolfo nel gruppo eme. Molti farmaci in particolare sulfonamide e
fenacetina, possono causare anche SHb; tuttavia questa
condizione è ancor meno comune della metemoglobinemia, i
sintomi sono ancora più sfumati ed è tipica la mancata risposta alla
terapia con il blu di metilene. La diagnosi di tale rara condizione si
fonda sull’esecuzione del “test al cianuro di potassio” che permette
di distinguere la Shb dalla Methb: dopo l’aggiunta di alcune gocce
di cianuro di potassio sul sangue posto su di una carta filtro, il
sangue con metHb diventa rosso vivo , quello contenente Shb
resta marone scuro.
Il sospetto diagnostico si fonda su:
1. Anamnesi: insorgenza della sintomatologia in relazione al pasto o
eventuale somministrazione di farmaci
2. Sintomatologia tipica: cianosi persistente e non responsiva
all’ossigeno-terapia, tachipnea e classico aspetto del sangue color
“cioccolato”
La diagnosi di conferma si basa, invece, su:
1. Dosaggio della metHb nel sangue
2. CO-OSSIMETRIA
3. Presenza del “gap di saturazione”
4. Positività del test di kronenberg
Test utilizzati nella diagnosi di conferma
Il test di Kronenberg consiste nel porre alcune gocce di sangue su di una
carta filtro ed agitarla in aria ambiente, in presenza quindi di ossigeno. Il
colore del sangue resterà marrone-scuro in presenza di
metemoglobinemia, mentre virerà verso il rosso brillante in sua assenza.
Il “GAP DI SATURAZIONE “consiste nella differenza tra volere della
saturazione rilevata dai pulsiossimetri standard falsamente più alta del
valore atteso in relazione al dato clinico e la saturazione rilevata mediante
emogasanalisi. Un gap di saturazione > del 5% è considerato un indizio
significativo per la diagnosi di metemoglobinemia.
I metodi spettrofotometrici di analisi si basano sul principio che
l’assorbanza della luce è proporzionale alla concentrazione del soluto.
L’assorbanza viene misurata mediante la rilevazione dell’intensità con cui
la luce di una specifica lunghezza d’onda attraversa un mezzo.Società Italiana Il pulsiossimetro standard è un semplice metodo spettrofotometrico che
di Medicina misura in maniera non invasiva e continua la saturazione dell’ossigeno,
espressa come valore percentuale, utilizzando due lunghezze d’onda della
di Emergenza
luce emessa da due diodi, 660 e 940 nm, che attraversano i tessuti e
ed Urgenza
vengono rilevate da un fotorilevatore, misurando cosi due sole tipoloigie di
Pediatrica
Hb (ossiHb e deossiHb ). L’ossiHb e la deossiHb assorbono, infatti,
rispettivamente la luce a 660 e 940 nm e, il rapporto tra queste due Hb e
l’Hb totale fornisce il valore della saturazione.
Qualsiasi sostanza, però, presente nel sangue che assorbe la luce della
stessa lunghezza d’onda prodotta dal LED può potenzialmente alterare
l’intensità della luce percepita dal fotorilevatore ,fornendo valori di
saturimetria dell’ossigeno non precisi. Poiché la MetHb assorbe la luce ad
entrambe le lunghezza d’onda di 660 e 940 nm, la saturazione misurata dai
normali pulsiossimetri risulterà falsamente più alta rispetto al valore reale.
In conclusione in presenza di disHb il pulsiossimetro convenzionale rileverà
valori della saturimetria di ossigeno nei limiti della norma, con la tipica
discrepanza tra la cianosi e il valore atteso di saturazione dell’Ossigeno.
Nel 2005 la MASIMO CORP. annuncia lo sviluppo della “tecnologia
rainbow arcobaleno”; nascono così i primi pulsiossimetri che misurano
l’assorbimento della luce a 4 o più lunghezze d’onda, corrispondente alla
specifica caratteristica di assorbanza dei derivati dell’Hb : 600 nm la COHb;
631 nm la MetHb ; 660 nm la deossiHb ; 940 nm l’ossiHb.
I modelli attuali di CO-ossimetri misurano l’assorbanza e multiple
lunghezze d’onda (128); le lunghezze d’onda aggiuntive migliorano
l’accuratezza dello spettro, minimizzando o eliminando le sostanze
interferenti e segnalano in modo più affidabile la presenza delle disHb.
La Terapia Antidotica
Il blu di metilene è un composto organico di colore blu-verde che, insieme
al NADPH funge da cofattore per l’enzima NADPH metHb reduttasi , che
contribuisce, per una piccola quota, alla riduzione della metHb in condizioni
fisiologiche.
Il blu di metilene agisce accettando un elettrone dal NADPH e, nella sua
nuova forma, il blu di leucometilene, agisce riducendo il ferro eritrocitario
dallo stato ferrico a ferroso.
Le Linee Guida prevedono l’impiego della terapia antidotica con blu di
metilene:
Nei pazienti sintomatici con livelli di metHb> 20%
Nei pazienti asintomatici con livelli di metHb> 30%
Nei pazienti sintomatici con bassi livelli di metHb, ma in presenza di
comorbilità. Nei pazienti con manifestazioni cliniche fortemente suggestive di
metaemoglobinemia anche in assenza di rilievo laboratoristico dei
Società Italiana livelli di MetHb.
di Medicina Il blu di metilene deve essere somministrato alla dose di 1-2 mg/kg per
di Emergenza via e.v. in 5 minuti.
ed Urgenza L’effetto massimo si verifica rapidamente in 30 min. Dosi supplementari
Pediatrica possono essere somministrate dopo 1 ora se la risposta è inadeguata
fino ad un massimo di 7 mg/kg.
Questo antidoto può essere somministrato anche per via orale, ma
l’assorbimento è molto incostante, con variabilità oscillante dal 53% al
97%, l’escrezione del blu di metilene è intestinale per cui può conferire
alle feci un colore verdastro.
Il blu di metilene deve essere utilizzato con cautela perché non scevro
da rischi; gli effetti collaterali sono rappresentati da ipertensione
sistemica e polmonare (che derivano dalla sua capacità di inibire la
guanilatociclasicon conseguente inibizione della vasodilatazione
mediata dall’ossido nitrico), irrequietezza,tremori nausea, vomito,
dispnea, anafilassi.
Esso risulta inefficace nei pazienti con deficit di G6PD, in quanto
quest’ultimo è indispensabile per l’attività del NADPH reduttasi.
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