LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE - Coordinamento Scientifi co Umberto Volta Enzo Ubaldi
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LA MALATTIA
CELIACA
IN MEDICINA
GENERALE
Coordinamento Scientifico
Umberto Volta
Enzo Ubaldi
PACINI
EDITORE
MEDICINA
© Copyright 2009 by Pacini Editore S.p.A. – Pisa
ISBN 978-88-6315-168-8
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Finito di stampare nel mese di Novembre 2009
presso le Industrie Grafiche della Pacini Editore S.p.A.
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INDICE
Prefazione
U. Volta, E. Cardi, C. Cricelli, E. Ubaldi pag. 5
LA CELIACHIA IN MEDICINA GENERALE
L’iceberg sta emergendo
E. Ubaldi » 7
QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA?
Presentazione clinica in età pediatrica
R. Auricchio, R. Troncone » 10
Presentazione clinica nell’adulto
M.T. Bardella » 13
LA DIAGNOSI
La sierologia: utilità e significato dei test anticorpali
U. Volta » 16
Genetica della celiachia
L. Greco, M.C. Mazzilli » 20
La biopsia duodenale: è ancora il “gold standard” per la diagnosi di celiachia?
V. Villanacci, S. Manenti, E. Drera » 25
LA STRATEGIA DI “CASE FINDING” IN MEDICINA GENERALE
Dove cercare la celiachia
A. Bozzani » 32
IL PROTOCOLLO PER LA DIAGNOSI
Come incrementare e verificare le diagnosi
A. Calabrò » 37
IL PROTOCOLLO PER IL FOLLOW-UP
Timing e modalità dei controlli
U. Volta » 40
3
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE
LE COMPLICANZE NEOPLASTICHE E NON NEOPLASTICHE
Quando sospettarle e come diagnosticarle
G.R. Corazza, A. Di Sabatino, L. Rovedatti, F. Vidali » 43
LA DIETA AGLUTINATA
Come impostarla e seguirla correttamente
B. Malamisura, G. Guariso » 47
I FARMACI E LA CELIACHIA
Quando vanno utilizzati ed il problema del glutine come eccipiente
I. De Vitis, R. Urgesi » 51
TERAPIE DELLA MALATTIA CELIACA
Alternative alla dieta priva di glutine
A. Fasano » 54
PREVENZIONE DELLA CELIACHIA
Importanza dell’epoca di introduzione del glutine ed altri fattori rilevanti
C. Catassi, G. Iacono » 59
GLI ASPETTI LEGISLATIVI DELLA CELIACHIA IN ITALIA
E. Tosi, C. Pilo » 61
LA FONDAZIONE CELIACHIA
La ricerca AIC: dalla sua nascita ad oggi
A. Pucci » 63
4
PREFAZIONE
Questo volume nasce dalla stretta collabora- medicina generale hanno rivolto all’intolleran-
zione che si è instaurata negli ultimi anni fra za al glutine, ma purtroppo l’iceberg della
l’Associazione Italiana Celiachia (AIC) e la celiachia rimane in gran parte ancora som-
Società Italiana di Medicina Generale (SIMG) merso con meno di 100.000 pazienti dia-
al fine di sensibilizzare i medici di medicina gnosticati a fronte degli oltre 500.000 attesi
generale verso la diagnosi di celiachia. nella popolazione italiana. Questo significa
Grazie ai grandi progressi compiuti sia nel set- che all’inizio del terzo millennio nel nostro
tore della ricerca di base che sul piano clinico Paese solo 1 celiaco su 5 è stato al momento
il miglioramento della conoscenza di questa identificato.
intolleranza alimentare ha consentito di ridise- Purtroppo ci troviamo spesso ancora di fron-
gnarne la storia naturale. te a diagnosi tardive dopo anni ed anni di
La celiachia ha già da tempo cambiato faccia sofferenze da parte dei pazienti che a causa
e non è più identificabile in quella sindrome da del ritardo diagnostico sono esposti al rischio
severo malassorbimento che portava i pazienti di sviluppare patologie autoimmuni e compli-
a quadri di severa compromissione dello stato canze severe quali la celiachia refrattaria ed il
di nutrizione e delle condizioni generali. Da linfoma intestinale.
malattia rara e limitata alla prima infanzia si è La prima finalità di questo volume è pertanto
trasformata in pochi anni in una condizione di quella di favorire la diagnosi precoce della
frequente riscontro, con possibile insorgenza celiachia, diffondendo nella classe medica la
in ogni età della vita, inclusa quella geriatrica, conoscenza di questa intolleranza alimentare
a volte diagnosticata in soggetti con sintomi che può presentarsi con sintomi diversi da pa-
appena sfumati o del tutto asintomatici sul pia- ziente a paziente, con quadri clinici caratteriz-
no clinico. Oggi sappiamo che non si nasce zati da sintomi gastrointestinali ed extraintesti-
“celiaci”, ma con la predisposizione genetica nali quanto mai vari.
alla celiachia, condizione che potrà sviluppar- Oggi possiamo affermare con assoluta sicu-
si in qualsiasi età della vita per l’intervento di rezza che i celiaci con il classico quadro di
co-fattori ambientali in grado di scatenarne l’in- malassorbimento intestinale, caratterizzato da
sorgenza (stress, infezioni, gravidanza ed altri diarrea e perdita di peso, sono sempre più
fattori ancora non noti). rari ad osservarsi, mentre predominano fra i
Negli ultimi anni il numero delle diagnosi è sintomi di presentazione la stipsi ostinata, i
letteralmente raddoppiato proprio grazie alla dolori addominali, l’anemia sideropenica e
sempre maggior attenzione che i medici di l’osteoporosi.
5
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE
È molto importante creare una sinergia fra il ne davanti ad elementi tutt’altro che certi per la
medico di medicina generale e lo specialista, diagnosi di celiachia, è meglio programmare
con il primo deputato a quello screening sul uno stretto follow-up del paziente, lasciandolo
territorio nei soggetti a rischio per celiachia a dieta libera, ricordando che la diagnosi di
mediante la politica del “case finding”, utiliz- celiachia va posta solo dopo avere verificato
zando il sempre più importante strumento della tutti i requisiti diagnostici, dal momento che,
sierologia, e con il secondo pronto a comple- una volta intrapresa, la dieta senza glutine an-
tare con gli accertamenti successivi lo studio drà portata avanti per tutta la vita.
dei pazienti identificati come possibili celiaci La valutazione dei cosiddetti “casi difficili” va
dalla Medicina Generale. sempre pertanto affidata al centro specialistico
Un fenomeno preoccupante in cui lo speciali- in grado anche attraverso indagini più appro-
sta dei Centri di Riferimento per la diagnosi di fondite di confermare o escludere la presenza
celiachia si imbatte sempre più frequentemente di celiachia.
è quello delle diagnosi sbagliate, formulate Questo volume si propone pertanto come un
sulla base di criteri del tutto inaccettabili sul manuale pratico per il medico di medicina ge-
piano scientifico, in pazienti che spesso mo- nerale che mettendo in pratica quanto illustra-
strano una aumentata sensibilità al glutine solo to dagli esperti dell’Area Gastroenterologica
sul piano clinico, in quanto portatori di colon della SIMG e da esperti gastroenterologi e
irritabile o di allergia alimentare. ricercatori che da anni collaborano con l’AIC
È fondamentale pertanto tracciare una linea di potrà non solo contribuire in modo determinate
demarcazione più netta possibile fra la celia- a far emergere l’iceberg della celiachia, ma
chia e la sensibilità al glutine, una condizione sarà anche in grado di migliorare la gestio-
spesso aspecifica e sempre più diffusa nella ne dei pazienti celiaci, una volta che sia stata
popolazione generale. raggiunta la diagnosi, facilitando il lavoro dei
Piuttosto che prescrivere una dieta priva di gluti- centri specialistici.
Il Presidente del CSN Il Presidente Onorario
(Comitato Scientifico Nazionale) – AIC del CSN-AIC
prof. Umberto Volta prof. Ettore Cardi
Il Presidente SIMG Il Responsabile Area Gastroenterologica, SIMG
dott. Claudio Cricelli dott. Enzo Ubaldi
6
LA CELIACHIA IN MEDICINA GENERALE
L’ICEBERG STA EMERGENDO
Enzo Ubaldi
Responsabile Area Gastroenterologica, SIMG
La malattia celiaca, definita anche sprue ce- una patologia diffusa in tutto il mondo, è rara
liaca o enteropatia da glutine, è una malattia in Cina e Giappone e sottodiagnostica in mol-
immunomediata scatenata dall’ingestione di ti altri paesi dell’America meridionale, India,
glutine che, in soggetti geneticamente predi- Africa del nord, Asia 1.
sposti, determina un processo infiammatorio Gli studi epidemiologici basati sui nuovi test
nell’intestino tenue e conseguente malassorbi- anticorpali hanno anche dimostrato che la
mento e manifestazioni extraintestinali. diagnosi di celiachia viene sempre più effet-
La descrizione di questa malattia si ha fin dal tuata in età adulta con una attuale età media
primo secolo d.C. ma il legame con il glutine di presentazione di circa 45 anni, due picchi
è stato definito solo nel secolo scorso e la sua tra 1-5 anni e 20-50 anni, ed un 20% di
diffusione è stata sicuramente determinata dal- diagnosi oltre i 60 anni 2. È inoltre prevalente
la produzione industriale del grano e dal suo nel sesso femminile con un rapporto maschi
aumentato consumo a livello mondiale. femmine di 1:2,5.
Fino ad alcuni anni fa era considerata una Lo scenario di questa malattia è ulteriormente
malattia rara, prevalente in età infantile con mutato anche nella modalità di presentazione
le manifestazioni classiche della sindrome da che oggi è rappresentata prevalentemente dal-
malassorbimento.
Lo scenario epidemiologico della celiachia è
Tabella I. I numeri della celiachia.
cambiato radicalmente con l’introduzione di
test sierologici altamente sensibili e specifici ❚ Prevalenza nei paesi occidentali: 1%
come gli anticorpi anti-endomisio (EMA) ed ❚ 85.000 celiaci attuali in Italia, 5000 nuove
anti-transglutaminasi (TG) che hanno permesso diagnosi/anno
screening di popolazione e la identificazione ❚ Rapporto di 1 a 7 tra casi diagnosticati ed
di svariate forme di presentazione della malat- attesi
tia e l’associazione con altre condizioni clini- ❚ Estrema variabilità di presentazione
che o patologie.
❚ Diagnosi sempre più frequente in età adulta
È stato così ampiamente dimostrato che la
❚ Manifestazioni prevalentemente extraintesti-
prevalenza della celiachia nella popolazione
nali
generale dei paesi occidentali è di circa l’1%
❚ Forme silenti-asintomatiche 7-8 volte più fre-
con valori più elevati riportati nell’Europa occi-
quenti di quelle sintomatiche
dentale, nel Nord America ed in Australia. È
7
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE
le forme extraintestinali mentre è sempre più rale (MMG) equamente distribuiti nel territorio
rara la forma classica di celiachia. nazionale che utilizzano lo stesso program-
Un’altra importante acquisizione epidemiolo- ma di cartella clinica informatizzata orientata
gica deriva da un ampio studio multicentrico per problemi con codifica secondo l’ICD-9. Il
italiano che ha identificato sette nuovi casi di database di HS è ampiamente validato e la
celiachia per ogni diagnosi accertata 3. Que- popolazione di HS è rappresentativa della po-
sto ha portato alla definizione della celiachia polazione italiana secondo i dati ISTAT. Abbia-
come malattia sottodiagnosticata ed alla sua mo confrontato i dati di 3 estrazioni effettuate
rappresentazione come un iceberg la cui pun- nel 2003, 2005 e 2008 su un campione di
ta è rappresentata dai soggetti diagnosticati MMG tra i migliori nella completezza di regi-
ed il sommerso dai soggetti non riconosciuti strazione dei dati dell’attività clinica. I risultati
o tardivamente riconosciuti affetti da questa sono riportati nella Tabella II.
patologia. Le diagnosi di celiachia sono più che raddop-
Negli ultimi anni però, grazie alla diffusione piate in 5 anni passando dallo 0,15% allo
dei test anticorpali ed alla aumentata cono- 0,32% degli assistiti. Il numero medio di ce-
scenza delle varie forme di presentazione liaci per MMG è passato da 2,18 a 4,72.
della malattia da parte della classe medica Ad oggi abbiamo un caso di celiachia ogni
(con il non trascurabile contributo dato dalla 311 assistiti (era un caso ogni 664 assistiti nel
associazione dei malati di celiachia), si è avu- 2003). La distribuzione dei casi in rapporto al
to un incremento esponenziale delle diagnosi sesso è in linea con i dati di letteratura avendo
che, in Italia, sono raddoppiate negli ultimi cin- una prevalenza della malattia nel sesso fem-
que anni. Attualmente in Italia abbiamo circa minile che è poco più del doppio rispetto ai
85.000 pazienti diagnosticati su 400.000 maschi. La distribuzione della malattia per età
potenziali ed ogni anno si effettuano 5000 non dimostra particolari picchi con una tenden-
nuove diagnosi e nascono 2800 nuovi celiaci za, nell’ultimo anno, ad una pari distribuzione
(www.celiachia.it). tra i soggetti di età inferiore ai 20 anni e quelli
L’incremento progressivo delle diagnosi di ce- tra 20 e 45 anni (0,55 e 0,50%, rispettiva-
liachia lo abbiamo verificato anche in Medici- mente).
na Generale attraverso l’analisi del database È importante riconoscere precocemente la ce-
della Società Italiana di Medicina Generale liachia per un adeguato trattamento che possa
(SIMG) denominato Health Search (HS, www. prevenire le possibili manifestazioni sistemiche
healthsearch.it). Attualmente in HS vengono (infertilità, osteoporosi, malattie neurologiche,
raccolti i dati di 800 medici di medicina gene- malattie autoimmuni) e le temibili complicanze
Tabella II. Variazioni delle diagnosi di celiachia nel database Health Search.
Anno estrazione dati 2003 2005 2008
N. MMG 320 400 500
Popolazione assistiti 463.498 638.556 735.988
Percentuale di assistiti con celiachia 0,15 0,18 0,32
F/M 2/1 2,27/1 2,31/1
N. pazienti/medico (caso:assistiti) 2,18 (1:664) 2,94 (1:543) 4,72 (1:311)
8
LA CELIACHIA IN MEDICINA GENERALE. L’ICEBERG STA EMERGENDO
(malattia celiaca refrattaria, digiunoileite ulce- polimorfismo di presentazione clinica di questa
rativa, linfoma intestinale ed altre neoplasie). malattia ai fini di una diagnosi precoce.
Anche se ci sono dubbi sugli effetti benefici Il confortante dato delle attuali diagnosi di ce-
della dieta priva di glutine rispetto all’infertilità liachia per MMG, che si sta progressivamente
ed alle malattie autoimmuni, è comunque am- avvicinando al numero dei casi di prevalenza
piamente accettato l’effetto protettivo sul meta- nella popolazione generale, è la prova che
bolismo osseo e sullo sviluppo di neoplasie. “l’iceberg sta emergendo”.
Uno dei problemi più rilevanti, e di cui ancora
si discute in ambito scientifico, riguarda l’ap- Bibliografia
proccio ai casi silenti della celiachia che co- 1
Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. N Engl J Med
stituiscono la parte preponderante dell’iceberg
2002;346:180-8.
sommerso. In uno studio condotto in bambini
finlandesi i casi silenti o asintomatici erano da 2
Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Coletti
sette ad otto volte più frequenti dei casi sinto- R, Drago S, et al. Prevalence of celiac disease
matici di celiachia 4. in at-risk and ‘not at-risk’ groups on the United
L’incertezza della utilità di uno screening di States: a large multicenter study. Arch Intern Med
popolazione per la identificazione dei casi 2003;163:286-92.
sierologicamente positivi deriva proprio dalla 3
Catassi C, Fabiani E, Rätsch IM, Coppa GV,
mancanza di conoscenze riguardo la storia Giorgi PL, Pierdomenico R, et al. The coeliac ice-
naturale dei casi silenti e quindi dell’utilità di berg in Italy. A multicenter antigliadin antibodies
sottoporre soggetti asintomatici a dieta priva screening for celiac disease in school-age sub-
di glutine. jects. Acta Pediatr Suppl 1996;412:29-35.
In attesa di ulteriori dati che ci indichino il cor- 4
Maki M, Mustalahti K, Kokkonen J, Kulmala P,
retto approccio ai casi silenti di celiachia, allo Haapalahti M, Karttunen T, et al. Prevalence of
stato attuale è importante che ci sia la più am- celiac disease among children in Finland. N
pia conoscenza in tutta la classe medica del Engl J Med 2003;348:2517-24.
KEY MESSAGES
❚ La celiachia è una malattia immunomediata diffusa ubiquitariamente con una prevalenza media nella
popolazione generale dei paesi occidentali di circa 1:100.
❚ L’avvento di test anticorpali molto sensibili e specifici ha permesso un incremento di diagnosi della
malattia celiaca che si presenta sempre più frequentemente con manifestazioni extraintestinali ed in
età adulta.
❚ In Medicina Generale è raddoppiato il numero di diagnosi di celiachia negli ultimi anni 5 anni con un
caso diagnosticato ogni 310 assistiti e la maggior consapevolezza della classe medica nei confronti
di questa malattia sta facendo progressivamente venire alla luce la parte sommersa dell’iceberg.
9
QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA?
PRESENTAZIONE CLINICA
IN ETÀ PEDIATRICA
Renata Auricchio, Riccardo Troncone
Dipartimento di Pediatria e Istituto Europeo per lo Studio delle Malattie Indotte da Alimenti (ELFID),
Università “Federico II” di Napoli
La malattia celiaca può mostrare anche in età casi la dieta senza glutine ha scarso effetto
pediatrica un ampio spettro di manifestazioni nella storia naturale dell’affezione epatica. Un
cliniche. La cosiddetta forma classica si mani- ampio range di disturbi neurologici e psichia-
festa di solito tra i 6 mesi di vita ed i 2 anni, trici, quali epilessia con calcificazioni occipi-
dopo l’introduzione di glutine nella dieta. Il tali, atassia, ipotonia, ritardo mentale, disturbi
bambino presenta tipicamente una scarsa cre- dell’apprendimento, deficit di attenzione, emi-
scita, diarrea cronica, distensione addomina- crania è stato descritto in associazione con
le, astenia, ipotonia muscolare, inappetenza la celiachia in età pediatrica 1 (per quel che
ed irritabilità. La “crisi celiaca”, caratterizzata riguarda l’autismo, sebbene spesso proposta,
da diarrea acquosa esplosiva, marcata disten- non è mai stata dimostrata l’associazione tra
sione addominale, disidratazione, diselettroli- celiachia e forme autistiche). La dermatite erpe-
temia, ipotensione e letargia, si presenta più tiforme, una malattia vescicolare della pelle, è
raramente al giorno d’oggi. una variante clinica della celiachia, la cui inci-
Negli ultimi anni, si è assistito ad un progres- denza in età pediatrica è intorno all’1% delle
sivo ritardo nell’esordio delle manifestazioni diagnosi di celiachia.
cliniche della celiachia, in età scolare. Questi La celiachia è definita silente quando la tipica
bambini presentano sintomi intestinali atipici, enteropatia glutine-sensibile viene riscontrata in
come dolori addominali ricorrenti, stipsi op- pazienti apparentemente sani identificati come
pure sintomi extraintestinali, come bassa sta- celiaci perché appartenenti soprattutto a grup-
tura, ritardo puberale, anemia sideropenica, pi a rischio per questa malattia, come i parenti
alopecia, stomatite aftosa, osteoporosi, difetti di primo grado di pazienti celiaci e pazienti
dello smalto dentario, miocardite autoimmune, con diabete di tipo I, o isolati dalla popola-
aumento delle transaminasi. Forme lievi, ma zione generale dopo programmi di screening
in alcuni casi rari gravi, di anomalie epatiche di massa (Tab. I). Effettuando, tuttavia, una
sono presenti nella celiachia, come l’ipertran- valutazione clinica più approfondita, molti di
saminasemia isolata, che migliora con la dieta questi pazienti silenti dimostrano di avere una
senza glutine. Altre forme di coinvolgimento malattia poco evidente spesso associata con
epatico quali l’epatite autoimmune, la cirrosi una ridotto stato di benessere generale.
biliare primaria e la colangite sclerosante, si Una forma potenziale di celiachia, inoltre, può
inscrivono nel capitolo dell’associazione della essere diagnosticata in quei pazienti che pre-
celiachia con malattie autoimmuni. In questi sentano una positività degli anticorpi anti-en-
10QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA? PRESENTAZIONE CLINICA IN ETÀ PEDIATRICA
una forma classica di enteropatia glutine-sen-
Tabella I. Categorie di soggetti a rischio di
celiachia. sibile o complicanze legate alla celiachia.
Infatti, le nostre conoscenze sulla storia natura-
CONDIZIONI ASSOCIATE le della celiachia sono ancora molto limitate.
Sappiamo per certo che i soggetti che alla dia-
❚ Parenti di primo grado
gnosi presentano evidenti segni di enteropatia
❚ Anemia sideropenia non responsiva al tratta-
migliorano e dal punto di vista clinico e da
mento marziale
quello istologico dopo pochi mesi di dieta sen-
❚ Dermatite erpetiforme
za glutine, mentre non ci sono chiare eviden-
❚ Alopecia ze della necessità di una dieta di esclusione
❚ Colon irritabile per quei pazienti con sola sierologia positiva
❚ Stipsi ostinata che alla diagnosi non presentano segni di una
❚ Miocardite autoimmune chiara enteropatia.
❚ Amenorrea Studi su pazienti che hanno ricevuto la diagno-
si di celiachia in età pediatrica e che poi sono
❚ Stomatite aftosa
stati persi nel follow-up hanno dimostrato che
❚ Ipoplasia dello smalto dentario questi soggetti riprendono ad assumere glutine
❚ Ipertransaminasemia criptica nella dieta, pur presentando sintomi sfumati e
❚ Bassa statura una persistente atrofia della mucosa digiunale.
❚ Ritardo puberale Tuttavia, altri autori sostengono che ci possa
❚ Osteoporosi sine causa, fratture spontanee essere una percentuale minore di questi pa-
❚ Sindrome Sjögren zienti celiaci (20%) che nonostante assumano
glutine nella dieta non risviluppano il danno
❚ Epilessia con calcificazioni occipitali
mucosale; in molti casi però la “latenza” della
MALATTIE CON AUMENTATA malattia potrebbe essere solo transiente.
INCIDENZA DI CELIACHIA Il meccanismo che causa la severità delle ma-
nifestazioni cliniche della malattia è tuttora
❚ Tiroidite autoimmune
sconosciuto. Vari lavori hanno dimostrato che
❚ Diabete di tipo 1 né il grado dell’atrofia dei villi, né l’estensione
❚ Epatopatia autoimmune dell’enteropatia valutata mediante videocap-
❚ Sindrome di Down e sindrome di Turner sula 2 correlano con la sintomatologia clinica.
Questi dati devono essere supportati da test
più accurati quali la morfometria, per quantifi-
domisio (EMA) o anti-transglutaminasi tissutale care il danno mucosale, e la raccolta ed ana-
umana (TGA), la tipica predisposizione geneti- lisi di biopsie multiple per stabilire l’eventuale
ca, aplotipi HLA DQ2 e/o DQ8, ma una mu- presenza di differenze zonali nella severità
cosa intestinale con architettura normale tutt’al del danno intestinale. Non c’è accordo sulla
più con un aumentato infiltrato infiammatorio relazione tra corredo HLA e manifestazioni cli-
a livello dell’epitelio. La gestione di questa niche. Non c’è invece dubbio che la dose di
categoria di pazienti, spesso asintomatici e HLA condiziona il rischio di sviluppare la ma-
appartenente anch’essi a categorie a rischio lattia e ciò è legato ad una maggiore reattività
(familiari di primo grado o pazienti con patolo- dei linfociti T 3.
gie autoimmunitarie) è estremamente delicata. Un numero sempre maggiore di studi ha dimo-
Non c’è infatti accordo sulla necessità di una strato che molte condizioni associate alla celia-
dieta senza glutine, ma si tratta comunque di chia, che erano state descritte originariamente
pazienti che nel tempo potrebbero sviluppare negli adulti, possono invece essere osservate
11LA MALATTIA CELIACA N MEDICINA GENERALE
anche nei bambini e negli adolescenti 4. Alcuni trattamento di questa condizione può miglio-
pazienti con celiachia presentano riduzione rare la qualità di vita di questi bambini. Altre
della massa ossea, proporzionale al grado di condizioni associate alla celiachia nel bambi-
malassorbimento, non sempre tuttavia correlata no sono la sindrome di Turner, la sindrome di
al maggiore rischio di fratture ossee. Nei bambi- Williams e il deficit totale di IgA.
ni l’osteoporosi può regredire con la dieta senza
glutine e consentire la normalizzazione del picco Bibliografia
di densità ossea. Vari disordini autoimmunitari 1
Zelnik N, Pacht A, Obeid R, lerner A. Range of
(diabete tipo 1, tiroidite autoimmune, miocarditi neurologic disorders in patients with celiac dis-
autoimmuni, sindrome Sjögren, lupus, epatopatie ease. Pediatrics 2004;113:1672-6.
autoimmuni, alopecia areata, ecc.) presentano 2
Murray JA, Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Brogan
una prevalenza aumentata nei celiaci rispetto DL, Knipschield MA, Lahr B, et al. Mucosal at-
alla popolazione generale; dati non univoci rophy in celiac disease: extent of involvement,
sono presenti in letteratura sul rapporto tra au- correlation with clinical presentation and re-
toimmunità e età alla diagnosi e quindi durata sponse to treatment. Clin Gastroentrol Hepatol
dell’esposizione al glutine 5. 2008;6:186-93.
Infine, tra i difetti genetici associati alla ce- 3
Vader W, Stepniak D, Kooy Y, Mearin L, Thomp-
liachia, quello più studiato è la sindrome di son A, van Rood JJ, et al. The HLA-DQ2 gene
Down, che presenta un’aumentata prevalenza dose effect in celiac disease is directly related to
(5%) di celiachia. Nei bambini con sindrome the magnitude and breadth of gluten-specific T
di Down, la celiachia non è evidenziabile fa- cell responses. PNAS 2003;100:12390-5.
cilmente sulla base dei segni clinici, che spes- 4
Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease.
so, seppur presenti, sono attributi alla sindrome Lancet 2009;373:1480-93.
stessa. Tuttavia, i dati della letteratura hanno 5
Ventura A,. Magazzù G, Greco L. Duration of
dimostrato che i disturbi gastrointestinali si ri- exposure to gluten and risk for autoimmune disor-
ducono o scompaiono escludendo il glutine ders in patient with celiac disease. Gastroenter-
dalla dieta e pertanto l’identificazione ed il ology 1999;117:297-303.
KEY MESSAGES
❚ In età pediatrica esiste uno spettro clinico di presentazione della malattia celiaca molto ampio, con
forme ad interessamento intestinale, extra-intestinale o completamente asintomatiche.
❚ Esiste uno spettro istologico della malattia che può comprendere forme con danno mucosale molto
modesto o assente (celiachia potenziale).
❚ Esistono malattie associate la cui clinica non beneficia usualmente della dieta senza glutine.
❚ Tutte queste condizioni vanno tenute sempre presenti per un’efficace strategia di case finding.
12QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA?
PRESENTAZIONE CLINICA
NELL’ADULTO
Maria Teresa Bardella
Centro per la Prevenzione e Diagnosi della Malattia Celiaca, Dipartimento di Scienze Mediche,
Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, Milano
Perché pensare alla liaci adulti esordiscono in tal modo e di
solito rispondono rapidamente ed efficace-
celiachia in un soggetto mente alla dieta priva di glutine: peraltro,
adulto? i soggetti di oltre 50 anni con una risposta
alla dieta non soddisfacente devono esse-
Perché:
re accuratamente monitorati nel sospetto di
❚ è frequente (1 caso su 100);
una possibile complicanza (sprue refratta-
❚ può esordire a qualsiasi età, anche oltre i
ria, linfoma intestinale).
65 anni;
❚ In presenza di sintomi/segni più aspecifici,
❚ può presentare sintomi e/o segni molto vari.
che durano nel tempo e non riconoscono
una causa evidente. Tra i disturbi gastroen-
terici da segnalare:
Quando quindi sospettare – dispepsia – ricordiamo che il 30-40%
la celiachia in un soggetto dei celiaci lamenta dispepsia e che nei
adulto? dispeptici celiachia è presente nell’1,4-
5,9% dei casi, mentre la gastroscopia è
❚ In presenza di diarrea persistente oltre le 3 negativa in più del 40% dei casi. Sulla
settimane, spesso notturna, steatorrea, me- base di questi dati ci sembra ragionevole
teorismo, dolori addominali, calo pondera- suggerire che di fronte ad un paziente
le, soprattutto se si associano sintomi/segni con sintomi dispeptici e con età inferiore
di carenze vitaminiche e di oligoelementi a 45 anni, senza segni di allarme, so-
quali crampi e/o dolori muscolari e ossei, prattutto se femmina, il medico richieda lo
tetania, edemi periferici: Spesso è identifi- screening sierologico per celiachia prima
cabile un fattore scatenante (parto, viaggio di una eventuale endoscopia, mentre il
all’estero, intervento chirurgico, situazione prelievo di biopsie duodenali dovrebbe
di stress). Non è infrequente che tali sog- essere eseguito di routine, a completa-
getti necessitino ricovero ospedaliero e la mento dell’esame, nei soggetti con età
biopsia intestinale può venir eseguita an- maggiore di 45 anni o che comunque
cor prima dei test sierologici nell’ambito sono sottoposti ad endoscopia del tratto
dell’iter diagnostico del malassorbimento. gastroenterico superiore e presentano
Attualmente circa un terzo dei soggetti ce- aspetto endoscopico normale;
13LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE
– sintomi tipo intestino irritabile (IBS) – la bile richiedere il dosaggio degli anticor-
prevalenza di celiachia varia dallo 0 al pi antiendomisio, perché più specifici
32% nei diversi studi pubblicati. Non rispetto agli anticorpi antitransglutami-
c’è accordo circa l’utilità dello scree- nasi.
ning sierologico nei soggetti con IBS – Osteoporosi – molte possono essere le
ma poiché il rapporto costo-beneficio cause di osteoporosi ma in presenza di
sembra essere accettabile per prevalen- un iperparatiroidismo secondario o in
ze intorno all’1%, le linee guida inglesi caso di osteoporosi in giovane età o
lo suggeriscono. non rispondente ad adeguata terapia
Tra i sintomi/segni non gastroenterici da di supporto, a maggior ragione se asso-
segnalare: ciata a disturbi intestinali o ad anemia,
– Anemia da carenza di ferro non rispon- potrebbe essere utile ricercare anche
dente a terapia orale – sicuramente il una sottostante celiachia. In questi casi
sintomo extraintestinale più frequente la dieta priva di glutine è di enorme be-
in assoluto. Nella casistica personale, neficio anche per il problema osseo e
composta da circa 2000 celiaci, ane- anche nei soggetti anziani.
mia era presente alla diagnosi nel 50% – Magrezza e/o ipostaturismo, distur-
dei casi, ipoferritinemia nel 70% e nel bi neurologici quali polineuropatie o
20% dei casi l’anemia era l’unico sinto- atassia o epilessia con calcificazioni
mo presente. D’altro canto studi condotti cerebrali, problemi ostetrico-ginecologi-
nei soggetti anemici evidenziavano una ci quali menarca tardivo o menopausa
prevalenza di celiachia variabile dal 6 precoce o aborti ripetuti, possono tutti
al 14%, in soggetti senza alcun sintomo essere indice di celiachia e vanno tenuti
gastroenterico. presenti in tutti quei casi per i quali non
Pertanto nell’iter diagnostico dell’ane- si individua una causa soddisfacente e
mia da carenza di ferro, anche nelle di conseguenza una terapia adeguata.
donne mestruate, il dosaggio degli anti-
corpi specifici per la celiachia riveste un Attualmente quelli sopra citati sono i sintomi
ruolo primario; ricordiamo inoltre che, di più frequente riscontro, per i quali si pone
essendo contemplato nell’iter diagno- diagnosi di celiachia in oltre il 50% dei casi.
stico dell’anemia sideropenica l’esame La risposta alla dieta senza glutine è media-
endoscopico, questo dovrebbe essere mente soddisfacente anche se talora i disturbi
completato da biopsie gastriche e duo- non si risolvono completamente pur essendosi
denali quando eseguito per tale indica- negativizzata la sierologia specifica e mostran-
zione. do l’istologia un netto miglioramento dei villi
– Anemia macrocitica – da carenza di intestinali.
acido folico o di vitamina B12.
– Ipertransaminasemia – nei soggetti con Un cenno a parte meritano i familiari di sog-
ipertransaminasemia non virus o alcool getti celiaci, la dermatite erpetiforme e altre
correlata (in Italia circa il 10-15% delle patologie autoimmuni che si sa essere associa-
ipertransaminasemie sono criptogeni- te alla celiachia con una frequenza superiore
che) è stata riscontrata celiachia in cir- all’atteso.
ca il 9% dei casi e pertanto lo screening I parenti di I grado dei soggetti celiaci devo-
sierologico per celiachia è da conside- no essere considerati “a rischio” in quanto la
rare tra gli esami di primo livello nell’iter prevalenza della malattia è attorno al 10% e
diagnostico. In questi soggetti è preferi- arriva anche al 30% nei fratelli HLA identici.
14QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA? PRESENTAZIONE CLINICA NELL’ADULTO
Al momento viene consigliato lo screening nei co delle patologie implicate non è ancora del
familiari di I grado, sintomatici e non. tutto chiarito.
La dermatite erpetiforme è in pratica da consi- L’American Gastroenterological Association
derare la celiachia della cute. È una patologia nel 2006 ha consigliato il dosaggio degli an-
caratterizzata da lesioni simmetriche eritemato- ticorpi specifici nei soggetti sintomatici appar-
papulose localizzate sulle superfici estensorie tenenti ai gruppi a rischio.
degli arti, capo, glutei, dorso, estremamente
pruriginose e rispondenti alla dieta priva di Bibliografia di riferimento
glutine. La biopsia cutanea è indispensabile
Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lan-
per la diagnosi e in oltre l’80% dei casi è pre-
cet 2009;373:1480-93.
sente anche alterazione dei villi intestinali.
Altre patologie associate alla celiachia sono AGA Institute Medical Position Statement on the Di-
il diabete di tipo 1, le tiroiditi autoimmuni, il agnosis and Management of Celiac Disease. Gas-
deficit di IgA, la sindrome di Down e di Turner, troenterology 2006;131:1977-80.
le patologie epatiche autoimmuni, l’alopecia Thomas HJ, Ahmad T, Rajaguru C, Barnardo M,
aerata, la psoriasi e la vitiligine, la malattia di Warren BF, Jewell DP. Contribution of histological,
Sjogren. Se l’associazione sia da considerare serological, and genetic factors to the clinical hetero-
una complicanza della celiachia o piuttosto geneity of adult-onset coeliac disease. Scand J Gas-
un evento legato al comune substrato geneti- troenterol. 2009;10:1-8.
KEY MESSAGES
❚ La celiachia è frequente anche nell’adulto e nell’anziano.
❚ Le manifestazioni cliniche possono essere molto varie, intestinali e non intestinali.
❚ In caso di sintomi/segni cronici, senza riconosciuta adeguata eziologia, pensare anche alla celia-
chia.
❚ Lo screening sierologico è indicato nei familiari di I grado e, per i gruppi “a rischio”, nei soggetti
sintomatici.
15LA DIAGNOSI
LA SIEROLOGIA: UTILITÀ
E SIGNIFICATO DEI TEST ANTICORPALI
Umberto Volta
Dipartimento di Medicina Clinica, Azienda Ospedaliera-Universitaria di Bologna,
Presidente dei Consulenti Scientifici Nazionali dell’Associazione Italiana Celiachia (AIC)
L’impiego dei test sierologici ha segnato una una specificità del 100% per la celiachia, sono
svolta decisiva nella diagnostica della malattia positivi in meno del 50% dei celiaci. In virtù della
celiaca, consentendo di identificare i gruppi di loro specificità assoluta, il loro riscontro casuale
pazienti a rischio e di incrementare il numero durante la ricerca per autoanticorpi non organo
delle diagnosi. Il ruolo degli anticorpi non è specifici consente di identificare casi inaspettati
quello di sostituirsi alla biopsia intestinale, ma di celiachia.
di identificare i soggetti con sospetta celiachia Gli AGA di classe IgA, ricercati sia in immuno-
da confermare con l’indagine istologica 1. fluorescenza indiretta (IFL) che in ELISA, mostra-
I marker sierici di celiachia comprendono un no una sensibilità del 73% ed una specificità
ampio spettro di anticorpi, alcuni dei quali come dell’87% per la malattia celiaca. Falsi positivi
gli anticorpi antireticolina R1 (R1-ARA) e gli anti- vengono ritrovati in una elevata percentuale di
corpi antigliadina (AGA) sono test ormai superati pazienti con malattie gastrointestinali ed an-
e conservano solo poche indicazioni sul piano che in controlli sani. La loro importanza per la
pratico, altri come gli anticorpi antiendomisio diagnostica della celiachia è diminuita dopo
(EmA) ed antitransglutaminasi tissutale (anti-tTG) l’identificazione degli EmA ed anti-tTG. Peral-
sono test altamente predittivi ed utilizzati nell’uso tro, gli AGA sono ancora il test più utile per lo
di routine, ed altri ancora come gli anticorpi screening della celiachia nella prima infanzia,
diretti verso i peptidi deamidati di gliadina (DGP- ove la loro sensibilità (97%) sovrasta quella di
AGA) sono test di recente introduzione con ot- EmA ed anti-tTG (83%).
time prospettive per il futuro della diagnostica Al momento i due test più validi per la dia-
sierologica della celiachia (Tab. I) 2. Gli anticorpi gnostica sierologica della celiachia sono gli
appartengono alla classe IgA ed IgG, ma in EmA e gli anti-tTG. Gli EmA IgA, ricercati in
generale solamente gli anticorpi di classe IgA IFL indiretta, consentono di identificare il 94%
possono essere considerati marker altamente dei celiaci con una specificità praticamente as-
sensibili e specifici per l’intolleranza al glutine. soluta. Positività fluttuanti sono stati descritte in
L’impiego dei marker di classe IgG è spesso parenti di primo grado di celiaci ed in pazienti
fuorviante a causa dell’elevata percentuale di con diabete mellito autoimmune. Gli EmA sono
falsi positivi ed il loro uso dovrebbe essere limi- considerati il “gold standard” sierologico della
tato ai pazienti con deficit di IgA, condizione celiachia nei laboratori di riferimento, mentre
strettamente associata alla celiachia 3. risultati deludenti sono frequenti nei laboratori
Gli R1-ARA di classe IgA meritano solo un pic- senza esperienza per la lettura dei test in IFL.
colo cenno dal momento che, pur mostrando La sensibilità degli anti-tTG di classe IgA, ricer-
16LA DIAGNOSI. LA SIEROLOGIA: UTILITÀ E SIGNIFICATO DEI TEST ANTICORPALI
Tabella I. Confronto fra i marker sierologici per la diagnosi di celiachia.
CARATTERISTICHE DIAGNOSTICHE CARATTERISTICHE TECNICHE
Sensibilità Specificità Val. Val. Riproducibilità Disponibilità Metodica
pred.+ pred.-
Anti-tTG 97% 91% 91% 97% Elevata Illimitata ELISA
IgA (automatizzata)
EmA IgA 94% 100% 100% 94% Medio-bassa Limitata IFL indiretta
↑ variabilità Carenza (manuale)
interobserver substrati
AGA IgA 73% 87% 84% 77% Elevata Illimitata ELISA
(automatizzata)
DGP-AGA 84% 90% 89% 85% Elevata Illimitata ELISA
IgA (automatizzata)
DGP-AGA 84% 99% 98% 87% Elevata Illimitata ELISA
IgG (automatizzata)
Anti-actina 30% 99% 99% 56% Bassa Illimitata IFL
IgA ↑ variabilità (manuale)
interobserver
Anti-tTG: anticorpi antitransglutaminasi; EmA: antiendomisio; AGA: antigliadina; DGP-AGA: anti peptidi deamidati di
gliadina.
cati in ELISA, è più elevata di quella degli EmA tTG (Fig. 1). Sono anche disponibili test rapidi,
(97 vs. 94%), mentre la specificità è sicuramente eseguiti su goccia di sangue, per la ricerca
inferiore (91 vs. 100%). I falsi positivi per gli degli anti-tTG. L’accuratezza diagnostica dei test
anti-tTG, che di solito presentano bassi valori di rapidi è indubbiamente inferiore a quella dei
attività anticorpale (inferiori a 2 volte il valore marker sierologici tradizionali, per cui il risultato
soglia), vengono ritrovati in pazienti con aller- di questi test dovrebbe essere sempre controllato
gia alimentare, giardiasi, infezioni intestinali con la ricerca degli anti-tTG in ELISA.
virali e batteriche, morbo di Crohn, rettocolite La diagnostica sierologica della celiachia si è
ulcerosa e patologia epatica cronica. In aggiun- arricchita recentemente di un nuovo interessante
ta alla metodica ELISA, è stato messo a punto marcatore, rappresentato dai DGP-AGA 2. La
un test radioimmunologico per la ricerca degli sensibilità di questo test è pari all’84% sia per gli
anti-tTG, ma, anche se tale metodo consente anticorpi di classe IgA che IgG, ma il dato più
di ottenere ottimi risultati, il suo impiego deve interessante è indubbiamente l’elevata specificità
essere scoraggiato perché disponibile solo in in particolare per la classe IgG (99%). Il confronto
pochi laboratori di ricerca. Il confronto fra EmA fra questo nuovo anticorpo ed i test tradizionali ha
e anti-tTG mostra chiaramente che, sebbene il mostrato che i DGP-AGA hanno un’accuratezza
primo test sia più specifico, il secondo deve diagnostica marcatamente più elevata di quella
essere utilizzato come esame di prima scelta dei tradizionali AGA; inoltre, sebbene i DGP-AGA
per lo screening della celiachia per la più ele- mostrino una sensibilità inferiore rispetto agli EmA
vata sensibilità, riproducibilità e disponibilità di e agli anti-tTG, la loro specificità per la classe
substrato. Nella maggior parte dei laboratori IgG, è così elevata da raggiungere quella degli
gli EmA vengono attualmente utilizzati come EmA IgA e da superare quella degli anti-tTG
test di conferma per i casi positivi per gli anti- IgA. Può essere prospettata pertanto una futura
17LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE
nel 10% dei pazienti con celiachia con lesioni
ANTI-tTG IgA intestinali minime (sensibilità media 30%), ma
sono dotati di elevata specificità per la celiachia.
La ricerca degli anticorpi antiactina può essere
POS. NEG. * effettuata anche con la metodica ELISA, con
la quale si incrementa la sensibilità del test a
scapito della specificità (40% di falsi positivi).
EmA IgA ETÀ < 2 ANNI Sebbene gli anticorpi antiactina di classe IgA
non possano sostituirsi agli EmA e agli anti-tTG
come test di screening per la celiachia a causa
POS. NEG. AGA IgA
della loro assai bassa sensibilità, il loro riscontro
in soggetti che non possono essere sottoposti
alla biopsia intestinale per una severa controin-
dicazione (cardiopatia ischemica severa, gravi
POS. NEG.
BIOPSIA coagulopatie, insufficienza respiratoria, ecc.)
INTESTINALE può essere considerato un ulteriore elemento a
supporto della esistenza di un severo danno dei
BIOPSIA villi intestinali compatibile con una condizione
INTESTINALE
di malattia celiaca.
*
Se valore anti-tTG < 0,5 AU, dosaggio IgA totali sie-
Per quanto riguarda i marker di classe IgG,
riche, se deficit di IgA (IgA < 5 mg/dl), dosaggio anti- esclusi i DGP-AGA che, come già detto si sono
tTG IgG e, in caso di positività, biopsia intestinale. rivelati un test estremamente specifico per la
celiachia, questi anticorpi sono di limitata utilità
Figura 1. Protocollo attualmente impiegato nella a causa dell’elevato numero di falsi positivi non
routine diagnostica della celiachia.
solo in pazienti con altre patologie intestinali ed
autoimmuni, ma anche in controlli sani (la loro
strategia anticorpale basata sulla determinazione
specificità oscilla fra il 60 e l’80%). In generale,
combinata di anti-tTG IgA e DGP-AGA IgG. In
comunque, tutti i marker di classe IgG (AGA,
questo modo i DGP-AGA IgG consentirebbero
EmA, anti-tTG, DGP-AGA) sono utili per identi-
non solo di confermare la specificità degli anti-tTG ficare la celiachia associata a deficit totale di
(9% di falsi positivi), ma anche di identificare la IgA, verificato mediante dosaggio delle IgA totali
presenza di celiachia nei pazienti con deficit di sieriche (< 5 mg/dl) o sospettabile quando gli
IgA. Inoltre, i DGP-AGA di classe IgG si sono anti-tTG IgA hanno un valore < 0,5 AU.
rivelati un eccellente marcatore anticorpale per In conclusione, quali anticorpi devono essere
identificare i celiaci al di sotto dei due anni di utilizzati nello screening della celiachia? Fermo
età. La strategia anticorpale basata sulla ricerca restando che è importante anche in termini di
combinata di anti-tTG IgA e DGP-AGA di classe rapporto costo-beneficio evitare l’esecuzione di
IgG consentirebbe di ridurre il numero dei test ne- test ripetitivi, gli anti-tTG IgA rappresentano il test
cessari per lo screening sierologico di celiachia, di prima scelta non solo per la loro più elevata
eliminando in un sol colpo la necessità per EmA sensibilità, ma anche soprattutto per la loro più
IgA, anti-tTG IgG ed AGA IgA (Fig. 2). elevata riproducibilità in tutti i laboratori. Gli EmA
Un altro test con indicazioni peraltro limitate IgA dovrebbero essere impiegati come test di
nella diagnostica sierologia della celiachia è conferma nei casi positivi per anti-tTG, data la
rappresentato dagli anticorpi antiactina di classe loro elevata specificità. Gli AGA IgA dovreb-
IgA, ricercati in IFL 4. Gli anticorpi antiactina, bero essere ricercati solo nei bambini sotto i 2
sono risultati positivi nel 50% circa dei celiaci anni di età, perché la loro ricerca è inutile e
con severo danno della mucosa intestinale e solo talvolta fuorviante nei bambini più grandi e negli
18LA DIAGNOSI. LA SIEROLOGIA: UTILITÀ E SIGNIFICATO DEI TEST ANTICORPALI
ATTUALE STRATEGIA ANTICORPALE FUTURA STRATEGIA ANTICORPALE
(EVIDENCE-BASED) (IPOTESI DI LAVORO)
Anti-tTG IgA Anti-tTG IgA
EmA IgA* anti-tTG IgG** AGA IgA*** DGP-AGA IgG#
*
conferma specificità dei casi anti-tTG IgA+ #
conferma specificità dei casi anti-tTG IgA+
**
identifica la celiachia nel deficit di IgA #
identifica la celiachia nel deficit di IgA
***
identifica la celiachia in età < 2 anni #
identifica la celiachia in età < 2 anni
L’aggiunta dei DGP-AGA IgG (se ne sarà confermata la validità su larga scala) agli anti-tTG IgA nella routine della
diagnostica sierologica per la celiachia consentirebbe di fatto di eliminare la necessità della ricerca di EmA IgA,
anti-tTG IgG ed AGA IgA.
Anti-tTG: antitransglutaminasi, EmA: antiendomisio, DGP-AGA: anti peptidi deamidati.
Figura 2. Confronto fra la strategia anticorpale attuale e quella ipotizzabile in un prossimo futuro per la
diagnostica sierologica della celiachia.
adulti. L’indicazione alla determinazione degli Bibliografia
anti-tTG IgG deve essere rivolta esclusivamente 1
Volta U. Autoanticorpi nella celiachia: marcatori
ai pazienti con deficit di IgA. È importante sotto-
di malattia e di patologia autoimmune associata.
lineare che i DGP-AGA di classe IgG sembrano
Ligand Assay 2003;8:89-97.
essere un mezzo promettente per lo screening
anticorpale della celiachia, ma la validità di 2
Volta U, Granito A, Fiorini E, Parisi C, Piscaglia M,
questo test deve ancora essere confermata su Pappas G, et al. Usefulness of antibodies to deam-
grandi serie di pazienti. idated gliadin peptides in celiac disease diagnosis
Un ultimo importante messaggio da applicare and follow-up. Dig Dis Sci 2008;53:1582-8.
nella pratica ambulatoriale è che, se esiste un 3
Korponay-Szabo IR, Dahlbom I, Laurila K, Koski-
motivato sospetto clinico di celiachia, fondato nen S, Woolley N, Partanen J, et al. Elevation
ad esempio sulla presenza di una evidente sin- of IgG antibodies against tissue transglutaminase
drome da malassorbimento, bisogna procedere as a diagnostic tool for coeliac disease in selec-
con la biopsia intestinale anche in presenza di tive IgA deficiency. Gut 2003;52:1567-71.
negatività dei marcatori anticorpali di celiachia, 4
Granito A, Muratori P, Cassani F, Pappas G,
dal momento che una percentuale, anche se Muratori L, Agostinelli D, et al. Anti-actin IgA
minima, di pazienti con celiachia presenta una antibodies in severe coeliac disease. Clin Exp
sierologia del tutto negativa. Immunol 2004;137:386-92.
KEY MESSAGES
❚ Screening anticorpale per celiachia per identificare i pazienti da sottoporre a biopsia duodenale.
❚ Anticorpi antitranglutaminasi di classe IgA come test di prima scelta per la loro più elevata sensibilità
rispetto a tutti gli altri marcatori anticorpali ed anticorpi antiendomisio di classe IgA per confermare la
specificità della positività per anticorpi antitransglutaminasi.
❚ Anticorpi antitransglutaminasi di classe IgG utili per identificare la malattia celiaca nei soggetti con
deficit di IgA.
❚ Solo il 3% dei pazienti con celiachia ha una sierologia completamente negativa.
19LA DIAGNOSI
GENETICA DELLA CELIACHIA
Luigi Greco, Maria Cristina Mazzilli*
Laboratorio Europeo per lo Studio delle Malattie Indotte da Alimenti (ELFID),
Dipartimento di Pediatria, Università “Federico II” di Napoli
Il contributo della genetica dei celiaci, viene per lo più ereditato in cis in
blocco aplotipico con DRB1*03 mentre in un
La celiachia è una malattia multifattoriale con terzo circa di casi i due geni che codificano
forte componente genetica. Ciò è dimostrato dal per le catene DQ2 α e β si trovano in trans su
fatto che la concordanza tra gemelli monozigoti due aplotipi diversi, di solito DQA1*05 con
è superiore all’85%. Viceversa la concordanza DRB1*11 e DQB1*02 con DRB1*07 3. Un
tra gemelli dizigoti (20%) non è significativa- importante effetto dose gene è stato suggerito
mente diversa da quella osservata in fratelli non da studi effettuati nel Nord Europa; questi han-
gemelli; ciò suggerisce una moderata partecipa- no mostrato che individui con doppia dose di
zione di fattori ambientali (fatta eccezione per DQ2 hanno rischio più elevato di sviluppare
il glutine) nella genesi della malattia 1. la malattia, poiché viene raddoppiata la ca-
La suscettibilità alla celiachia è determina- pacità dell’HLA di riconoscere peptidi specifici
ta in gran parte da molecole di classe II del della gliadina e di stimolare cellule T gliadi-
complesso maggiore di istocompatibilità, in no-specifiche 4. Studi condotti nella popolazio-
particolare dagli antigeni HLA-DQ2 e HLA- ne italiana hanno pure consentito di definire
DQ8. Le molecole HLA-DQ sono glicoproteine le combinazioni HLA che nei pazienti celiaci
della membrana cellulare codificate dai geni sono associate ad un rischio maggiore di pre-
HLA-DQA1 (catena α) e HLA-DQB1 (cate- sentare la malattia. In particolare sono risultati
na β), localizzati nella regione cromosomica essere a maggiore rischio i soggetti con due
6p21.3. La peculiarità degli eterodimeri DQ2 dosi DQ2 e, in misura progressivamente mino-
(DQA1*05-DQB1*02) e DQ8 (DQA1*03- re, quelli che hanno 1 copia dell’eterodime-
DQB1*0302) che ne spiega l’associazione ro o soltanto l’allele DQB1*02 in assenza di
con la celiachia è che si legano a peptidi del- DQA1*05 5 6. Quasi tutti i pazienti (5-10%)
la gliadina, deamidati dalla transglutaminasi non portatori del DQ2 presentano l’eterodi-
tissutale, formando così un complesso HLA-an- mero DQ8. Esiste, infine, un 5-8% di celiaci
tigene che può essere riconosciuto dai recettori che non esprime né il DQ2 né il DQ8, ma la
dei linfociti T CD4+ nella mucosa intestinale. maggior parte di questi presenta una metà del-
Ciò determina attivazione dei linfociti con suc- l’eterodimero DQ2, più spesso il DQB1*02 in
cessivo rilascio di citochine pro-infiammatorie linkage disequilibrium con DRB1*07.
responsabili delle lesioni istologiche 2. L’etero- La tipizzazione HLA ha un valore predittivo ne-
dimero DQ2, presente in Italia nel 80-90% gativo pressoché assoluto ma un basso valore
20LA DIAGNOSI. GENETICA DELLA CELIACHIA
predittivo positivo: pertanto se sia il DQ2 che G3 con una sola copia del DQ2 (rischio = 6%);
il DQ8 sono assenti non vi è quasi nessuna G4 con DQ8 (rischio = 5%); G5 con altri tipi di
possibilità di sviluppare la malattia; viceversa, DQ (rischio = 0,06%). Alla luce di questi risultati,
se sono presenti, la malattia è possibile, ma abbiamo recentemente condotto uno studio sui
va ricordato che il 30-35% della popolazio- familiari di primo grado di celiaci con l’obiettivo
ne generale e il 60-70% dei familiari di primo di ottimizzare le informazioni date dalla tipizza-
grado hanno questi antigeni senza avere la zione HLA creando una stratificazione per classi
malattia. Infatti l’HLA spiega soltanto il 30-40% di rischio: il familiare di primo grado DQ2 po-
del rischio genetico. sitivo ha un rischio di circa il 20% di sviluppare
Un aspetto importante è cercare di chiarire la malattia. Tale rischio supera il 20% nei casi
quali sono quelle condizioni in cui la tipizza- con 2 copie del DQ2; si dimezza nei casi con
zione HLA può essere uno strumento utile nel- una sola copia del DQ2; non avere il DQ2 ma
la diagnosi di celiachia. Sicuramente nei casi il DQ8 porta il rischio dal 10 al 4% 7.
in cui abbiamo pattern sierologici e/o istolo- È possibile in questo modo identificare i fami-
gici ambigui; quando non è disponibile una liari di primo grado di celiaci ad alto rischio
biopsia digiunale, e soprattutto nell’ambito di sin dalla nascita e pensare ad eventuali strate-
una strategia di screening per individui asin- gie preventive.
tomatici ma che appartengono a “gruppi a
rischio” quali soggetti con sindrome di Turner,
sindrome di Down, sindrome di Williams e fa- Quali possibili strategie?
miliari di primo grado di celiaci. In questi casi
l’assenza del DQ2 e DQ8 rende la celiachia Una volta identificati gli individui con il più alto
altamente improbabile, per cui l’analisi HLA rischio di malattia, l’obiettivo è quello di adottare
contribuisce a definire una popolazione che misure atte a prevenire, per quanto possibile, i
non ha più bisogno di eseguire test sierologici danni della celiachia non diagnosticata.
nel tempo.
Ma cosa è l’HLA?
Identificazione
dei soggetti a rischio La complessità e il polimorfismo della regione
genetica dell’HLA ha reso così inintelligibile la
Un aspetto altamente innovativo è rappresentato nomenclatura dell’HLA che la maggioranza
dalla possibilità di poter elaborare, attraverso dei pazienti, e dei medici, semplicemente rifiu-
la tipizzazione HLA-DQ, una stratificazione del ta di leggere i risultati delle indagini.
rischio genetico in modo da individuare, soprat- Invece si tratta di un sistema abbastanza sem-
tutto nelle categorie già a rischio, quei soggetti plice. Permettete un divertissement?
che hanno il più alto rischio di ammalarsi. In uno
studio recente 5 è stato dimostrato che il rischio La cellula ha bisogno, in mezzo ai milioni di mo-
genetico associato all’HLA-DQ2 non è lo stesso lecole che vanno a bussare sulla sua superficie,
per tutti i pazienti, proponendo di stratificare i di distinguere bene gli amici dai nemici: ha im-
celiaci in 5 classi di rischio, in base al tipo di parato infatti ad identificare i nemici, catturarli
DQ, otteniamo così le seguenti classi di rischio tra due sentinelle e presentarli ai terribili linfociti
di avere la celiachia nella popolazione gene- capaci di attivare una battaglia contro di loro.
rale: gruppo 1 (G1) con due copie del DQ2 Le cellule esposte agli antigeni (esterni, ma an-
(rischio = 21%); G2 con una copia del DQ2 che interni) hanno migliaia di queste coppie di
costruita in trans tra i due alleli (rischio = 17%); sentinelle sulla loro superficie.
21Puoi anche leggere
