LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi

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LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi
LA MALATTIA
                CELIACA
           IN MEDICINA
              GENERALE
                Coordinamento Scientifico
                        Umberto Volta
                          Enzo Ubaldi

PACINI
EDITORE
MEDICINA
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi
© Copyright 2009 by Pacini Editore S.p.A. – Pisa

ISBN 978-88-6315-168-8

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LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi
INDICE

Prefazione
U. Volta, E. Cardi, C. Cricelli, E. Ubaldi                                        pag.    5

LA CELIACHIA IN MEDICINA GENERALE
L’iceberg sta emergendo
E. Ubaldi                                                                          »      7

QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA?
Presentazione clinica in età pediatrica
R. Auricchio, R. Troncone                                                          »     10
Presentazione clinica nell’adulto
M.T. Bardella                                                                      »     13

LA DIAGNOSI
La sierologia: utilità e significato dei test anticorpali
U. Volta                                                                           »     16
Genetica della celiachia
L. Greco, M.C. Mazzilli                                                            »     20
La biopsia duodenale: è ancora il “gold standard” per la diagnosi di celiachia?
V. Villanacci, S. Manenti, E. Drera                                                »     25

LA STRATEGIA DI “CASE FINDING” IN MEDICINA GENERALE
Dove cercare la celiachia
A. Bozzani                                                                         »     32

IL PROTOCOLLO PER LA DIAGNOSI
Come incrementare e verificare le diagnosi
A. Calabrò                                                                         »     37

IL PROTOCOLLO PER IL FOLLOW-UP
Timing e modalità dei controlli
U. Volta                                                                           »     40

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LA   MALATTIA CELIACA IN   MEDICINA GENERALE

LE COMPLICANZE NEOPLASTICHE E NON NEOPLASTICHE
Quando sospettarle e come diagnosticarle
G.R. Corazza, A. Di Sabatino, L. Rovedatti, F. Vidali                            »   43

LA DIETA AGLUTINATA
Come impostarla e seguirla correttamente
B. Malamisura, G. Guariso                                                        »   47

I FARMACI E LA CELIACHIA
Quando vanno utilizzati ed il problema del glutine come eccipiente
I. De Vitis, R. Urgesi                                                           »   51

TERAPIE DELLA MALATTIA CELIACA
Alternative alla dieta priva di glutine
A. Fasano                                                                        »   54

PREVENZIONE DELLA CELIACHIA
Importanza dell’epoca di introduzione del glutine ed altri fattori rilevanti
C. Catassi, G. Iacono                                                            »   59

GLI ASPETTI LEGISLATIVI DELLA CELIACHIA IN ITALIA
E. Tosi, C. Pilo                                                                 »   61

LA FONDAZIONE CELIACHIA
La ricerca AIC: dalla sua nascita ad oggi
A. Pucci                                                                         »   63

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LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi
PREFAZIONE

Questo volume nasce dalla stretta collabora-             medicina generale hanno rivolto all’intolleran-
zione che si è instaurata negli ultimi anni fra          za al glutine, ma purtroppo l’iceberg della
l’Associazione Italiana Celiachia (AIC) e la             celiachia rimane in gran parte ancora som-
Società Italiana di Medicina Generale (SIMG)             merso con meno di 100.000 pazienti dia-
al fine di sensibilizzare i medici di medicina            gnosticati a fronte degli oltre 500.000 attesi
generale verso la diagnosi di celiachia.                 nella popolazione italiana. Questo significa
Grazie ai grandi progressi compiuti sia nel set-         che all’inizio del terzo millennio nel nostro
tore della ricerca di base che sul piano clinico         Paese solo 1 celiaco su 5 è stato al momento
il miglioramento della conoscenza di questa              identificato.
intolleranza alimentare ha consentito di ridise-         Purtroppo ci troviamo spesso ancora di fron-
gnarne la storia naturale.                               te a diagnosi tardive dopo anni ed anni di
La celiachia ha già da tempo cambiato faccia             sofferenze da parte dei pazienti che a causa
e non è più identificabile in quella sindrome da          del ritardo diagnostico sono esposti al rischio
severo malassorbimento che portava i pazienti            di sviluppare patologie autoimmuni e compli-
a quadri di severa compromissione dello stato            canze severe quali la celiachia refrattaria ed il
di nutrizione e delle condizioni generali. Da            linfoma intestinale.
malattia rara e limitata alla prima infanzia si è        La prima finalità di questo volume è pertanto
trasformata in pochi anni in una condizione di           quella di favorire la diagnosi precoce della
frequente riscontro, con possibile insorgenza            celiachia, diffondendo nella classe medica la
in ogni età della vita, inclusa quella geriatrica,       conoscenza di questa intolleranza alimentare
a volte diagnosticata in soggetti con sintomi            che può presentarsi con sintomi diversi da pa-
appena sfumati o del tutto asintomatici sul pia-         ziente a paziente, con quadri clinici caratteriz-
no clinico. Oggi sappiamo che non si nasce               zati da sintomi gastrointestinali ed extraintesti-
“celiaci”, ma con la predisposizione genetica            nali quanto mai vari.
alla celiachia, condizione che potrà sviluppar-          Oggi possiamo affermare con assoluta sicu-
si in qualsiasi età della vita per l’intervento di       rezza che i celiaci con il classico quadro di
co-fattori ambientali in grado di scatenarne l’in-       malassorbimento intestinale, caratterizzato da
sorgenza (stress, infezioni, gravidanza ed altri         diarrea e perdita di peso, sono sempre più
fattori ancora non noti).                                rari ad osservarsi, mentre predominano fra i
Negli ultimi anni il numero delle diagnosi è             sintomi di presentazione la stipsi ostinata, i
letteralmente raddoppiato proprio grazie alla            dolori addominali, l’anemia sideropenica e
sempre maggior attenzione che i medici di                l’osteoporosi.

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LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi
LA   MALATTIA CELIACA IN   MEDICINA GENERALE

È molto importante creare una sinergia fra il                  ne davanti ad elementi tutt’altro che certi per la
medico di medicina generale e lo specialista,                  diagnosi di celiachia, è meglio programmare
con il primo deputato a quello screening sul                   uno stretto follow-up del paziente, lasciandolo
territorio nei soggetti a rischio per celiachia                a dieta libera, ricordando che la diagnosi di
mediante la politica del “case finding”, utiliz-                celiachia va posta solo dopo avere verificato
zando il sempre più importante strumento della                 tutti i requisiti diagnostici, dal momento che,
sierologia, e con il secondo pronto a comple-                  una volta intrapresa, la dieta senza glutine an-
tare con gli accertamenti successivi lo studio                 drà portata avanti per tutta la vita.
dei pazienti identificati come possibili celiaci                La valutazione dei cosiddetti “casi difficili” va
dalla Medicina Generale.                                       sempre pertanto affidata al centro specialistico
Un fenomeno preoccupante in cui lo speciali-                   in grado anche attraverso indagini più appro-
sta dei Centri di Riferimento per la diagnosi di               fondite di confermare o escludere la presenza
celiachia si imbatte sempre più frequentemente                 di celiachia.
è quello delle diagnosi sbagliate, formulate                   Questo volume si propone pertanto come un
sulla base di criteri del tutto inaccettabili sul              manuale pratico per il medico di medicina ge-
piano scientifico, in pazienti che spesso mo-                   nerale che mettendo in pratica quanto illustra-
strano una aumentata sensibilità al glutine solo               to dagli esperti dell’Area Gastroenterologica
sul piano clinico, in quanto portatori di colon                della SIMG e da esperti gastroenterologi e
irritabile o di allergia alimentare.                           ricercatori che da anni collaborano con l’AIC
È fondamentale pertanto tracciare una linea di                 potrà non solo contribuire in modo determinate
demarcazione più netta possibile fra la celia-                 a far emergere l’iceberg della celiachia, ma
chia e la sensibilità al glutine, una condizione               sarà anche in grado di migliorare la gestio-
spesso aspecifica e sempre più diffusa nella                    ne dei pazienti celiaci, una volta che sia stata
popolazione generale.                                          raggiunta la diagnosi, facilitando il lavoro dei
Piuttosto che prescrivere una dieta priva di gluti-            centri specialistici.

           Il Presidente del CSN                                             Il Presidente Onorario
   (Comitato Scientifico Nazionale) – AIC                                           del CSN-AIC
             prof. Umberto Volta                                                prof. Ettore Cardi

              Il Presidente SIMG                           Il Responsabile Area Gastroenterologica, SIMG
             dott. Claudio Cricelli                                       dott. Enzo Ubaldi

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LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi
LA CELIACHIA IN MEDICINA GENERALE
L’ICEBERG STA EMERGENDO

Enzo Ubaldi
Responsabile Area Gastroenterologica, SIMG

La malattia celiaca, definita anche sprue ce-             una patologia diffusa in tutto il mondo, è rara
liaca o enteropatia da glutine, è una malattia           in Cina e Giappone e sottodiagnostica in mol-
immunomediata scatenata dall’ingestione di               ti altri paesi dell’America meridionale, India,
glutine che, in soggetti geneticamente predi-            Africa del nord, Asia 1.
sposti, determina un processo infiammatorio               Gli studi epidemiologici basati sui nuovi test
nell’intestino tenue e conseguente malassorbi-           anticorpali hanno anche dimostrato che la
mento e manifestazioni extraintestinali.                 diagnosi di celiachia viene sempre più effet-
La descrizione di questa malattia si ha fin dal           tuata in età adulta con una attuale età media
primo secolo d.C. ma il legame con il glutine            di presentazione di circa 45 anni, due picchi
è stato definito solo nel secolo scorso e la sua          tra 1-5 anni e 20-50 anni, ed un 20% di
diffusione è stata sicuramente determinata dal-          diagnosi oltre i 60 anni 2. È inoltre prevalente
la produzione industriale del grano e dal suo            nel sesso femminile con un rapporto maschi
aumentato consumo a livello mondiale.                    femmine di 1:2,5.
Fino ad alcuni anni fa era considerata una               Lo scenario di questa malattia è ulteriormente
malattia rara, prevalente in età infantile con           mutato anche nella modalità di presentazione
le manifestazioni classiche della sindrome da            che oggi è rappresentata prevalentemente dal-
malassorbimento.
Lo scenario epidemiologico della celiachia è
                                                          Tabella I. I numeri della celiachia.
cambiato radicalmente con l’introduzione di
test sierologici altamente sensibili e specifici           ❚ Prevalenza nei paesi occidentali: 1%
come gli anticorpi anti-endomisio (EMA) ed                ❚ 85.000 celiaci attuali in Italia, 5000 nuove
anti-transglutaminasi (TG) che hanno permesso               diagnosi/anno
screening di popolazione e la identificazione              ❚ Rapporto di 1 a 7 tra casi diagnosticati ed
di svariate forme di presentazione della malat-             attesi
tia e l’associazione con altre condizioni clini-          ❚ Estrema variabilità di presentazione
che o patologie.
                                                          ❚ Diagnosi sempre più frequente in età adulta
È stato così ampiamente dimostrato che la
                                                          ❚ Manifestazioni prevalentemente extraintesti-
prevalenza della celiachia nella popolazione
                                                            nali
generale dei paesi occidentali è di circa l’1%
                                                          ❚ Forme silenti-asintomatiche 7-8 volte più fre-
con valori più elevati riportati nell’Europa occi-
                                                            quenti di quelle sintomatiche
dentale, nel Nord America ed in Australia. È

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LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi
LA   MALATTIA CELIACA IN   MEDICINA GENERALE

le forme extraintestinali mentre è sempre più                        rale (MMG) equamente distribuiti nel territorio
rara la forma classica di celiachia.                                 nazionale che utilizzano lo stesso program-
Un’altra importante acquisizione epidemiolo-                         ma di cartella clinica informatizzata orientata
gica deriva da un ampio studio multicentrico                         per problemi con codifica secondo l’ICD-9. Il
italiano che ha identificato sette nuovi casi di                      database di HS è ampiamente validato e la
celiachia per ogni diagnosi accertata 3. Que-                        popolazione di HS è rappresentativa della po-
sto ha portato alla definizione della celiachia                       polazione italiana secondo i dati ISTAT. Abbia-
come malattia sottodiagnosticata ed alla sua                         mo confrontato i dati di 3 estrazioni effettuate
rappresentazione come un iceberg la cui pun-                         nel 2003, 2005 e 2008 su un campione di
ta è rappresentata dai soggetti diagnosticati                        MMG tra i migliori nella completezza di regi-
ed il sommerso dai soggetti non riconosciuti                         strazione dei dati dell’attività clinica. I risultati
o tardivamente riconosciuti affetti da questa                        sono riportati nella Tabella II.
patologia.                                                           Le diagnosi di celiachia sono più che raddop-
Negli ultimi anni però, grazie alla diffusione                       piate in 5 anni passando dallo 0,15% allo
dei test anticorpali ed alla aumentata cono-                         0,32% degli assistiti. Il numero medio di ce-
scenza delle varie forme di presentazione                            liaci per MMG è passato da 2,18 a 4,72.
della malattia da parte della classe medica                          Ad oggi abbiamo un caso di celiachia ogni
(con il non trascurabile contributo dato dalla                       311 assistiti (era un caso ogni 664 assistiti nel
associazione dei malati di celiachia), si è avu-                     2003). La distribuzione dei casi in rapporto al
to un incremento esponenziale delle diagnosi                         sesso è in linea con i dati di letteratura avendo
che, in Italia, sono raddoppiate negli ultimi cin-                   una prevalenza della malattia nel sesso fem-
que anni. Attualmente in Italia abbiamo circa                        minile che è poco più del doppio rispetto ai
85.000 pazienti diagnosticati su 400.000                             maschi. La distribuzione della malattia per età
potenziali ed ogni anno si effettuano 5000                           non dimostra particolari picchi con una tenden-
nuove diagnosi e nascono 2800 nuovi celiaci                          za, nell’ultimo anno, ad una pari distribuzione
(www.celiachia.it).                                                  tra i soggetti di età inferiore ai 20 anni e quelli
L’incremento progressivo delle diagnosi di ce-                       tra 20 e 45 anni (0,55 e 0,50%, rispettiva-
liachia lo abbiamo verificato anche in Medici-                        mente).
na Generale attraverso l’analisi del database                        È importante riconoscere precocemente la ce-
della Società Italiana di Medicina Generale                          liachia per un adeguato trattamento che possa
(SIMG) denominato Health Search (HS, www.                            prevenire le possibili manifestazioni sistemiche
healthsearch.it). Attualmente in HS vengono                          (infertilità, osteoporosi, malattie neurologiche,
raccolti i dati di 800 medici di medicina gene-                      malattie autoimmuni) e le temibili complicanze

 Tabella II. Variazioni delle diagnosi di celiachia nel database Health Search.

 Anno estrazione dati                                   2003                         2005                  2008

 N. MMG                                                  320                         400                   500

 Popolazione assistiti                                463.498                      638.556               735.988

 Percentuale di assistiti con celiachia                  0,15                        0,18                  0,32

 F/M                                                     2/1                       2,27/1                2,31/1

 N. pazienti/medico (caso:assistiti)               2,18 (1:664)                 2,94 (1:543)           4,72 (1:311)

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LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi
LA   CELIACHIA IN   MEDICINA GENERALE. L’ICEBERG   STA EMERGENDO

(malattia celiaca refrattaria, digiunoileite ulce-                polimorfismo di presentazione clinica di questa
rativa, linfoma intestinale ed altre neoplasie).                  malattia ai fini di una diagnosi precoce.
Anche se ci sono dubbi sugli effetti benefici                      Il confortante dato delle attuali diagnosi di ce-
della dieta priva di glutine rispetto all’infertilità             liachia per MMG, che si sta progressivamente
ed alle malattie autoimmuni, è comunque am-                       avvicinando al numero dei casi di prevalenza
piamente accettato l’effetto protettivo sul meta-                 nella popolazione generale, è la prova che
bolismo osseo e sullo sviluppo di neoplasie.                      “l’iceberg sta emergendo”.
Uno dei problemi più rilevanti, e di cui ancora
si discute in ambito scientifico, riguarda l’ap-                   Bibliografia
proccio ai casi silenti della celiachia che co-                   1
                                                                      Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. N Engl J Med
stituiscono la parte preponderante dell’iceberg
                                                                      2002;346:180-8.
sommerso. In uno studio condotto in bambini
finlandesi i casi silenti o asintomatici erano da                  2
                                                                      Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Coletti
sette ad otto volte più frequenti dei casi sinto-                     R, Drago S, et al. Prevalence of celiac disease
matici di celiachia 4.                                                in at-risk and ‘not at-risk’ groups on the United
L’incertezza della utilità di uno screening di                        States: a large multicenter study. Arch Intern Med
popolazione per la identificazione dei casi                            2003;163:286-92.
sierologicamente positivi deriva proprio dalla                    3
                                                                      Catassi C, Fabiani E, Rätsch IM, Coppa GV,
mancanza di conoscenze riguardo la storia                             Giorgi PL, Pierdomenico R, et al. The coeliac ice-
naturale dei casi silenti e quindi dell’utilità di                    berg in Italy. A multicenter antigliadin antibodies
sottoporre soggetti asintomatici a dieta priva                        screening for celiac disease in school-age sub-
di glutine.                                                           jects. Acta Pediatr Suppl 1996;412:29-35.
In attesa di ulteriori dati che ci indichino il cor-              4
                                                                      Maki M, Mustalahti K, Kokkonen J, Kulmala P,
retto approccio ai casi silenti di celiachia, allo                    Haapalahti M, Karttunen T, et al. Prevalence of
stato attuale è importante che ci sia la più am-                      celiac disease among children in Finland. N
pia conoscenza in tutta la classe medica del                          Engl J Med 2003;348:2517-24.

 KEY MESSAGES

 ❚ La celiachia è una malattia immunomediata diffusa ubiquitariamente con una prevalenza media nella
   popolazione generale dei paesi occidentali di circa 1:100.
 ❚ L’avvento di test anticorpali molto sensibili e specifici ha permesso un incremento di diagnosi della
   malattia celiaca che si presenta sempre più frequentemente con manifestazioni extraintestinali ed in
   età adulta.
 ❚ In Medicina Generale è raddoppiato il numero di diagnosi di celiachia negli ultimi anni 5 anni con un
   caso diagnosticato ogni 310 assistiti e la maggior consapevolezza della classe medica nei confronti
   di questa malattia sta facendo progressivamente venire alla luce la parte sommersa dell’iceberg.

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LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi
QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA?
PRESENTAZIONE CLINICA
IN ETÀ PEDIATRICA

Renata Auricchio, Riccardo Troncone
Dipartimento di Pediatria e Istituto Europeo per lo Studio delle Malattie Indotte da Alimenti (ELFID),
Università “Federico II” di Napoli

La malattia celiaca può mostrare anche in età              casi la dieta senza glutine ha scarso effetto
pediatrica un ampio spettro di manifestazioni              nella storia naturale dell’affezione epatica. Un
cliniche. La cosiddetta forma classica si mani-            ampio range di disturbi neurologici e psichia-
festa di solito tra i 6 mesi di vita ed i 2 anni,          trici, quali epilessia con calcificazioni occipi-
dopo l’introduzione di glutine nella dieta. Il             tali, atassia, ipotonia, ritardo mentale, disturbi
bambino presenta tipicamente una scarsa cre-               dell’apprendimento, deficit di attenzione, emi-
scita, diarrea cronica, distensione addomina-              crania è stato descritto in associazione con
le, astenia, ipotonia muscolare, inappetenza               la celiachia in età pediatrica 1 (per quel che
ed irritabilità. La “crisi celiaca”, caratterizzata        riguarda l’autismo, sebbene spesso proposta,
da diarrea acquosa esplosiva, marcata disten-              non è mai stata dimostrata l’associazione tra
sione addominale, disidratazione, diselettroli-            celiachia e forme autistiche). La dermatite erpe-
temia, ipotensione e letargia, si presenta più             tiforme, una malattia vescicolare della pelle, è
raramente al giorno d’oggi.                                una variante clinica della celiachia, la cui inci-
Negli ultimi anni, si è assistito ad un progres-           denza in età pediatrica è intorno all’1% delle
sivo ritardo nell’esordio delle manifestazioni             diagnosi di celiachia.
cliniche della celiachia, in età scolare. Questi           La celiachia è definita silente quando la tipica
bambini presentano sintomi intestinali atipici,            enteropatia glutine-sensibile viene riscontrata in
come dolori addominali ricorrenti, stipsi op-              pazienti apparentemente sani identificati come
pure sintomi extraintestinali, come bassa sta-             celiaci perché appartenenti soprattutto a grup-
tura, ritardo puberale, anemia sideropenica,               pi a rischio per questa malattia, come i parenti
alopecia, stomatite aftosa, osteoporosi, difetti           di primo grado di pazienti celiaci e pazienti
dello smalto dentario, miocardite autoimmune,              con diabete di tipo I, o isolati dalla popola-
aumento delle transaminasi. Forme lievi, ma                zione generale dopo programmi di screening
in alcuni casi rari gravi, di anomalie epatiche            di massa (Tab. I). Effettuando, tuttavia, una
sono presenti nella celiachia, come l’ipertran-            valutazione clinica più approfondita, molti di
saminasemia isolata, che migliora con la dieta             questi pazienti silenti dimostrano di avere una
senza glutine. Altre forme di coinvolgimento               malattia poco evidente spesso associata con
epatico quali l’epatite autoimmune, la cirrosi             una ridotto stato di benessere generale.
biliare primaria e la colangite sclerosante, si            Una forma potenziale di celiachia, inoltre, può
inscrivono nel capitolo dell’associazione della            essere diagnosticata in quei pazienti che pre-
celiachia con malattie autoimmuni. In questi               sentano una positività degli anticorpi anti-en-

                                                      10
QUANDO   SOSPETTARE LA CELIACHIA?   PRESENTAZIONE   CLINICA IN ETÀ PEDIATRICA

                                                                una forma classica di enteropatia glutine-sen-
 Tabella I. Categorie di soggetti a rischio di
 celiachia.                                                     sibile o complicanze legate alla celiachia.
                                                                Infatti, le nostre conoscenze sulla storia natura-
 CONDIZIONI ASSOCIATE                                           le della celiachia sono ancora molto limitate.
                                                                Sappiamo per certo che i soggetti che alla dia-
 ❚ Parenti di primo grado
                                                                gnosi presentano evidenti segni di enteropatia
 ❚ Anemia sideropenia non responsiva al tratta-
                                                                migliorano e dal punto di vista clinico e da
   mento marziale
                                                                quello istologico dopo pochi mesi di dieta sen-
 ❚ Dermatite erpetiforme
                                                                za glutine, mentre non ci sono chiare eviden-
 ❚ Alopecia                                                     ze della necessità di una dieta di esclusione
 ❚ Colon irritabile                                             per quei pazienti con sola sierologia positiva
 ❚ Stipsi ostinata                                              che alla diagnosi non presentano segni di una
 ❚ Miocardite autoimmune                                        chiara enteropatia.
 ❚ Amenorrea                                                    Studi su pazienti che hanno ricevuto la diagno-
                                                                si di celiachia in età pediatrica e che poi sono
 ❚ Stomatite aftosa
                                                                stati persi nel follow-up hanno dimostrato che
 ❚ Ipoplasia dello smalto dentario                              questi soggetti riprendono ad assumere glutine
 ❚ Ipertransaminasemia criptica                                 nella dieta, pur presentando sintomi sfumati e
 ❚ Bassa statura                                                una persistente atrofia della mucosa digiunale.
 ❚ Ritardo puberale                                             Tuttavia, altri autori sostengono che ci possa
 ❚ Osteoporosi sine causa, fratture spontanee                   essere una percentuale minore di questi pa-
 ❚ Sindrome Sjögren                                             zienti celiaci (20%) che nonostante assumano
                                                                glutine nella dieta non risviluppano il danno
 ❚ Epilessia con calcificazioni occipitali
                                                                mucosale; in molti casi però la “latenza” della
 MALATTIE CON AUMENTATA                                         malattia potrebbe essere solo transiente.
 INCIDENZA DI CELIACHIA                                         Il meccanismo che causa la severità delle ma-
                                                                nifestazioni cliniche della malattia è tuttora
 ❚ Tiroidite autoimmune
                                                                sconosciuto. Vari lavori hanno dimostrato che
 ❚ Diabete di tipo 1                                            né il grado dell’atrofia dei villi, né l’estensione
 ❚ Epatopatia autoimmune                                        dell’enteropatia valutata mediante videocap-
 ❚ Sindrome di Down e sindrome di Turner                        sula 2 correlano con la sintomatologia clinica.
                                                                Questi dati devono essere supportati da test
                                                                più accurati quali la morfometria, per quantifi-
domisio (EMA) o anti-transglutaminasi tissutale                 care il danno mucosale, e la raccolta ed ana-
umana (TGA), la tipica predisposizione geneti-                  lisi di biopsie multiple per stabilire l’eventuale
ca, aplotipi HLA DQ2 e/o DQ8, ma una mu-                        presenza di differenze zonali nella severità
cosa intestinale con architettura normale tutt’al               del danno intestinale. Non c’è accordo sulla
più con un aumentato infiltrato infiammatorio                     relazione tra corredo HLA e manifestazioni cli-
a livello dell’epitelio. La gestione di questa                  niche. Non c’è invece dubbio che la dose di
categoria di pazienti, spesso asintomatici e                    HLA condiziona il rischio di sviluppare la ma-
appartenente anch’essi a categorie a rischio                    lattia e ciò è legato ad una maggiore reattività
(familiari di primo grado o pazienti con patolo-                dei linfociti T 3.
gie autoimmunitarie) è estremamente delicata.                   Un numero sempre maggiore di studi ha dimo-
Non c’è infatti accordo sulla necessità di una                  strato che molte condizioni associate alla celia-
dieta senza glutine, ma si tratta comunque di                   chia, che erano state descritte originariamente
pazienti che nel tempo potrebbero sviluppare                    negli adulti, possono invece essere osservate

                                                           11
LA   MALATTIA CELIACA N   MEDICINA GENERALE

anche nei bambini e negli adolescenti 4. Alcuni               trattamento di questa condizione può miglio-
pazienti con celiachia presentano riduzione                   rare la qualità di vita di questi bambini. Altre
della massa ossea, proporzionale al grado di                  condizioni associate alla celiachia nel bambi-
malassorbimento, non sempre tuttavia correlata                no sono la sindrome di Turner, la sindrome di
al maggiore rischio di fratture ossee. Nei bambi-             Williams e il deficit totale di IgA.
ni l’osteoporosi può regredire con la dieta senza
glutine e consentire la normalizzazione del picco             Bibliografia
di densità ossea. Vari disordini autoimmunitari               1
                                                                  Zelnik N, Pacht A, Obeid R, lerner A. Range of
(diabete tipo 1, tiroidite autoimmune, miocarditi                 neurologic disorders in patients with celiac dis-
autoimmuni, sindrome Sjögren, lupus, epatopatie                   ease. Pediatrics 2004;113:1672-6.
autoimmuni, alopecia areata, ecc.) presentano                 2
                                                                  Murray JA, Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Brogan
una prevalenza aumentata nei celiaci rispetto                     DL, Knipschield MA, Lahr B, et al. Mucosal at-
alla popolazione generale; dati non univoci                       rophy in celiac disease: extent of involvement,
sono presenti in letteratura sul rapporto tra au-                 correlation with clinical presentation and re-
toimmunità e età alla diagnosi e quindi durata                    sponse to treatment. Clin Gastroentrol Hepatol
dell’esposizione al glutine 5.                                    2008;6:186-93.
Infine, tra i difetti genetici associati alla ce-              3
                                                                  Vader W, Stepniak D, Kooy Y, Mearin L, Thomp-
liachia, quello più studiato è la sindrome di                     son A, van Rood JJ, et al. The HLA-DQ2 gene
Down, che presenta un’aumentata prevalenza                        dose effect in celiac disease is directly related to
(5%) di celiachia. Nei bambini con sindrome                       the magnitude and breadth of gluten-specific T
di Down, la celiachia non è evidenziabile fa-                     cell responses. PNAS 2003;100:12390-5.
cilmente sulla base dei segni clinici, che spes-              4
                                                                  Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease.
so, seppur presenti, sono attributi alla sindrome                 Lancet 2009;373:1480-93.
stessa. Tuttavia, i dati della letteratura hanno              5
                                                                  Ventura A,. Magazzù G, Greco L. Duration of
dimostrato che i disturbi gastrointestinali si ri-                exposure to gluten and risk for autoimmune disor-
ducono o scompaiono escludendo il glutine                         ders in patient with celiac disease. Gastroenter-
dalla dieta e pertanto l’identificazione ed il                     ology 1999;117:297-303.

 KEY MESSAGES

 ❚ In età pediatrica esiste uno spettro clinico di presentazione della malattia celiaca molto ampio, con
   forme ad interessamento intestinale, extra-intestinale o completamente asintomatiche.
 ❚ Esiste uno spettro istologico della malattia che può comprendere forme con danno mucosale molto
   modesto o assente (celiachia potenziale).
 ❚ Esistono malattie associate la cui clinica non beneficia usualmente della dieta senza glutine.
 ❚ Tutte queste condizioni vanno tenute sempre presenti per un’efficace strategia di case finding.

                                                        12
QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA?
PRESENTAZIONE CLINICA
NELL’ADULTO

Maria Teresa Bardella
Centro per la Prevenzione e Diagnosi della Malattia Celiaca, Dipartimento di Scienze Mediche,
Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, Milano

Perché pensare alla                                          liaci adulti esordiscono in tal modo e di
                                                             solito rispondono rapidamente ed efficace-
celiachia in un soggetto                                     mente alla dieta priva di glutine: peraltro,
adulto?                                                      i soggetti di oltre 50 anni con una risposta
                                                             alla dieta non soddisfacente devono esse-
Perché:
                                                             re accuratamente monitorati nel sospetto di
❚ è frequente (1 caso su 100);
                                                             una possibile complicanza (sprue refratta-
❚ può esordire a qualsiasi età, anche oltre i
                                                             ria, linfoma intestinale).
   65 anni;
                                                         ❚   In presenza di sintomi/segni più aspecifici,
❚ può presentare sintomi e/o segni molto vari.
                                                             che durano nel tempo e non riconoscono
                                                             una causa evidente. Tra i disturbi gastroen-
                                                             terici da segnalare:
Quando quindi sospettare                                     – dispepsia – ricordiamo che il 30-40%
la celiachia in un soggetto                                      dei celiaci lamenta dispepsia e che nei
adulto?                                                          dispeptici celiachia è presente nell’1,4-
                                                                 5,9% dei casi, mentre la gastroscopia è
❚   In presenza di diarrea persistente oltre le 3                negativa in più del 40% dei casi. Sulla
    settimane, spesso notturna, steatorrea, me-                  base di questi dati ci sembra ragionevole
    teorismo, dolori addominali, calo pondera-                   suggerire che di fronte ad un paziente
    le, soprattutto se si associano sintomi/segni                con sintomi dispeptici e con età inferiore
    di carenze vitaminiche e di oligoelementi                    a 45 anni, senza segni di allarme, so-
    quali crampi e/o dolori muscolari e ossei,                   prattutto se femmina, il medico richieda lo
    tetania, edemi periferici: Spesso è identifi-                 screening sierologico per celiachia prima
    cabile un fattore scatenante (parto, viaggio                 di una eventuale endoscopia, mentre il
    all’estero, intervento chirurgico, situazione                prelievo di biopsie duodenali dovrebbe
    di stress). Non è infrequente che tali sog-                  essere eseguito di routine, a completa-
    getti necessitino ricovero ospedaliero e la                  mento dell’esame, nei soggetti con età
    biopsia intestinale può venir eseguita an-                   maggiore di 45 anni o che comunque
    cor prima dei test sierologici nell’ambito                   sono sottoposti ad endoscopia del tratto
    dell’iter diagnostico del malassorbimento.                   gastroenterico superiore e presentano
    Attualmente circa un terzo dei soggetti ce-                  aspetto endoscopico normale;

                                                    13
LA   MALATTIA CELIACA IN   MEDICINA GENERALE

– sintomi tipo intestino irritabile (IBS) – la                   bile richiedere il dosaggio degli anticor-
   prevalenza di celiachia varia dallo 0 al                      pi antiendomisio, perché più specifici
   32% nei diversi studi pubblicati. Non                         rispetto agli anticorpi antitransglutami-
   c’è accordo circa l’utilità dello scree-                      nasi.
   ning sierologico nei soggetti con IBS                       – Osteoporosi – molte possono essere le
   ma poiché il rapporto costo-beneficio                          cause di osteoporosi ma in presenza di
   sembra essere accettabile per prevalen-                       un iperparatiroidismo secondario o in
   ze intorno all’1%, le linee guida inglesi                     caso di osteoporosi in giovane età o
   lo suggeriscono.                                              non rispondente ad adeguata terapia
Tra i sintomi/segni non gastroenterici da                        di supporto, a maggior ragione se asso-
segnalare:                                                       ciata a disturbi intestinali o ad anemia,
– Anemia da carenza di ferro non rispon-                         potrebbe essere utile ricercare anche
   dente a terapia orale – sicuramente il                        una sottostante celiachia. In questi casi
   sintomo extraintestinale più frequente                        la dieta priva di glutine è di enorme be-
   in assoluto. Nella casistica personale,                       neficio anche per il problema osseo e
   composta da circa 2000 celiaci, ane-                          anche nei soggetti anziani.
   mia era presente alla diagnosi nel 50%                      – Magrezza e/o ipostaturismo, distur-
   dei casi, ipoferritinemia nel 70% e nel                       bi neurologici quali polineuropatie o
   20% dei casi l’anemia era l’unico sinto-                      atassia o epilessia con calcificazioni
   mo presente. D’altro canto studi condotti                     cerebrali, problemi ostetrico-ginecologi-
   nei soggetti anemici evidenziavano una                        ci quali menarca tardivo o menopausa
   prevalenza di celiachia variabile dal 6                       precoce o aborti ripetuti, possono tutti
   al 14%, in soggetti senza alcun sintomo                       essere indice di celiachia e vanno tenuti
   gastroenterico.                                               presenti in tutti quei casi per i quali non
   Pertanto nell’iter diagnostico dell’ane-                      si individua una causa soddisfacente e
   mia da carenza di ferro, anche nelle                          di conseguenza una terapia adeguata.
   donne mestruate, il dosaggio degli anti-
   corpi specifici per la celiachia riveste un              Attualmente quelli sopra citati sono i sintomi
   ruolo primario; ricordiamo inoltre che,                 di più frequente riscontro, per i quali si pone
   essendo contemplato nell’iter diagno-                   diagnosi di celiachia in oltre il 50% dei casi.
   stico dell’anemia sideropenica l’esame                  La risposta alla dieta senza glutine è media-
   endoscopico, questo dovrebbe essere                     mente soddisfacente anche se talora i disturbi
   completato da biopsie gastriche e duo-                  non si risolvono completamente pur essendosi
   denali quando eseguito per tale indica-                 negativizzata la sierologia specifica e mostran-
   zione.                                                  do l’istologia un netto miglioramento dei villi
– Anemia macrocitica – da carenza di                       intestinali.
   acido folico o di vitamina B12.
– Ipertransaminasemia – nei soggetti con                   Un cenno a parte meritano i familiari di sog-
   ipertransaminasemia non virus o alcool                  getti celiaci, la dermatite erpetiforme e altre
   correlata (in Italia circa il 10-15% delle              patologie autoimmuni che si sa essere associa-
   ipertransaminasemie sono criptogeni-                    te alla celiachia con una frequenza superiore
   che) è stata riscontrata celiachia in cir-              all’atteso.
   ca il 9% dei casi e pertanto lo screening               I parenti di I grado dei soggetti celiaci devo-
   sierologico per celiachia è da conside-                 no essere considerati “a rischio” in quanto la
   rare tra gli esami di primo livello nell’iter           prevalenza della malattia è attorno al 10% e
   diagnostico. In questi soggetti è preferi-              arriva anche al 30% nei fratelli HLA identici.

                                                      14
QUANDO   SOSPETTARE LA CELIACHIA?   PRESENTAZIONE   CLINICA NELL’ADULTO

Al momento viene consigliato lo screening nei                 co delle patologie implicate non è ancora del
familiari di I grado, sintomatici e non.                      tutto chiarito.
La dermatite erpetiforme è in pratica da consi-               L’American Gastroenterological Association
derare la celiachia della cute. È una patologia               nel 2006 ha consigliato il dosaggio degli an-
caratterizzata da lesioni simmetriche eritemato-              ticorpi specifici nei soggetti sintomatici appar-
papulose localizzate sulle superfici estensorie                tenenti ai gruppi a rischio.
degli arti, capo, glutei, dorso, estremamente
pruriginose e rispondenti alla dieta priva di                 Bibliografia di riferimento
glutine. La biopsia cutanea è indispensabile
                                                              Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lan-
per la diagnosi e in oltre l’80% dei casi è pre-
                                                              cet 2009;373:1480-93.
sente anche alterazione dei villi intestinali.
Altre patologie associate alla celiachia sono                 AGA Institute Medical Position Statement on the Di-
il diabete di tipo 1, le tiroiditi autoimmuni, il             agnosis and Management of Celiac Disease. Gas-
deficit di IgA, la sindrome di Down e di Turner,               troenterology 2006;131:1977-80.
le patologie epatiche autoimmuni, l’alopecia                  Thomas HJ, Ahmad T, Rajaguru C, Barnardo M,
aerata, la psoriasi e la vitiligine, la malattia di           Warren BF, Jewell DP. Contribution of histological,
Sjogren. Se l’associazione sia da considerare                 serological, and genetic factors to the clinical hetero-
una complicanza della celiachia o piuttosto                   geneity of adult-onset coeliac disease. Scand J Gas-
un evento legato al comune substrato geneti-                  troenterol. 2009;10:1-8.

 KEY MESSAGES

 ❚ La celiachia è frequente anche nell’adulto e nell’anziano.
 ❚ Le manifestazioni cliniche possono essere molto varie, intestinali e non intestinali.
 ❚ In caso di sintomi/segni cronici, senza riconosciuta adeguata eziologia, pensare anche alla celia-
   chia.
 ❚ Lo screening sierologico è indicato nei familiari di I grado e, per i gruppi “a rischio”, nei soggetti
   sintomatici.

                                                         15
LA DIAGNOSI
LA SIEROLOGIA: UTILITÀ
E SIGNIFICATO DEI TEST ANTICORPALI

Umberto Volta
Dipartimento di Medicina Clinica, Azienda Ospedaliera-Universitaria di Bologna,
Presidente dei Consulenti Scientifici Nazionali dell’Associazione Italiana Celiachia (AIC)

L’impiego dei test sierologici ha segnato una                una specificità del 100% per la celiachia, sono
svolta decisiva nella diagnostica della malattia             positivi in meno del 50% dei celiaci. In virtù della
celiaca, consentendo di identificare i gruppi di              loro specificità assoluta, il loro riscontro casuale
pazienti a rischio e di incrementare il numero               durante la ricerca per autoanticorpi non organo
delle diagnosi. Il ruolo degli anticorpi non è               specifici consente di identificare casi inaspettati
quello di sostituirsi alla biopsia intestinale, ma           di celiachia.
di identificare i soggetti con sospetta celiachia             Gli AGA di classe IgA, ricercati sia in immuno-
da confermare con l’indagine istologica 1.                   fluorescenza indiretta (IFL) che in ELISA, mostra-
I marker sierici di celiachia comprendono un                 no una sensibilità del 73% ed una specificità
ampio spettro di anticorpi, alcuni dei quali come            dell’87% per la malattia celiaca. Falsi positivi
gli anticorpi antireticolina R1 (R1-ARA) e gli anti-         vengono ritrovati in una elevata percentuale di
corpi antigliadina (AGA) sono test ormai superati            pazienti con malattie gastrointestinali ed an-
e conservano solo poche indicazioni sul piano                che in controlli sani. La loro importanza per la
pratico, altri come gli anticorpi antiendomisio              diagnostica della celiachia è diminuita dopo
(EmA) ed antitransglutaminasi tissutale (anti-tTG)           l’identificazione degli EmA ed anti-tTG. Peral-
sono test altamente predittivi ed utilizzati nell’uso        tro, gli AGA sono ancora il test più utile per lo
di routine, ed altri ancora come gli anticorpi               screening della celiachia nella prima infanzia,
diretti verso i peptidi deamidati di gliadina (DGP-          ove la loro sensibilità (97%) sovrasta quella di
AGA) sono test di recente introduzione con ot-               EmA ed anti-tTG (83%).
time prospettive per il futuro della diagnostica             Al momento i due test più validi per la dia-
sierologica della celiachia (Tab. I) 2. Gli anticorpi        gnostica sierologica della celiachia sono gli
appartengono alla classe IgA ed IgG, ma in                   EmA e gli anti-tTG. Gli EmA IgA, ricercati in
generale solamente gli anticorpi di classe IgA               IFL indiretta, consentono di identificare il 94%
possono essere considerati marker altamente                  dei celiaci con una specificità praticamente as-
sensibili e specifici per l’intolleranza al glutine.          soluta. Positività fluttuanti sono stati descritte in
L’impiego dei marker di classe IgG è spesso                  parenti di primo grado di celiaci ed in pazienti
fuorviante a causa dell’elevata percentuale di               con diabete mellito autoimmune. Gli EmA sono
falsi positivi ed il loro uso dovrebbe essere limi-          considerati il “gold standard” sierologico della
tato ai pazienti con deficit di IgA, condizione               celiachia nei laboratori di riferimento, mentre
strettamente associata alla celiachia 3.                     risultati deludenti sono frequenti nei laboratori
Gli R1-ARA di classe IgA meritano solo un pic-               senza esperienza per la lettura dei test in IFL.
colo cenno dal momento che, pur mostrando                    La sensibilità degli anti-tTG di classe IgA, ricer-

                                                        16
LA   DIAGNOSI. LA SIEROLOGIA: UTILITÀ E SIGNIFICATO DEI TEST ANTICORPALI

 Tabella I. Confronto fra i marker sierologici per la diagnosi di celiachia.
               CARATTERISTICHE DIAGNOSTICHE                                     CARATTERISTICHE TECNICHE
               Sensibilità    Specificità         Val.        Val.      Riproducibilità        Disponibilità     Metodica
                                                pred.+      pred.-
 Anti-tTG         97%              91%            91%        97%            Elevata              Illimitata        ELISA
 IgA                                                                                                          (automatizzata)
 EmA IgA          94%              100%          100%        94%        Medio-bassa             Limitata        IFL indiretta
                                                                         ↑ variabilità          Carenza          (manuale)
                                                                        interobserver           substrati
 AGA IgA          73%              87%            84%        77%            Elevata              Illimitata        ELISA
                                                                                                              (automatizzata)
 DGP-AGA          84%              90%            89%        85%            Elevata              Illimitata        ELISA
 IgA                                                                                                          (automatizzata)
 DGP-AGA          84%              99%            98%        87%            Elevata              Illimitata        ELISA
 IgG                                                                                                          (automatizzata)
 Anti-actina      30%              99%            99%        56%             Bassa               Illimitata        IFL
 IgA                                                                      ↑ variabilità                         (manuale)
                                                                         interobserver
 Anti-tTG: anticorpi antitransglutaminasi; EmA: antiendomisio; AGA: antigliadina; DGP-AGA: anti peptidi deamidati di
 gliadina.

cati in ELISA, è più elevata di quella degli EmA                     tTG (Fig. 1). Sono anche disponibili test rapidi,
(97 vs. 94%), mentre la specificità è sicuramente                     eseguiti su goccia di sangue, per la ricerca
inferiore (91 vs. 100%). I falsi positivi per gli                    degli anti-tTG. L’accuratezza diagnostica dei test
anti-tTG, che di solito presentano bassi valori di                   rapidi è indubbiamente inferiore a quella dei
attività anticorpale (inferiori a 2 volte il valore                  marker sierologici tradizionali, per cui il risultato
soglia), vengono ritrovati in pazienti con aller-                    di questi test dovrebbe essere sempre controllato
gia alimentare, giardiasi, infezioni intestinali                     con la ricerca degli anti-tTG in ELISA.
virali e batteriche, morbo di Crohn, rettocolite                     La diagnostica sierologica della celiachia si è
ulcerosa e patologia epatica cronica. In aggiun-                     arricchita recentemente di un nuovo interessante
ta alla metodica ELISA, è stato messo a punto                        marcatore, rappresentato dai DGP-AGA 2. La
un test radioimmunologico per la ricerca degli                       sensibilità di questo test è pari all’84% sia per gli
anti-tTG, ma, anche se tale metodo consente                          anticorpi di classe IgA che IgG, ma il dato più
di ottenere ottimi risultati, il suo impiego deve                    interessante è indubbiamente l’elevata specificità
essere scoraggiato perché disponibile solo in                        in particolare per la classe IgG (99%). Il confronto
pochi laboratori di ricerca. Il confronto fra EmA                    fra questo nuovo anticorpo ed i test tradizionali ha
e anti-tTG mostra chiaramente che, sebbene il                        mostrato che i DGP-AGA hanno un’accuratezza
primo test sia più specifico, il secondo deve                         diagnostica marcatamente più elevata di quella
essere utilizzato come esame di prima scelta                         dei tradizionali AGA; inoltre, sebbene i DGP-AGA
per lo screening della celiachia per la più ele-                     mostrino una sensibilità inferiore rispetto agli EmA
vata sensibilità, riproducibilità e disponibilità di                 e agli anti-tTG, la loro specificità per la classe
substrato. Nella maggior parte dei laboratori                        IgG, è così elevata da raggiungere quella degli
gli EmA vengono attualmente utilizzati come                          EmA IgA e da superare quella degli anti-tTG
test di conferma per i casi positivi per gli anti-                   IgA. Può essere prospettata pertanto una futura

                                                                17
LA   MALATTIA CELIACA IN   MEDICINA GENERALE

                                                                   nel 10% dei pazienti con celiachia con lesioni
                      ANTI-tTG IgA                                 intestinali minime (sensibilità media 30%), ma
                                                                   sono dotati di elevata specificità per la celiachia.
                                                                   La ricerca degli anticorpi antiactina può essere
               POS.                    NEG. *                      effettuata anche con la metodica ELISA, con
                                                                   la quale si incrementa la sensibilità del test a
                                                                   scapito della specificità (40% di falsi positivi).
            EmA IgA               ETÀ < 2 ANNI                     Sebbene gli anticorpi antiactina di classe IgA
                                                                   non possano sostituirsi agli EmA e agli anti-tTG
                                                                   come test di screening per la celiachia a causa
        POS.         NEG.            AGA IgA
                                                                   della loro assai bassa sensibilità, il loro riscontro
                                                                   in soggetti che non possono essere sottoposti
                                                                   alla biopsia intestinale per una severa controin-
                                                                   dicazione (cardiopatia ischemica severa, gravi
                                 POS.            NEG.
       BIOPSIA                                                     coagulopatie, insufficienza respiratoria, ecc.)
     INTESTINALE                                                   può essere considerato un ulteriore elemento a
                                                                   supporto della esistenza di un severo danno dei
                              BIOPSIA                              villi intestinali compatibile con una condizione
                            INTESTINALE
                                                                   di malattia celiaca.
 *
   Se valore anti-tTG < 0,5 AU, dosaggio IgA totali sie-
                                                                   Per quanto riguarda i marker di classe IgG,
 riche, se deficit di IgA (IgA < 5 mg/dl), dosaggio anti-           esclusi i DGP-AGA che, come già detto si sono
 tTG IgG e, in caso di positività, biopsia intestinale.            rivelati un test estremamente specifico per la
                                                                   celiachia, questi anticorpi sono di limitata utilità
Figura 1. Protocollo attualmente impiegato nella                   a causa dell’elevato numero di falsi positivi non
routine diagnostica della celiachia.
                                                                   solo in pazienti con altre patologie intestinali ed
                                                                   autoimmuni, ma anche in controlli sani (la loro
strategia anticorpale basata sulla determinazione
                                                                   specificità oscilla fra il 60 e l’80%). In generale,
combinata di anti-tTG IgA e DGP-AGA IgG. In
                                                                   comunque, tutti i marker di classe IgG (AGA,
questo modo i DGP-AGA IgG consentirebbero
                                                                   EmA, anti-tTG, DGP-AGA) sono utili per identi-
non solo di confermare la specificità degli anti-tTG                ficare la celiachia associata a deficit totale di
(9% di falsi positivi), ma anche di identificare la                 IgA, verificato mediante dosaggio delle IgA totali
presenza di celiachia nei pazienti con deficit di                   sieriche (< 5 mg/dl) o sospettabile quando gli
IgA. Inoltre, i DGP-AGA di classe IgG si sono                      anti-tTG IgA hanno un valore < 0,5 AU.
rivelati un eccellente marcatore anticorpale per                   In conclusione, quali anticorpi devono essere
identificare i celiaci al di sotto dei due anni di                  utilizzati nello screening della celiachia? Fermo
età. La strategia anticorpale basata sulla ricerca                 restando che è importante anche in termini di
combinata di anti-tTG IgA e DGP-AGA di classe                      rapporto costo-beneficio evitare l’esecuzione di
IgG consentirebbe di ridurre il numero dei test ne-                test ripetitivi, gli anti-tTG IgA rappresentano il test
cessari per lo screening sierologico di celiachia,                 di prima scelta non solo per la loro più elevata
eliminando in un sol colpo la necessità per EmA                    sensibilità, ma anche soprattutto per la loro più
IgA, anti-tTG IgG ed AGA IgA (Fig. 2).                             elevata riproducibilità in tutti i laboratori. Gli EmA
Un altro test con indicazioni peraltro limitate                    IgA dovrebbero essere impiegati come test di
nella diagnostica sierologia della celiachia è                     conferma nei casi positivi per anti-tTG, data la
rappresentato dagli anticorpi antiactina di classe                 loro elevata specificità. Gli AGA IgA dovreb-
IgA, ricercati in IFL 4. Gli anticorpi antiactina,                 bero essere ricercati solo nei bambini sotto i 2
sono risultati positivi nel 50% circa dei celiaci                  anni di età, perché la loro ricerca è inutile e
con severo danno della mucosa intestinale e solo                   talvolta fuorviante nei bambini più grandi e negli

                                                              18
LA   DIAGNOSI. LA SIEROLOGIA: UTILITÀ E SIGNIFICATO DEI TEST ANTICORPALI

         ATTUALE STRATEGIA ANTICORPALE                                   FUTURA STRATEGIA ANTICORPALE
            (EVIDENCE-BASED)                                                  (IPOTESI DI LAVORO)
                    Anti-tTG IgA                                                             Anti-tTG IgA

    EmA IgA*       anti-tTG IgG**         AGA IgA***                                      DGP-AGA IgG#

         *
           conferma specificità dei casi anti-tTG IgA+                      #
                                                                               conferma specificità dei casi anti-tTG IgA+
         **
            identifica la celiachia nel deficit di IgA                            #
                                                                                  identifica la celiachia nel deficit di IgA
         ***
             identifica la celiachia in età < 2 anni                              #
                                                                                   identifica la celiachia in età < 2 anni
 L’aggiunta dei DGP-AGA IgG (se ne sarà confermata la validità su larga scala) agli anti-tTG IgA nella routine della
 diagnostica sierologica per la celiachia consentirebbe di fatto di eliminare la necessità della ricerca di EmA IgA,
 anti-tTG IgG ed AGA IgA.
 Anti-tTG: antitransglutaminasi, EmA: antiendomisio, DGP-AGA: anti peptidi deamidati.

Figura 2. Confronto fra la strategia anticorpale attuale e quella ipotizzabile in un prossimo futuro per la
diagnostica sierologica della celiachia.

adulti. L’indicazione alla determinazione degli                     Bibliografia
anti-tTG IgG deve essere rivolta esclusivamente                     1
                                                                        Volta U. Autoanticorpi nella celiachia: marcatori
ai pazienti con deficit di IgA. È importante sotto-
                                                                        di malattia e di patologia autoimmune associata.
lineare che i DGP-AGA di classe IgG sembrano
                                                                        Ligand Assay 2003;8:89-97.
essere un mezzo promettente per lo screening
anticorpale della celiachia, ma la validità di                      2
                                                                        Volta U, Granito A, Fiorini E, Parisi C, Piscaglia M,
questo test deve ancora essere confermata su                            Pappas G, et al. Usefulness of antibodies to deam-
grandi serie di pazienti.                                               idated gliadin peptides in celiac disease diagnosis
Un ultimo importante messaggio da applicare                             and follow-up. Dig Dis Sci 2008;53:1582-8.
nella pratica ambulatoriale è che, se esiste un                     3
                                                                        Korponay-Szabo IR, Dahlbom I, Laurila K, Koski-
motivato sospetto clinico di celiachia, fondato                         nen S, Woolley N, Partanen J, et al. Elevation
ad esempio sulla presenza di una evidente sin-                          of IgG antibodies against tissue transglutaminase
drome da malassorbimento, bisogna procedere                             as a diagnostic tool for coeliac disease in selec-
con la biopsia intestinale anche in presenza di                         tive IgA deficiency. Gut 2003;52:1567-71.
negatività dei marcatori anticorpali di celiachia,                  4
                                                                        Granito A, Muratori P, Cassani F, Pappas G,
dal momento che una percentuale, anche se                               Muratori L, Agostinelli D, et al. Anti-actin IgA
minima, di pazienti con celiachia presenta una                          antibodies in severe coeliac disease. Clin Exp
sierologia del tutto negativa.                                          Immunol 2004;137:386-92.

 KEY MESSAGES

 ❚ Screening anticorpale per celiachia per identificare i pazienti da sottoporre a biopsia duodenale.
 ❚ Anticorpi antitranglutaminasi di classe IgA come test di prima scelta per la loro più elevata sensibilità
   rispetto a tutti gli altri marcatori anticorpali ed anticorpi antiendomisio di classe IgA per confermare la
   specificità della positività per anticorpi antitransglutaminasi.
 ❚ Anticorpi antitransglutaminasi di classe IgG utili per identificare la malattia celiaca nei soggetti con
   deficit di IgA.
 ❚ Solo il 3% dei pazienti con celiachia ha una sierologia completamente negativa.

                                                               19
LA DIAGNOSI
GENETICA DELLA CELIACHIA

Luigi Greco, Maria Cristina Mazzilli*
Laboratorio Europeo per lo Studio delle Malattie Indotte da Alimenti (ELFID),
Dipartimento di Pediatria, Università “Federico II” di Napoli

Il contributo della genetica                              dei celiaci, viene per lo più ereditato in cis in
                                                          blocco aplotipico con DRB1*03 mentre in un
La celiachia è una malattia multifattoriale con           terzo circa di casi i due geni che codificano
forte componente genetica. Ciò è dimostrato dal           per le catene DQ2 α e β si trovano in trans su
fatto che la concordanza tra gemelli monozigoti           due aplotipi diversi, di solito DQA1*05 con
è superiore all’85%. Viceversa la concordanza             DRB1*11 e DQB1*02 con DRB1*07 3. Un
tra gemelli dizigoti (20%) non è significativa-            importante effetto dose gene è stato suggerito
mente diversa da quella osservata in fratelli non         da studi effettuati nel Nord Europa; questi han-
gemelli; ciò suggerisce una moderata partecipa-           no mostrato che individui con doppia dose di
zione di fattori ambientali (fatta eccezione per          DQ2 hanno rischio più elevato di sviluppare
il glutine) nella genesi della malattia 1.                la malattia, poiché viene raddoppiata la ca-
La suscettibilità alla celiachia è determina-             pacità dell’HLA di riconoscere peptidi specifici
ta in gran parte da molecole di classe II del             della gliadina e di stimolare cellule T gliadi-
complesso maggiore di istocompatibilità, in               no-specifiche 4. Studi condotti nella popolazio-
particolare dagli antigeni HLA-DQ2 e HLA-                 ne italiana hanno pure consentito di definire
DQ8. Le molecole HLA-DQ sono glicoproteine                le combinazioni HLA che nei pazienti celiaci
della membrana cellulare codificate dai geni               sono associate ad un rischio maggiore di pre-
HLA-DQA1 (catena α) e HLA-DQB1 (cate-                     sentare la malattia. In particolare sono risultati
na β), localizzati nella regione cromosomica              essere a maggiore rischio i soggetti con due
6p21.3. La peculiarità degli eterodimeri DQ2              dosi DQ2 e, in misura progressivamente mino-
(DQA1*05-DQB1*02) e DQ8 (DQA1*03-                         re, quelli che hanno 1 copia dell’eterodime-
DQB1*0302) che ne spiega l’associazione                   ro o soltanto l’allele DQB1*02 in assenza di
con la celiachia è che si legano a peptidi del-           DQA1*05 5 6. Quasi tutti i pazienti (5-10%)
la gliadina, deamidati dalla transglutaminasi             non portatori del DQ2 presentano l’eterodi-
tissutale, formando così un complesso HLA-an-             mero DQ8. Esiste, infine, un 5-8% di celiaci
tigene che può essere riconosciuto dai recettori          che non esprime né il DQ2 né il DQ8, ma la
dei linfociti T CD4+ nella mucosa intestinale.            maggior parte di questi presenta una metà del-
Ciò determina attivazione dei linfociti con suc-          l’eterodimero DQ2, più spesso il DQB1*02 in
cessivo rilascio di citochine pro-infiammatorie            linkage disequilibrium con DRB1*07.
responsabili delle lesioni istologiche 2. L’etero-        La tipizzazione HLA ha un valore predittivo ne-
dimero DQ2, presente in Italia nel 80-90%                 gativo pressoché assoluto ma un basso valore

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LA   DIAGNOSI.   GENETICA   DELLA CELIACHIA

predittivo positivo: pertanto se sia il DQ2 che                G3 con una sola copia del DQ2 (rischio = 6%);
il DQ8 sono assenti non vi è quasi nessuna                     G4 con DQ8 (rischio = 5%); G5 con altri tipi di
possibilità di sviluppare la malattia; viceversa,              DQ (rischio = 0,06%). Alla luce di questi risultati,
se sono presenti, la malattia è possibile, ma                  abbiamo recentemente condotto uno studio sui
va ricordato che il 30-35% della popolazio-                    familiari di primo grado di celiaci con l’obiettivo
ne generale e il 60-70% dei familiari di primo                 di ottimizzare le informazioni date dalla tipizza-
grado hanno questi antigeni senza avere la                     zione HLA creando una stratificazione per classi
malattia. Infatti l’HLA spiega soltanto il 30-40%              di rischio: il familiare di primo grado DQ2 po-
del rischio genetico.                                          sitivo ha un rischio di circa il 20% di sviluppare
Un aspetto importante è cercare di chiarire                    la malattia. Tale rischio supera il 20% nei casi
quali sono quelle condizioni in cui la tipizza-                con 2 copie del DQ2; si dimezza nei casi con
zione HLA può essere uno strumento utile nel-                  una sola copia del DQ2; non avere il DQ2 ma
la diagnosi di celiachia. Sicuramente nei casi                 il DQ8 porta il rischio dal 10 al 4% 7.
in cui abbiamo pattern sierologici e/o istolo-                 È possibile in questo modo identificare i fami-
gici ambigui; quando non è disponibile una                     liari di primo grado di celiaci ad alto rischio
biopsia digiunale, e soprattutto nell’ambito di                sin dalla nascita e pensare ad eventuali strate-
una strategia di screening per individui asin-                 gie preventive.
tomatici ma che appartengono a “gruppi a
rischio” quali soggetti con sindrome di Turner,
sindrome di Down, sindrome di Williams e fa-                   Quali possibili strategie?
miliari di primo grado di celiaci. In questi casi
l’assenza del DQ2 e DQ8 rende la celiachia                     Una volta identificati gli individui con il più alto
altamente improbabile, per cui l’analisi HLA                   rischio di malattia, l’obiettivo è quello di adottare
contribuisce a definire una popolazione che                     misure atte a prevenire, per quanto possibile, i
non ha più bisogno di eseguire test sierologici                danni della celiachia non diagnosticata.
nel tempo.

                                                               Ma cosa è l’HLA?
Identificazione
dei soggetti a rischio                                         La complessità e il polimorfismo della regione
                                                               genetica dell’HLA ha reso così inintelligibile la
Un aspetto altamente innovativo è rappresentato                nomenclatura dell’HLA che la maggioranza
dalla possibilità di poter elaborare, attraverso               dei pazienti, e dei medici, semplicemente rifiu-
la tipizzazione HLA-DQ, una stratificazione del                 ta di leggere i risultati delle indagini.
rischio genetico in modo da individuare, soprat-               Invece si tratta di un sistema abbastanza sem-
tutto nelle categorie già a rischio, quei soggetti             plice. Permettete un divertissement?
che hanno il più alto rischio di ammalarsi. In uno
studio recente 5 è stato dimostrato che il rischio             La cellula ha bisogno, in mezzo ai milioni di mo-
genetico associato all’HLA-DQ2 non è lo stesso                 lecole che vanno a bussare sulla sua superficie,
per tutti i pazienti, proponendo di stratificare i              di distinguere bene gli amici dai nemici: ha im-
celiaci in 5 classi di rischio, in base al tipo di             parato infatti ad identificare i nemici, catturarli
DQ, otteniamo così le seguenti classi di rischio               tra due sentinelle e presentarli ai terribili linfociti
di avere la celiachia nella popolazione gene-                  capaci di attivare una battaglia contro di loro.
rale: gruppo 1 (G1) con due copie del DQ2                      Le cellule esposte agli antigeni (esterni, ma an-
(rischio = 21%); G2 con una copia del DQ2                      che interni) hanno migliaia di queste coppie di
costruita in trans tra i due alleli (rischio = 17%);           sentinelle sulla loro superficie.

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