Protocollo diagnosi e follow-up malattia celiaca - Riccardo Troncone Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali - Convegno Nazionale ...
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Protocollo diagnosi e follow-up
malattia celiaca
Riccardo Troncone
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali
Università Federico II, Napoli
Isola di Capo Rizzuto, 25 maggio 2019
Definizione di celiachia La celiachia è una malattia immuno-mediata sistemica indotta dalle prolamine del grano e di altri cereali tossici in soggetti geneticamente suscettibili, caratterizzata dalla presenza di una combinazione variabile di manifestazioni cliniche glutine- dipendenti, anticorpi specifici della celiachia, aplotipi HLA DQ2 e DQ8 e enteropatia.
Elementi per la diagnosi di
malattia celiaca
•Clinica
•Genetica
•Anticorpi
•Istologia
TABELLA 1
Quando sospettare la MC
Situazioni nelle quali è indicato
una valutazione sierologica per la celiachia
Sintomi e segni suggestivi Gruppi a rischio
Disturbi intestinali cronici (dolore
addominale, stipsi, diarrea, Familiarità per celiachia
meteorismo)
Deficit selettivo IgA
Stomatite aftosa ricorrente
sieriche
Patologie autoimmuni
Ipoplasia dello smalto dentario associate (soprattutto dia-
bete dipo 1 e tiroidite)
Ipostaturalità s. di Down
Ipertransaminasemia s. di Turner
Sideropenia (con o senza anemia) s. di Williams
19-8-2015
Stanchezza cronica GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITA
Rachitismo, osteopenia
Una seconda
Dermatite erpetiforme
sendo a dieta senza
—
148 Anomalie dello sviluppo puberale saria, almeno per q
a dieta senza gluti
Orticaria ricorrente negativizzazione d
Disturbi della fertilità (abortività spon-
tanea, menarca tardivo, menopausa L’aspetto isto
precoce, infertilità) ta diversi gradi di
all’atrofia complet
Epilessia con calcificazioni endocra- in accordo alle clas
niche ed altre patologie neurologiche
(atassia, polineurite, etc.) siderando l’infiltra
cripte, il rapporto
Disturbi del comportamento alimentare della biopsia.
(anoressia nervosa)
HLA-DQ2 è il più forte fattore di
rischio genetico per la celiachia
Abadie et al. Annu Rev Immunol 2011
Genetica Valore predittivo NEGATIVO Va eseguito per escludere la malattia in: gruppi a rischio, quali familiari di I grado pazienti con diagnosi dubbia; in particolare coloro che hanno iniziato una dieta senza glutine senza aver effettuato il dosaggio degli anticorpi e la biopsia duodenale
Anticorpi specifici della celiachia • Anticorpi anti-transgutaminasi tissutale 2 (Anti TG2) • Anticorpi antiendomisio (EMA) • Anticorpi anti-peptidi della gliadina anti-deamidati (Anti DGP) Necessità di un programma di controllo di qualità. Risposta standardizzata Corretta interpretazione (IgA totali, età, assunzione di glutine, farmaci immunosoppressivi)
Anticorpi della celiachia: raccomandazioni Il primo passo per la diagnosi di celiachia è la ricerca di anticorpi specifici I pazienti devono sottoporsi a questo test mentre sono a dieta contenente glutine Come primo test si raccomanda la ricerca di IgA anti-TG2 Misurare sempre le IgA totali. Se deficit di IgA misurare anticorpi di classe IgG
Biopsia: raccomandazioni • Le biopsie dovrebbero essere effettuate preferibilmente durante endoscopia. • Le biopsie dovrebbero essere ottenute dal bulbo (almeno una) e dalla seconda o terza porzione del duodeno (almeno quattro) • Il corretto orientamento della biopsia è fondamentale per una corretta diagnosi • Il report sulla patologia dovrebbe includere il sito della biopsia, una descrizione dell’orientamento, valutazione dei villi, cripte, rapporto villi/cripte, numero di IEL. E’ raccomandata la classificazione secondo Marsh – Oberhuber.
Biopsia: raccomandazioni In assenza di anti-TG2 /EMA la diagnosi di celiachia è improbabile. In caso di lesioni lievi (es Marsh 1) analisi addizionali (serologia, HLA, ricerca depositi intestinali IgA anti-tTG, conta IEL γδ) dovrebbero essere effettuate prima di stabilire una diagnosi di celiachia.
Biopsia: raccomandazioni • I pazienti celiaci non necessitano di una biopsia a dieta senza glutine. Scomparsa dei sintomi e/o normalizzazione della serologia sono sufficienti per confermare la diagnosi. • Se non vi è risposta clinica alla dieta senza glutine, dopo un‘attenta valutazione della compliance alla dieta, sono raccomandate ulteriori analisi, incluse nuove biopsie.
Problemi ancora aperti • Qualità del preparato istologico • Riproducibilità del referto • “Patchiness” della lesione e lesioni al bulbo • Celiachia potenziale: differenze tra Marsh 0 e Marsh 1? Possibile predire l’evoluzione verso l’atrofia?
Tagli tangenziali Tagli perpendicolari
Validation of Morphometric Analyses of Small-Intestinal Biopsy Readouts in Celiac Disease, Taavela et al , Plos one 2013
Quantitative Marsh (Q- Marsh)
Lesioni «patchy» • Un quadro di enteropatia patchy (aree morfologicamente normali associate ad aree danneggiate) si ritrova in quasi il 10 % dei pazienti (Sandstrom et al 2011). • Anche quando tutti i frammenti sono danneggiati, nel 46% dei casi i gradi di danno sono differenti (Ravella et al 2010) • Anche nell’ambito dello stesso frammento bioptico, il 17% dei pazienti presenta lesioni di gravità variabile (Ravella et al 2010)
Patchiness nello stesso frammento!
Ravella et al 2013Pro l’analisi di
Lesioni al bulbo frammenti del
bulbo
• Tutti i pz con celiachia hanno lesioni al bulbo (N= 669
Bonamico et al 2008, N=47 Mangiavillano et al 2010)
• I pazienti non celiaci non presentano lesioni compatibili con
un’atrofia nel bulbo (nessun pz su N=69 Casteil et al).
• Dal 2.4% (Bonamico et al 2008) al 7% (Castiel 2011) dei pz con
celiachia ha lesioni confinate al bulbo.
• Nel 23% dei casi le lesioni sono più severe al bulbo (Castiel et
al 2011, Bonamico et al 2004)
• Lesioni confinate al bulbo sono state riscontrate in pz adulti a
dieta a basso contenuto di glutine, poichè il bulbo rappresenta la
prima parte esposta (Volesang et al 2001)Lesioni al bulbo Contro l’analisi di
frammenti del bulbo
• “Morphological injury is common in the anatomical bulb
even without celiac disease” (Taavela et al)
• Specimens may be small and superficial by reason of the
hardness of the bulb tissue.
• There is an abundance of Brunner’s glands and lymphoid
follicles in the bulb, and, especially above the glands and
follicles the villi may appear blunted, shortened, or widened
• The high gastric acid load in the bulb may also cause diagnostic
problems, and it may be difficult to differentiate peptic ulcer-
associated or other duodenitis from the celiac lesionQuando è possibile omettere la biopsia La valutazione istologica può essere omessa neilla seguente condizione: • Casi sintomatici e • Alti livelli di IgA anti-TG2, (10 volte superiori al limite normale) e • EMA positività e • HLA DQ2 e/o DQ8 positività Il follow-up deve mostrare un miglioramento sintomatico, e la normalizzazione dei livelli degli anticorpi specifici della celiachia
Sospetto clinico
ETA’ PEDIATRICA
Dosaggio anticorpi anti tTG serici IgA
(per bambini < 2 anni anche anticorpi anti dGP IgG)
+
IgA totali seriche
Dosaggio anticorpi anti
anticorpi anti transglutaminasi transglutaminasi IgA sopra la Dosaggio anticorpi anti transglutaminasi IgA
IgA nella norma norma nella norma
+ + +
IgA totali nella norma IgA totali nella norma IgA totali < 5 mg/dl
anti tG < 10 volte il cut-off anti tG > 10 volte il cut-off
Dosaggio anticorpi anti
transglutaminasi IgG
NO CELI ACHI A (per bambini < 2 anni anche
valutazione EMA anticorpi anti dGP IgG)
valutazione DQ2/8
negativo sopra la norma nella norma
Biopsia duodenale
NO CELI ACHI A
EMA negativi e/o HLA non EMA positivo, HLA compatibile
compatibile
CELI ACHI A NO CELI ACHI A CELI ACHI A
8Aspetti ancora discussi Quanto riproducibili gli anticorpi antiTG? E’ valido il cut-off 10x? Necessaria la tipizzazione HLA per evitare la biopsia? Necessari gli EMA per evitare la biopsia? I soggetti asintomatici devono continuare ad avere un algoritmo differente?
Positive predictive value (PPVs) centrally analysed TGA-tests PPV (%) Werkstetter et al, Gastroenterology 2017;153:924-935
Positive predictive value (PPV) and 95% confidence interval
⇨considering localTGA-IgA and EMA, central HLA and clinical presentation
⇨excluding all inconclusive cases (N=691)
100 99,99 100 100 100 100
PPV 99,78 99,68
(%) 99,5
99,18 99,18 99,08
99
98,8
98,5
98
97,5
TGA-IGA ≥10 ULN TGA-IgA ≥10ULN + EMA- É EMA & HLA positivity É EMA & any symptoms É EMA & malabsorption
IgA positivity
TGA ≥10ULN TGA ≥10ULN TGA ≥10ULN TGA ≥10ULN TGA ≥10ULN
only EMA-IgA EMA-IgA EMA-IgA EMA-IgA
HLA any symptoms malabsorption
Werkstetter et al, Gastroenterology 2017;153:924-935Sospetto clinico
Adulti
Dosaggio anticorpi anti tTG plasmatici IgA + IgG
Valutazione EMA
Nei limiti di norma
Sopra la norma
Biopsia duodenale
CELI ACHI A NO CELI ACHI ASituazioni speciali •Deficit di IgA •Età inferiore a 2 anni •Celiachia potenziale
Celiachia potenziale Architettura mucosale normale in presenza di sierologia positiva Escludere: • Problemi di orientamento e taglio • Problemi di sierologia (EMA positivi!) • Minore contenuto di glutine nella dieta
Monitoring antibodies in the blood over time…
Monitoring intestinal status over time…
67% still had a normal duodenal
architecture after 9 years!
Auricchio R et al, Am J Gastroenterol 2014Non risposta alla DSG 1. Mancata compliance alla dieta aglutinata (consapevole o inconsapevole) 2. Altre cause di atrofia: • Allergie alimentari e gastroenterite eosinofila • Enteropatia autoimmune • Infezioni (Tropical sprue, giardiasi, sindrome da overgrowth batterico, TBC intestinale) • Immunodeficienze primitive ed acquisite (HIV) • Crohn disease • Graft-versus-host disease • Chemio e radio terapia • Malattia da inclusione dei microvilli e Tufting enteropathy
Follow up un controllo entro 6-12 mesi dalla diagnosi e, successivamente, ogni 1-2 anni (salvo complicanze); ad ogni controllo: visita medica, valutazione dietetica, controllo dell’emocromo, della biochimica plasmatica, dosaggio anticorpi serici anti-transglutaminasi di classe IgA (o IgG se vi è deficit delle IgA).
Follow up
dosaggio TSH e anticorpi anti TPO alla diagnosi :
entrambi nella norma TSH ogni 3 anni
entrambi alterati tireopatia autoimmune uno dei due alterato
endocrinologo per valutare
tireopatia autoimmune
Altri esami strumentali e specialistici vanno effettuati se la
valutazione clinica lo suggerisce.Follow up Gli accertamenti ematici per la valutazione del metabolismo del ferro (sideremia e ferritinemia) e la folatemia vanno eseguiti solo al primo controllo e, se alterati, ripetuti ai successivi fino alla normalizzazione. Il dosaggio di sideremia, ferritinemia e folatemia va eseguito in caso i valori di emoglobinemia e/o volume globulare medio risultino alterati.
Challenge: raccomandazioni Il challenge con glutine non è considerato obbligatorio, a meno che non vi siano circostanze particolari. Esse includono casi in cui vi sia un dubbio sulla diagnosi iniziale, inclusi pazienti che non presentavano all’esordio anticorpi specifici della celiachia.
Challenge: raccomandazioni Se è necessario, il challenge del glutine non deve essere effettuato prima dei 5-6 anni di età e durante il periodo di crescita puberale. Il challenge del glutine deve essere effettuato sotto controllo medico, preferibilmente da un gastroenterologo pediatra.
Challenge: raccomandazioni Prima dell’inizio del challenge ottenere HLA e istologia duodenale Garantire una sufficiente quantità di glutine (circa 15g/die).
Challenge: raccomandazioni Un paziente è considerato ricaduto se la serologia della celiachia diventa positiva e viene osservata una ricaduta clinica e/o istologica. In assenza di anticorpi positivi/sintomi il challenge dovrebbe essere considerato concluso dopo due anni con l’esecuzione di una biopsia. Il follow-up deve comunque continuare essendo possibile una ricaduta tardiva
Cosa NON è la celiachia Allergia al grano Gluten sensitivity FPIES (Food Protein Intolerance Enterocolitis Syndrome) glutine dipendente
Cosa NON va fatto Eseguire la dieta senza glutine «per prova» Utilizzare il dosaggio degli anticorpi antigliadina nativa (AGA) per la diagnosi di celiachia Ripetere troppo presto dopo la diagnosi e troppo frequentemente durante il follow-up il dosaggio degli anti-TG. Eseguire una valutazione mineralometrica (DEXA) al momento della diagnosi e durante il follow-up nei bambini celiaci Sospettare la celiachia per sintomi acuti, anafilattici, anche gastrointestinali, che appaiono in stretta relazione temporale con l’assunzione del glutine
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